ゼップバウンド皮下注２．５ｍｇアテオス

先発品（後発品なし）

一般名	チルゼパチドキット（２）
YJコード	2499422G7022
剤型・規格	キット類・２．５ｍｇ０．５ｍＬ１キット
薬価	3067.00円
製薬会社
添付文書

添付文書

効能・効果

用法・用量

使用上の
注意情報

副作用

薬効薬理、
臨床成績

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添付文書

効能・効果

肥満症：ただし、高血圧、脂質異常症又は２型糖尿病のいずれかを有し、食事療法・運動療法を行っても十分な効果が得られず、次に該当する場合に限る（ＢＭＩが２７ｋｇ／㎡以上であり、２つ以上の肥満に関連する健康障害を有する、ＢＭＩが３５ｋｇ／㎡以上）。
（効能又は効果に関連する注意）
本剤の適用にあたっては、あらかじめ肥満症治療の基本である食事療法・運動療法を行っても、十分な効果が得られない場合で、薬物治療の対象として適切と判断された患者のみを対象とすること。肥満に関連する健康障害は、臨床試験に組み入れられた患者背景を参考に判断すること〔１７．１．１参照〕。

用法・用量

通常、成人には、チルゼパチドとして週１回２．５ｍｇから開始し、４週間の間隔で２．５ｍｇずつ増量し、週１回１０ｍｇを皮下注射する。
なお、患者の状態に応じて適宜増減するが、週１回５ｍｇまで減量、又は４週間以上の間隔で２．５ｍｇずつ週１回１５ｍｇまで増量できる。
（用法及び用量に関連する注意）
７．１．本剤の用量調節に際しては、次の点に留意すること。
・胃腸障害等の発現により忍容性が得られない患者では減量又は漸増の延期を考慮すること。
・患者の体重減少の程度や本剤に対する忍容性に応じて、週１回５ｍｇで治療を継続することも考慮すること〔１７．１．２参照〕。
７．２．本剤は週１回投与する薬剤であり、同一曜日に投与させること。
７．３．投与を忘れた場合は、次回投与までの期間が３日間（７２時間）以上であれば気づいた時点で直ちに投与しその後はあらかじめ定めた曜日に投与、３日間（７２時間）未満であれば投与せず次のあらかじめ定めた曜日に投与すること。なお、週１回投与の曜日を変更する必要がある場合は、前回投与から少なくとも３日間（７２時間）以上間隔を空けること。

