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ベオビュ硝子体内注射用キット１２０ｍｇ／ｍＬ
| 一般名 | ブロルシズマブ（遺伝子組換え）キット |
|---|---|
| YJコード | 1319406G1024 |
| 剤型・規格 | キット類・６ｍｇ０．０５ｍＬ１筒 |
| 薬価 | 135000.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性。２）．糖尿病黄斑浮腫。（効能又は効果に関連する注意）本剤による治療を開始するに際し、視力等の予後を考慮し、本剤投与の要否を判断すること。
用法・用量
〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性〉ブロルシズマブ（遺伝子組換え）として６ｍｇ（０．０５ｍＬ）を４週ごとに１回、連続３回（導入期）硝子体内投与する。その後の維持期においては、通常、１２週ごとに１回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、８週以上あけること。〈糖尿病黄斑浮腫〉ブロルシズマブ（遺伝子組換え）として６ｍｇ（０．０５ｍＬ）を６週ごとに１回、通常、連続５回（導入期）硝子体内投与するが、症状により投与回数を適宜減じる。その後の維持期においては、通常、１２週ごとに１回、硝子体内投与する。なお、症状により投与間隔を適宜調節するが、８週以上あけること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉臨床試験においては、両眼治療は行われていない。両眼に治療対象となる病変がある場合は、両眼同時治療の有益性と危険性を慎重に評価した上で本剤を投与する（なお、初回治療における両眼同日投与は避け、片眼での安全性を十分に評価した上で対側眼の治療を行う）。７．２．〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性〉維持期においては、定期的に疾患活動性を評価し、疾患活動性を示唆する所見が認められた場合は、投与間隔を８週とすること等を考慮すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。７．３．〈糖尿病黄斑浮腫〉導入期における投与回数については、治療反応性に応じて５回未満とすることも考慮すること。また、糖尿病黄斑浮腫の場合、維持期においては、定期的に疾患活動性を評価し、疾患活動性を示唆する所見が認められた場合は、投与間隔を８週とすること等を考慮すること〔１７．１．３、１７．１．４参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．眼に感染又は眼周囲に感染のある患者、あるいは感染の疑いのある患者［眼内炎等の重篤な副作用が発現するおそれがある］。２．３．活動性眼内炎症のある患者［炎症が悪化する可能性がある］。（重要な基本的注意）８．１．網膜疾患に関する専門知識を有し、硝子体内注射の投与手技に関する十分な知識・経験のある眼科医のみが本剤を投与すること。８．２．硝子体内注射に際し使用される薬剤（消毒薬、麻酔薬、抗菌点眼薬及び散瞳薬等）への過敏症の既往歴について事前に十分な問診を行うこと。８．３．硝子体内注射の際には、次記の点に注意しながら行うこと。８．３．１．硝子体内注射は、無菌条件下で行うこと（手術用手指消毒を行い、滅菌手袋、ヨウ素系洗眼殺菌剤、滅菌ドレープ及び滅菌開瞼器等を使用すること）。８．３．２．本剤投与前に、適切な麻酔と眼周囲の皮膚、眼瞼及び眼表面を消毒するための広域局所抗菌薬を投与すること。８．３．３．眼内炎、網膜剥離、眼内炎症、網膜血管炎及び網膜血管閉塞等が発現することがあるので、これらの事象を示唆する症状が認められた場合には、直ちに連絡するよう患者に指導すること〔１１．１．１参照〕。８．４．硝子体内注射により眼圧が一過性に上昇することがあり、また、持続性の眼圧上昇も報告されているため、本剤投与後、眼圧及び視神経乳頭血流を適切に観察及び管理すること〔９．１．１参照〕。８．５．本剤の硝子体内注射後、一時的に視覚障害があらわれることがあるため、視機能が十分に回復するまで機械類の操作や自動車等の運転には従事させないよう注意すること。８．６．定期的に有効性を評価し、視力予後の改善が期待できない場合には漫然と投与を継続しないこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．緑内障、高眼圧症の患者〔８．４参照〕。９．１．２．脳卒中又は一過性脳虚血発作の既往歴等の脳卒中の危険因子のある患者〔１１．１．２、１５．１．１参照〕。９．１．３．眼内炎症の既往歴のある患者〔１１．