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デトルシトールカプセル２ｍｇ
| 一般名 | トルテロジン酒石酸塩カプセル |
|---|---|
| YJコード | 2590012M1021 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・２ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 63.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁。（効能又は効果に関連する注意）５．１．過活動膀胱と類似した症状を示す尿路感染症、尿路結石、前立腺癌、膀胱癌等の疾患を有する場合は、その治療を行うこと〔８．１－８．３参照〕。５．２．前立腺肥大症における過活動膀胱の症状は、前立腺肥大症の治療により消失又は軽減することがあるので、前立腺肥大症の治療を優先すること〔８．２参照〕。５．３．認知症で過活動膀胱の自覚症状の把握が困難、認知機能障害で過活動膀胱の自覚症状の把握が困難な患者の場合は、本剤の投与対象とならない。
用法・用量
通常、成人にはトルテロジン酒石酸塩として４ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の忍容性に応じて減量する。（用法及び用量に関連する注意）腎障害がある患者、肝障害がある患者、又はマクロライド系抗生物質を併用及びアゾール系抗真菌薬を併用等のチトクロムＰ４５０分子種＜ＣＹＰ３Ａ４＞阻害薬を併用している患者においては、トルテロジン酒石酸塩として２ｍｇを１日１回経口投与する〔９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項、１０．２参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．尿閉（慢性尿閉に伴う溢流性尿失禁を含む）を有する患者［尿閉が更に悪化するおそれがある］〔８．１、１１．１．２参照〕。２．２．眼圧が調節できない閉塞隅角緑内障の患者［眼圧の上昇を招き、症状を悪化させるおそれがある］。２．３．重篤な心疾患のある患者［抗コリン作用により、症状を増悪させるおそれがある。また、重篤な心疾患のある患者では過量投与にてＱＴ間隔延長がみられている］〔１３．１参照〕。２．４．麻痺性イレウスのある患者［抗コリン作用により胃腸管の緊張、運動性は抑制され、胃腸管内容物の移動は遅延するため、麻痺性イレウスの患者では、胃腸管内容物の停滞により閉塞状態が強められるおそれがある］。２．５．胃アトニー又は腸アトニーのある患者［抗コリン作用により症状が悪化するおそれがある］。２．６．重症筋無力症の患者［抗コリン作用により症状が悪化するおそれがある］。２．７．本剤の成分あるいはフェソテロジンフマル酸塩に対して過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．慢性尿閉に伴う溢流性尿失禁の患者では、過活動膀胱の症状と類似した症状を示すことがあるため、溢流性尿失禁等の症状が疑われた場合には鑑別のため必要に応じて、投与前に尿流動態検査等を実施すること〔２．１、５．１参照〕。８．２．尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁等の症状は、尿路感染症、尿路結石、前立腺癌、膀胱癌、前立腺肥大症等の疾患が原因となっている場合もあるので、問診及び尿検査等によりこれらの疾患を出来るだけ特定し、必要に応じて泌尿器科専門的検査を実施すること〔５．１、５．２参照〕。８．３．本剤の服用中に尿検査等を適宜実施し、尿路感染症等の併発の有無を確認することが望ましい〔５．１参照〕。８．４．眼調節障害（霧視等）、めまい、眠気を起こすことがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に注意させること。８．５．本剤投与で効果が認められない場合、漫然と使用すべきではない。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．尿閉を発症するおそれのある患者〔１１．１．２参照〕。９．１．２．排尿困難のある前立腺肥大の患者：排尿困難又は残尿が更に悪化するおそれがある〔１１．