使用上の注意情報

（禁忌）
２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
２．２．糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［インスリン製剤による速やかな治療が必須となるので、本剤を投与すべきでない］。
２．３．２型糖尿病を有する重症感染症、２型糖尿病を有する手術等の２型糖尿病を有する緊急患者の場合［インスリン製剤による血糖管理が望まれるので、本剤の投与は適さない］。
（重要な基本的注意）
８．１．本剤投与中は食事療法・運動療法を継続すること。定期的に体重、血糖、血圧、脂質等を確認し、本剤を３～４ヵ月間投与しても改善傾向が認められない場合には、本剤の投与を中止すること。本剤を３～４ヵ月間投与して改善傾向が認められた場合、その後も定期的に体重、血糖、血圧、脂質等を確認して患者の状態を十分に観察し、効果が不十分な場合には本剤の投与中止を検討すること。
８．２．本剤は持続性製剤であり、本剤中止後も効果が持続する可能性があるため、血糖値の変動や副作用予防、副作用発現時の処置について十分留意すること〔１６．１参照〕。
８．３．急性膵炎が発現することがあるので、急性膵炎の初期症状（嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等）があらわれた場合は、使用を中止し、速やかに医師の診断を受けるよう指導すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。
８．４．胃腸障害が発現した場合、急性膵炎の可能性を考慮し、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、慎重に対応すること〔９．１．２、１１．１．２参照〕。
８．５．下痢、嘔吐から脱水を続発し、急性腎障害に至るおそれがあるので、患者の状態に注意すること。
８．６．本剤投与中は、甲状腺関連の症候の有無を確認し、甲状腺関連の異常が認められた場合には、専門医を受診するよう指導すること〔１５．２参照〕。
８．７．胆石症、胆嚢炎、胆管炎又は胆汁うっ滞性黄疸が発現するおそれがあるので、腹痛等の腹部症状がみられた場合には、必要に応じて画像検査等による原因精査を考慮するなど、適切に対応すること〔１１．１．３参照〕。
８．８．血圧低下がみられた場合には患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
８．９．本剤の自己注射にあたっては、患者に十分な教育訓練を実施した後、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導のもと実施すること。また、本剤の自己注射にあたっては、器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。本剤の自己注射にあたっては、添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。
８．１０．本剤は血糖降下作用を有するが、インスリンの代替薬ではないため、２型糖尿病を有する患者に対する本剤の投与に際しては、患者のインスリン依存状態を確認し、投与の可否を判断すること（インスリン依存状態の患者で、インスリンからＧＬＰ－１受容体作動薬に切り替え、急激な高血糖及び糖尿病性ケトアシドーシスが発現した症例が報告されている）。
８．１１．本剤の使用にあたっては、患者に対し、低血糖症状及びその対処方法について十分説明すること〔９．１．３、１１．１．１参照〕。
８．１２．低血糖を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること〔１１．１．１参照〕。
８．１３．急激な血糖コントロールの改善に伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は糖尿病網膜症増悪があらわれることがあるので、注意すること〔９．１．４参照〕。
８．１４．本剤はチルゼパチドを含有しているため、マンジャロ等他のチルゼパチド含有製剤あるいはその他のＧＬＰ－１受容体作動薬等のＧＬＰ－１受容体に対するアゴニスト作用を有する薬剤と併用しないこと。
８．１５．本剤とＤＰＰ－４阻害剤はいずれもＧＬＰ－１受容体及びＧＩＰ受容体を介した血糖降下作用を有しており、２型糖尿病を有する患者において本剤とＤＰＰ－４阻害剤を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。
（特定の背景を有する患者に関する注意）
（合併症・既往歴等のある患者）
９．１．１．重症胃不全麻痺等の重度胃腸障害のある患者：胃腸障害の症状が悪化するおそれがある。
９．１．２．膵炎の既往歴のある患者〔８．３、８．４、１１．１．２参照〕。
９．１．３．低血糖を起こすおそれがある次の患者又は状態。
・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。
・栄養不良状態、飢餓状態、不規則な食事摂取、食事摂取量不足又は衰弱状態。
・激しい筋肉運動。
・過度のアルコール摂取。
〔８．１１、１１．１．１参照〕。
９．１．４．増殖糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、急性期治療を要する非増殖糖尿病網膜症を合併する患者又はこれらの既往歴のある患者〔８．１３参照〕。