１．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性には、本剤投与中及び投与中止後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤は、その抗ＶＥＧＦ作用から潜在的に催奇形性並びに胚毒性・胎児毒性を有する可能性が否定できない。カニクイザルを用いた拡充型出生前及び出生後の発生に関する試験（３又は６ｍｇ／眼を妊娠２０日から分娩まで４週間に１回、片眼に硝子体内投与）において、ブロルシズマブの胎仔への移行は確認されず、妊娠及び分娩、胚胎仔発生、出生仔の出生、成長、出生後発達に影響は認められなかった）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中への移行は不明である。カニクイザルを用いた拡充型出生前及び出生後の発生に関する試験において、母動物の乳汁中にブロルシズマブは検出されなかった）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（過量投与）１３．１．症状本剤の過量投与により、眼圧上昇するおそれがある。１３．２．処置過量投与が起こった際には眼圧を測定し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤は、注射前に未開封の状態で室温で保存できるが、室温で保存した時間が２４時間を超えないように使用すること。１４．１．２．薬液に不溶性微粒子、濁り又は変色を認めた場合には使用しないこと。１４．１．３．ブリスター包装内は滅菌されているため、使用直前まで開封しないこと。１４．１．４．ブリスター包装又はプレフィルドシリンジが破損、又は期限切れの場合には使用しないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤は硝子体内にのみ投与すること。１４．２．２．３０ゲージの眼科用針を使用すること。１４．２．３．１シリンジは１回（片眼）のみの使用とすること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本剤投与により、全身のＶＥＧＦ阻害に起因する動脈血栓塞栓事象（脳卒中、心筋虚血等）が発現する可能性がある。滲出型加齢黄斑変性患者を対象とした第３相試験（Ｃ００１試験及びＣ００２試験）において、本剤の９６週間投与後における動脈血栓塞栓事象の発現率は、本剤投与群全体で３．０％（２２／７３０例）であった。糖尿病黄斑浮腫患者を対象とした第３相試験（Ｂ２３０１試験及びＢ２３０２試験）において、本剤の５２週間投与後における動脈血栓塞栓事象の発現率は、本剤投与群全体で３．３％（１２／３６８例）であった〔９．１．２、１１．１．２参照〕。１５．１．２．滲出型加齢黄斑変性患者を対象とした第３相試験（Ｃ００１試験及びＣ００２試験）において、本剤投与前における抗ブロルシズマブ抗体陽性患者の割合は３５％～５２％であった。本剤の８８週間投与後における薬剤誘発性抗ブロルシズマブ抗体陽性患者の割合は２３％～２５％であった。糖尿病黄斑浮腫患者を対象とした第３相試験（Ｂ２３０１試験及びＢ２３０２試験）において、本剤投与前における抗ブロルシズマブ抗体陽性患者の割合は６４％であった。本剤の５２週間投与後における薬剤誘発性の抗ブロルシズマブ抗体陽性患者の割合は１２％～１８％であった。薬剤誘発性抗ブロルシズマブ抗体陽性患者では陰性患者に比べて眼内炎症の発現頻度が高かった〔１１．１．１参照〕。（取扱い上の注意）遮光のため外箱のまま保存すること。（プレフィルドシリンジキットの使用方法）次は無菌的操作により実施すること。投与の準備（ステップ⑤）直後に注射すること。①．ブリスター包装のふたを剥がし、無菌的操作でシリンジを取り出す。②．シリンジキャップを折り取る。なお、回したりねじったりしないこと。③．３０ゲージの眼科用針をシリンジの先端にしっかりと装着する。④．注射針の先端を上に向けて持ち、シリンジ内の気泡の有無を確認する。気泡が認められた場合には、シリンジを指で軽くたたき気泡を上端まで移動させる。注意しながら注射針のキャップをまっすぐ引いてはずす。⑤．シリンジを目の高さに持ち、プランジャーストッパー先端のドーム部分の底面が０．０５ｍＬ標線に合うまで、注意しながらプランジャーを押す。これで注射用のシリンジの準備は完了となる。⑥．シリンジの先端にプランジャーストッパーが到達するまで、０．０５ｍＬをゆっくりと投与する。プランジャーストッパーがシリンジバレルの先端に到達していることで、全量の投与を確認する。注：未使用の本剤又は使用後の廃棄物は規制に従って処分すること。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．