１．２参照〕。９．１．３．胃腸管運動が低下するおそれのある患者：腸管の閉塞を招くおそれがある。９．１．４．潰瘍性大腸炎の患者：中毒性巨大結腸があらわれるおそれがある。９．１．５．眼圧が調節可能な閉塞隅角緑内障の患者：眼圧の上昇を招き、症状を悪化させるおそれがある。９．１．６．狭心症等の虚血性心疾患のある患者：抗コリン作用により頻脈が生じ、症状を増悪させるおそれがある。９．１．７．クラス１Ａ抗不整脈薬投与中（キニジン、プロカインアミド等）又はクラス３抗不整脈薬投与中（アミオダロン、ソタロール等）の患者を含むＱＴ延長症候群患者：必要に応じて心電図を測定することが望ましい（ＱＴ間隔の更なる延長がみられるおそれがある）〔１７．３．１参照〕。９．１．８．甲状腺機能亢進症の患者：頻脈等の交感神経興奮症状が悪化するおそれがある。９．１．９．認知症、認知機能障害のある患者：抗コリン作用により、症状を悪化させるおそれがある。９．１．１０．パーキンソン症状又は脳血管障害のある患者：症状の悪化あるいは精神神経症状があらわれるおそれがある。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：トルテロジン及びＤＤ０１（薬理活性を有するトルテロジン水酸化代謝物）の血清中濃度が増加する可能性がある〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：トルテロジン及びＤＤ０１の血清中濃度が増加する可能性がある〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（マウス）において、臨床曝露量を超える高い血清中濃度（ＡＵＣで５０倍、Ｃｍａｘで８０倍）において胎仔致死作用と催奇形性を示した）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行の有無は不明であるが、動物実験（マウス）で乳汁中への移行がわずかに認められていることが報告されており、また授乳期投与試験（マウス）で軽度の産仔体重増加抑制が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤の代謝にはＣＹＰ３Ａ４が関与している〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．抗コリン作用を有する薬剤（抗コリン作用を有する抗パーキンソン剤、抗コリン作用を有する消化性潰瘍治療剤等）［口内乾燥、便秘、排尿困難、視力異常等の副作用があらわれるおそれがある（抗コリン作用が増強されるおそれがある）］。２）．ＣＹＰ３Ａ４阻害薬（マクロライド系抗生物質（エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）、アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール、ミコナゾール等）、シクロスポリン、ビンブラスチン等）〔７．用法及び用量に関連する注意の項、１６．７．１参照〕［トルテロジン及びＤＤ０１の血清中濃度上昇に伴い効果や副作用の増強が予想される（併用薬剤のＣＹＰ３Ａ４阻害作用による）］。（過量投与）１３．１．症状健康成人（外国人）において、最高用量として水溶液１２．８ｍｇを単回投与した際に、最も重い副作用として眼調節障害及び排尿困難が認められた。また、トルテロジン非徐放性製剤８ｍｇ（４ｍｇ、１日２回：非徐放性製剤は国内未承認であり、８ｍｇは海外承認用量の２倍に相当する）を４日間反復投与した際に、ＱＴ間隔延長が観察された〔２．３、１７．３．１参照〕。また、本剤の過量投与により、重篤な中枢性抗コリン作用（例えば幻覚、重度の興奮）、痙攣及び著しい興奮、呼吸不全、頻脈、尿閉、散瞳等があらわれることがある。１３．２．措置方法次の様な症状に対しては胃洗浄及び活性炭の投与を行い、必要に応じて、次の処置を行うこと。また、必要に応じて心電図検査を実施すること。１３．２．１．過量投与時、重篤な中枢性抗コリン作用（例えば幻覚、重度の興奮）に対しては胃洗浄及び活性炭の投与を行い、必要に応じて、ネオスチグミンを投与するなど適切な処置を行い、また、必要に応じて心電図検査を実施すること。１３．２．２．過量投与時、痙攣及び著しい興奮に対しては胃洗浄及び活性炭の投与を行い、必要に応じて、ベンゾジアゼピン系薬剤を投与するなど適切な処置を行い、また、必要に応じて心電図検査を実施すること。１３．２．３．過量投与時、呼吸不全に対しては胃洗浄及び活性炭の投与を行い、必要に応じて、人工呼吸を実施するなど適切な処置を行い、また、必要に応じて心電図検査を実施すること。１３．２．４．過量投与時、頻脈に対しては胃洗浄及び活性炭の投与を行い、必要に応じて、β－アドレナリン遮断薬を投与するなど適切な処置を行い、また、必要に応じて心電図検査を実施すること。１３．２．５．過量投与時、尿閉に対しては胃洗浄及び活性炭の投与を行い、必要に応じて、導尿を実施するなど適切な処置を行い、また、必要に応じて心電図検査を実施すること。１３．２．６．過量投与時、散瞳に対しては胃洗浄及び活性炭の投与を行い、必要に応じて、ピロカルピン点眼薬による治療を行うか、暗い部屋に移すなど適切な処置を行うか、あるいはピロカルピン点眼薬による治療と暗い部屋に移す両方の処置を行い、また、必要に応じて心電図検査を実施すること。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．アナフィラキシー（血管浮腫を含む）（頻度不明）。１１．１．２．尿閉（０．３％）：導尿を実施するなど適切な処置を行うこと〔２．１、９．１．１、９．１．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．消化器：（１０％以上）口内乾燥（２０．８％）、（１～１０％未満）便秘、消化不良、腹痛、（１％未満）嘔気、鼓腸放屁、下痢、嘔吐、（頻度不明）腹部不快感、腹部膨満。２）．精神神経系：（１～１０％未満）頭痛、（１％未満）傾眠、めまい、知覚減退、（頻度不明）＊幻覚［＊：発現した場合はネオスチグミンを投与するなど適切な処置を行うこと］、※健忘［※：本剤を服用した際に一過性記憶喪失等が発現したとの報告があるので、健忘等が発現した場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと］、失見当識。３）．循環器：（１％未満）心悸亢進、※※頻脈［※※：発現した場合はβ－アドレナリン遮断薬を投与するなど適切な処置を行うこと］、（頻度不明）心電図ＱＴ延長。４）．泌尿器：（１％未満）排尿障害、排尿困難、尿失禁、膀胱違和感。５）．皮膚：（１％未満）皮膚乾燥、発疹、（頻度不明）皮膚そう痒症。６）．その他：（１～１０％未満）眼球乾燥、（１％未満）味覚倒錯、疲労、口渇、鼻炎、末梢浮腫、視力異常、霧視、（頻度不明）潮紅（ほてり、発赤等）。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序トルテロジン及びＤＤ０１は、ヒト及びモルモットのムスカリン受容体に対してＫｉ値が２．７～４．５ｎＭとほぼ同程度の高い親和性を示した。ムスカリン受容体を介した膀胱収縮に対するトルテロジンのＩＣ５０値は１４ｎＭであったのに対し、その他の各種受容体に対しては、アドレナリンα受容体を介した門脈収縮、ヒスタミン受容体を介した回腸収縮、又は、カルシウム流入による膀胱収縮に対するＩＣ５０値がそれぞれ２８００ｎＭ、３８０ｎＭ、又は、６５００ｎＭと抗ムスカリン作用と比較して高濃度でのみ認められた。ＤＤ０１のこれらその他の受容体に対する作用はトルテロジンより弱かった。また、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に発現させた５種のヒトムスカリン受容体サブタイプ（Ｍ１‐Ｍ５）に対するＫｉ値はトルテロジンで３．０～５．０ｎＭ、ＤＤ０１で２．０～２．９ｎＭとほぼ同程度の親和性を示し、ムスカリン受容体サブタイプに対する選択性は認められなかった。以上のことから、トルテロジン及びＤＤ０１の膀胱収縮抑制作用はムスカリン受容体に対する拮抗作用によると考えられた（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２膀胱収縮に対する作用１８．２．１生体位膀胱収縮トルテロジン及びＤＤ０１は、麻酔ネコにおいてカルバコール又はアセチルコリンによる膀胱収縮を用量依存的に抑制した。一方、電気刺激による唾液分泌の抑制はより高用量で認められたことから、唾液腺より膀胱筋に対する組織選択性が高いと考えられる。１８．２．