眼障害：眼内炎（０．５％）、眼内炎症（ぶどう膜炎等）（２．８％）、網膜色素上皮裂孔（０．７％）、網膜剥離（０．２％）、網膜裂孔（０．６％）、網膜血管炎（０．１％）、網膜動脈閉塞（０．４％）、網膜血管閉塞（０．４％）があらわれることがある。本剤投与により眼内炎症があらわれた患者に対して再投与した場合に、眼内炎症が再発した症例が報告されている。網膜血管炎及び網膜血管閉塞の発現には本剤への免疫応答が関与していることが報告されており、網膜血管炎又は網膜血管閉塞があらわれた患者では、再発するおそれがあるため、本剤を再投与しないこと。これらの事象は眼内炎症（ぶどう膜炎、虹彩炎、硝子体炎、虹彩毛様体炎等）に併発することがあるため、眼内炎症があらわれた場合は、患者の状態を十分に観察すること〔８．３．３、９．１．３、１５．１．２参照〕。１１．１．２．動脈血栓塞栓症：脳卒中（０．１％未満）及び心筋虚血（頻度不明）があらわれることがある〔９．１．２、１５．１．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．眼障害：（５％以上）結膜出血、（１～５％未満）眼痛、硝子体浮遊物、眼圧上昇、硝子体剥離、（１％未満）霧視、白内障、眼異常感、虹彩炎、角膜擦過傷、前房炎症、失明、結膜充血、流涙増加、網膜出血、視力低下、前房フレア、硝子体炎、虹彩毛様体炎、点状角膜炎、硝子体出血、角膜浮腫、結膜炎、（頻度不明）網膜色素上皮剥離。２）．免疫系障害：（１％未満）過敏症（蕁麻疹、発疹、そう痒症、紅斑）。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ブロルシズマブ（遺伝子組換え）は、分子量が約２６ｋＤａのヒト化一本鎖抗体フラグメントで、眼の病的血管新生や血管漏出に重要な役割を果たすＶＥＧＦ‐Ａを阻害することで、滲出型加齢黄斑変性及び糖尿病黄斑浮腫に対して治療効果を発揮する。１８．２ＶＥＧＦ‐Ａに対する阻害作用ブロルシズマブ（遺伝子組換え）は、ＶＥＧＦ‐Ａのアイソフォーム（ＶＥＧＦ１１０、ＶＥＧＦ１２１及びＶＥＧＦ１６５）に対して高い結合親和性を示し、ＶＥＧＦ‐ＡとＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ１及びＶＥＧＦＲ２）の結合を阻害した。ブロルシズマブ（遺伝子組換え）は、ＶＥＧＦ‐Ａによって誘発された血管内皮細胞の増殖を抑制した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３動物モデルにおける作用ブロルシズマブ（遺伝子組換え）は、ラット酸素誘発網膜症モデル及びマウスレーザー誘発脈絡膜血管新生モデルにおいて、病的血管新生の形成を阻害した。また、ラットＶＥＧＦ誘発網膜血管透過性亢進モデルにおいて、血管透過性の亢進を抑制した（ｉｎｖｉｖｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｃ００１試験）滲出型加齢黄斑変性患者７２０例（日本人１１３例を含む）を対象に、アフリベルセプトを対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。本剤６ｍｇ又はアフリベルセプト２ｍｇを導入期として４週毎に３回投与し、その後の維持期において、本剤投与群は１２週毎、アフリベルセプト投与群は８週毎に９６週間投与したが、本剤投与群は疾患活動性評価注１）に基づき投与間隔を８週毎に変更することが可能とされた。主要評価項目である投与４８週時の最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、本剤投与群（３６０例）は６．６±０．７１文字、アフリベルセプト投与群（３６０例）は６．８±０．７１文字であった。本剤投与群とアフリベルセプト投与群の群間差の９５％信頼区間は－２．１文字～１．８文字であり、９５％信頼区間の下限が非劣性限界値（－４文字）を上回ったことから、本剤投与群のアフリベルセプト投与群に対する非劣性が示された（ｐ＜０．０００１、分散分析）。なお、本剤投与群では、５６％の患者が４８週目まで、４５％の患者が９６週目まで１２週毎の投与を継続した。本剤投与群において５％以上の頻度でみられた眼局所の副作用は、結膜出血７．２％（２６／３６０例）であった。また、眼内炎症（虹彩炎、ぶどう膜炎等）の日本人集団での発現頻度は１１．７％（７／６０例）、外国人集団での発現頻度は４．７％（１４／３００例）であった。［７．２参照］Ｃ００１試験における最高矯正視力スコアの平均変化量の推移＜＜図省略＞＞１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（Ｃ００２試験）滲出型加齢黄斑変性患者７３９例を対象に、アフリベルセプトを対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。