２摘出膀胱収縮トルテロジン及びＤＤ０１はモルモット、ラット及びヒト摘出膀胱のカルバコールによる収縮を濃度依存的かつ競合的に抑制し、ＫＢ値はトルテロジンで２．０～４．０ｎＭ、ＤＤ０１で０．８４～３．１ｎＭであった。また、トルテロジン及びＤＤ０１はヒト摘出膀胱における電気刺激による収縮も０．０１～１μＭで濃度依存的に抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際第ＩＩＩ相試験尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁を主訴とする日本人及び韓国人の過活動膀胱患者を対象に１日４ｍｇ投与した二重盲検比較試験の結果、試験全体及び日本人の結果のいずれも、尿失禁回数／週の変化率、１日排尿回数、１回自排尿量の評価項目においてプラセボとの間に統計的な有意差が認められた。排尿記録評価項目の変化（平均値±標準偏差）（日本人・韓国人併合データ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与前投与１２週間後投与前からの差プラセボとの比較１週間当たりの尿失禁回数（回）プラセボ群（ｎ＝１２２）１９．０±１５．５１１．４±１６．４－４０．９±６２．２％注）ｐ＝０．００３１トルテロジン群（ｎ＝２３９）２０．３±２０．６９．１±１６．９－５８．７±５８．３％注）１日排尿回数（回）プラセボ群（ｎ＝１２２）１１．１±３．０９．６±３．０－１．５±２．５ｐ＝０．００２６トルテロジン群（ｎ＝２３９）１１．７±３．６９．４±３．３－２．３±２．５１回自排尿量（ｍＬ）プラセボ群（ｎ＝１２２）１３０．７±３５．３１４５．８±５１．１１５．２±３５．９ｐ＝０．０１５３トルテロジン群（ｎ＝２３９）１２５．８±３８．１１５２．７±５９．６２６．９±４７．５注）投与前からの変化率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－排尿記録評価項目の変化（平均値±標準偏差）（日本人データ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与前投与１２週間後投与前からの差プラセボとの比較１週間当たりの尿失禁回数（回）プラセボ群（ｎ＝５７）１８．９±１５．４１２．５±１８．８－４２．９±６３．６％注）ｐ＝０．０００９トルテロジン群（ｎ＝１１４）１９．３±２０．２８．１±１９．１－６８．５±３９．８％注）１日排尿回数（回）プラセボ群（ｎ＝５７）１１．３±２．９１０．２±３．２－１．１±２．６ｐ＝０．００２０トルテロジン群（ｎ＝１１４）１１．９±３．０９．６±２．９－２．４±２．４１回自排尿量（ｍＬ）プラセボ群（ｎ＝５７）１２５．８±３４．０１３２．６±４７．４６．８±２９．６ｐ＝０．０２３６トルテロジン群（ｎ＝１１４）１２９．７±３８．０１４８．９±４８．９１９．２±３１．４注）投与前からの変化率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－日本人の過活動膀胱患者を対象に実施したＫｉｎｇ’ｓ健康質問票（ＱＯＬ：生活の質）スコアにおいては「排尿の問題の生活への影響」（ｐ＝０．０２０５）、「仕事・家事の制限」（ｐ＝０．０３８２）、「身体的活動の制限」（ｐ＝０．００４８）、「社会的活動の制限」（ｐ＝０．００９３）、「個人的な人間関係」（ｐ＝０．０２７８）、「睡眠・活力（エネルギー）」（ｐ＝０．０３１６）、「重症度（対処）の評価」（ｐ＝０．００５３）及び「症状の重症度」（ｐ＝０．０００５）において投与後プラセボに対して有意な改善を示した。本剤を投与された日本人１１４例において、副作用の発現率は５５．３％であった。最も多く認められた副作用は、口内乾燥（３６．０％）であった。その他多く認められた副作用は、便秘（１０．５％）、腹痛（４．４％）、消化不良（３．５％）、口渇（３．５％）、及び視力異常（３．５％）であった。１７．１．２国内長期投与試験尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁を主訴とする日本人の過活動膀胱患者１８８例を対象に１日４ｍｇ投与で長期投与試験を行った。１年間の投与を行った１４５例における有効性を検討した結果、投与前からの尿失禁回数／週の変化率は－７７．２％、１日排尿回数は２．