本剤６ｍｇ又はアフリベルセプト２ｍｇを導入期として４週毎に３回投与し、その後の維持期において、本剤投与群は１２週毎、アフリベルセプト投与群は８週毎に９６週間投与したが、本剤投与群は疾患活動性評価注１）に基づき投与間隔を８週毎に変更することが可能とされた。主要評価項目である投与４８週時の最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、本剤投与群（３７０例）は６．９±０．６１文字、アフリベルセプト投与群（３６９例）は７．６±０．６１文字であった。本剤投与群とアフリベルセプト投与群の群間差の９５％信頼区間は－２．４文字～１．０文字であり、９５％信頼区間の下限が非劣性限界値（－４文字）を上回ったことから、本剤投与群のアフリベルセプト投与群に対する非劣性が示された（ｐ＜０．０００１、分散分析）。なお、本剤投与群では、５１％の患者が４８週目まで、３９％の患者が９６週目まで１２週毎の投与を継続した。本剤投与群において５％以上の頻度でみられた眼局所の副作用はなかった。［７．２参照］Ｃ００２試験における最高矯正視力スコアの平均変化量の推移＜＜図省略＞＞注１）疾患活動性は、視力や中心サブフィールド厚、網膜の滲出液（網膜内／網膜下、網膜色素上皮下）を含む解剖学的所見の変化に基づき評価された。〈糖尿病黄斑浮腫〉１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｂ２３０１試験）糖尿病黄斑浮腫患者３７６例（日本人４１例を含む）を対象に、アフリベルセプトを対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。導入期として本剤６ｍｇを６週毎又はアフリベルセプト２ｍｇを４週毎に５回投与し、その後の維持期において、本剤投与群は１２週毎、アフリベルセプト投与群は８週毎に５２週間投与したが、本剤投与群は疾患活動性評価注２）に基づき投与間隔を８週毎に変更することが可能とされた。主要評価項目である投与５２週時の最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、本剤投与群（１８９例）は９．２±０．５７文字、アフリベルセプト投与群（１８７例）は１０．５±０．５７文字であった。本剤投与群とアフリベルセプト投与群の群間差の９５％信頼区間は－２．９文字～０．３文字であり、９５％信頼区間の下限が非劣性限界値（－４文字）を上回ったことから、本剤投与群のアフリベルセプト投与群に対する非劣性が示された（ｐ＜０．００１、分散分析）。なお、本剤投与群では、５５％の患者が５２週目まで１２週毎の投与を継続した。本剤投与群において５％以上の頻度でみられた眼局所の副作用は、結膜出血５．３％（１０／１８９例）であった。また、眼内炎症（虹彩炎、ぶどう膜炎等）の日本人集団での発現頻度は５．３％（１／１９例）、外国人集団での発現頻度は３．５％（６／１７０例）であった。［７．３参照］Ｂ２３０１試験における最高矯正視力スコアの平均変化量の推移＜＜図省略＞＞１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験（Ｂ２３０２試験）糖尿病黄斑浮腫患者３６０例を対象に、アフリベルセプトを対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。導入期として本剤６ｍｇを６週毎又はアフリベルセプト２ｍｇを４週毎に５回投与し、その後の維持期において、本剤投与群は１２週毎、アフリベルセプト投与群は８週毎に５２週間投与したが、本剤投与群は疾患活動性評価注２）に基づき投与間隔を８週毎に変更することが可能とされた。主要評価項目である投与５２週時の最高矯正視力スコアのベースラインからの変化量（最小二乗平均値±標準誤差）は、本剤投与群（１７９例）は１０．６±０．６６文字、アフリベルセプト投与群（１８１例）は９．４±０．６６文字であった。本剤投与群とアフリベルセプト投与群の群間差の９５％信頼区間は－０．６文字～３．１文字であり、９５％信頼区間の下限が非劣性限界値（－４文字）を上回ったことから、本剤投与群のアフリベルセプト投与群に対する非劣性が示された（ｐ＜０．００１、分散分析）。なお、本剤投与群では、５０％の患者が５２週目まで１２週毎の投与を継続した。本剤投与群において５％以上の頻度でみられた眼局所の副作用はなかった。［７．３参照］Ｂ２３０２試験における最高矯正視力スコアの平均変化量の推移＜＜図省略＞＞注２）疾患活動性は、視力や中心サブフィールド厚、網膜の滲出液（網膜内／網膜下）を含む解剖学的所見の変化に基づき評価された。