６回の減少、１回自排尿量は２２．８ｍＬの増加がそれぞれ認められ、有効性は本試験期間を通して維持された。また、Ｋｉｎｇ’ｓ健康質問票スコアにおいては「心の問題」と「全般的な健康状態に対する印象」を含め、全項目で改善が認められた。排尿記録評価項目の変化（ｎ＝１４５、平均値±標準偏差）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与前投与１年後投与前からの差１週間当たりの尿失禁回数（回）１９．５±１８．１５．９±１６．３－７７．２±３６．０％注）１日排尿回数（回）１１．９±３．１９．３±３．０－２．６±２．６１回自排尿量（ｍＬ）１２４．９±３５．２１４７．６±５１．７２２．８±３６．５注）投与前からの変化率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤を投与された日本人１８８例において、副作用の発現率は５４．３％であった。最も多く認められた副作用は、口内乾燥（３０．９％）であった。その他多く認められた副作用は、便秘（５．９％）、頭痛（２．７％）、消化不良（２．７％）、及び排尿障害（２．７％）であった。１７．３その他１７．３．１ＱＴ間隔に対する影響健康成人男女被験者（年齢１８～５５歳、性別及びＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子型（ＥＭ・ＰＭ）の比率はほぼ均等）４８例を対象に、トルテロジン非徐放性製剤４ｍｇ／日（２ｍｇ、１日２回）、８ｍｇ／日（４ｍｇ、１日２回）注）、モキシフロキサシン４００ｍｇ／日及びプラセボを二重盲検クロスオーバー法により４日間反復投与し、投与４日目の定常状態において１２時間（ｔｍａｘ時含む）にわたってＱＴ間隔の測定を行った。非徐放性製剤８ｍｇ／日（４ｍｇ、１日２回）におけるＱＴ間隔への影響は、非徐放性製剤４ｍｇ／日（２ｍｇ、１日２回）よりも大きかった。ＰＭにおけるトルテロジン投与後のＱＴ間隔の増加はＥＭより大きい傾向がみられた。なお、心拍数増加の平均は、トルテロジン非徐放性製剤４ｍｇ／日（２ｍｇ、１日２回）で２．０拍／分、８ｍｇ／日（４ｍｇ、１日２回）で６．３拍／分、モキシフロキサシン４００ｍｇ／日で０．５拍／分であった（外国人データ）。［９．１．７、１３．１参照］注）非徐放性製剤は国内未承認であり、８ｍｇは海外承認用量の２倍に相当する。非徐放性製剤８ｍｇ（４ｍｇ、１日２回）投与時のトルテロジン、ＤＤ０１の最高血清中濃度は、徐放性製剤における国内承認用量４ｍｇ（４ｍｇ、１日１回）投与時のトルテロジン、ＤＤ０１の最高血清中濃度のそれぞれ約３倍に相当する。定常状態におけるＱＴｃ間隔のベースラインからの変化（プラセボとの差）の平均値（信頼区間）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤ＱＴｃＦ注１）（ｍｓｅｃ）（評価者による判読）ＱＴｃＦ注１）（ｍｓｅｃ）（機器読み取り）ＱＴｃＰ注２）（ｍｓｅｃ）（評価者による判読）ＱＴｃＰ注２）（ｍｓｅｃ）（機器読み取り）トルテロジン非徐放性製剤４ｍｇ／日（２ｍｇ、１日２回）注３）５．０１（０．２８、９．７４）１．１６（－２．９９、５．３０）４．４５（－０．３７、９．２６）２．００（－１．８１、５．８１）トルテロジン非徐放性製剤８ｍｇ／日（４ｍｇ、１日２回）注３）１１．８４（７．１１、１６．５８）５．６３（１．４８、９．７７）１０．３１（５．４９、１５．１２）８．３４（４．５３、１２．１５）モキシフロキサシン４００ｍｇ／日注４）１９．２６注５）（１５．４９、２３．０３）８．９０（４．７７、１３．０３）１９．１０注５）（１５．３２、２２．８９）９．２９（５．３４、１３．２４）注１）Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正ＱＴ注２）集団補正ＱＴ注３）トルテロジン非徐放性製剤ｔｍａｘ＝１時間；９５％信頼区間非徐放性製剤は国内未承認であり、８ｍｇは海外承認用量の２倍に相当する。注４）モキシフロキサシンｔｍａｘ＝２時間；９０％信頼区間注５）本ＱＴ試験におけるモキシフロキサシンのＱＴ間隔の変化は、他の薬剤のＱＴ試験で報告されている値よりも大きかった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－