（生殖能を有する者）
妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。
（妊婦）
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には本剤を投与しないこと（生殖発生毒性試験において、妊娠ラットに本剤を投与した場合、臨床最大用量でヒトに投与したときの本剤の曝露量を下回る用量（臨床最大用量でのＣｍａｘ比較において０．６４倍、ＡＵＣ比較において０．２２倍）で、胎仔毒性（胎仔骨格奇形、胎仔内臓奇形等）が認められ、これらの所見は母動物摂餌量低値及び母動物体重低値を伴うものであった）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。
（授乳婦）
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（本剤のヒト乳汁中への移行は不明である）。
（小児等）
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
（高齢者）
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多いので、投与に際しては、臨床試験に組み入れられた患者背景を参考にすること）〔１７．１．１参照〕。
（相互作用）
１０．２．併用注意：
１）．糖尿病用薬（ビグアナイド系薬剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害剤、インスリン製剤、ＳＧＬＴ２阻害剤等）〔１１．１．１参照〕［低血糖の発現に注意すること（血糖降下作用が増強される）。特にスルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるので、これらの薬剤と併用する場合、低血糖のリスクを軽減するため、これらの薬剤の減量を検討すること（血糖降下作用が増強される）］。
２）．経口避妊薬〔１６．７参照〕［特に投与開始初期又は漸増後初期では併用する経口避妊薬の効果を減弱させるおそれがある（本剤の胃内容物排出遅延作用による）］。
３）．クマリン系薬剤＜経口＞（ワルファリンカリウム＜経口＞）［ＧＬＰ－１受容体作動薬との併用によりワルファリンのｔｍａｘが遅延したとの報告があり、エキセナチドで出血を伴うＩＮＲ増加が報告されている（本剤の胃内容物排出遅延作用による）］。
（適用上の注意）
１４．１．薬剤投与前の注意
注入器の破損又は異常がないこと、薬液の変色や浮遊物がないことを確認すること。
１４．２．薬剤投与時の注意
皮下注射は腹部・大腿部又は上腕部に行う。同じ部位の中で注射する場合、毎回注射する場所を変更すること。静脈内及び筋肉内に投与しないこと。
（その他の注意）
１５．１．臨床使用に基づく情報
国内外の第３相試験５試験（３７０４例）において、抗薬物抗体が評価可能な３５９６例のうち、抗チルゼパチド抗体が６５．５％（２３５７例）に発現した。また、交差抗体及び中和抗体が評価可能な３５７３例のうち、内因性ＧＩＰに対する交差抗体又は内因性ＧＬＰ－１に対する交差抗体はそれぞれ４２．８％（１５３１例）及び１８．７％（６６８例）に、内因性ＧＩＰに対する中和抗体又は内因性ＧＬＰ－１に対する中和抗体はそれぞれ０．８％（２８例）及び０．１％（３例）に、チルゼパチドのＧＩＰ受容体又はＧＬＰ－１受容体の活性化に対する中和抗体はそれぞれ２．４％（８５例）及び２．２％（７８例）に発現した。
１５．２．非臨床試験に基づく情報
雌雄ラットを用いた２年間がん原性試験において、本剤を０．１５、０．５０及び１．５ｍｇ／ｋｇの用量（それぞれ臨床最大用量をヒトに皮下投与した際のＡＵＣの０．１１、０．３１及び０．８８倍のＡＵＣをもたらす用量）で週２回皮下投与したところ、対照群と比較して、甲状腺Ｃ細胞腫瘍（甲状腺Ｃ細胞腺腫及び甲状腺Ｃ細胞癌）の発生頻度の増加がすべての用量でみられた。ｒａｓＨ２トランスジェニックマウスを用いた６ヵ月間がん原性試験において、本剤を１、３及び１０ｍｇ／ｋｇの用量で週２回皮下投与したところ、甲状腺Ｃ細胞の過形成あるいは腫瘍の発生頻度に増加は認められなかった。甲状腺髄様癌の既往のある患者及び甲状腺髄様癌又は多発性内分泌腫瘍症２型の家族歴のある患者に対する本剤の安全性は確立していない〔８．６参照〕。
（取扱い上の注意）
２０．１．凍結を避け、２～８℃で遮光保存すること。凍結した場合は、使用しないこと。
２０．２．室温で保存する場合は、３０℃を超えない場所で外箱から出さずに保存し、２１日以内に使用すること。
（保管上の注意）
２～８℃で保存。

副作用

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
１１．１．重大な副作用
１１．１．１．低血糖（頻度不明）：低血糖症状（脱力感、高度空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常等）があらわれることがある。また、２型糖尿病患者においてインスリン製剤との併用又はスルホニルウレア剤との併用時に重篤な低血糖症状があらわれ意識消失を来す例も報告されている。
低血糖症状が認められた場合は、糖質を含む食品を摂取するなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤との併用時に低血糖症状が認められた場合は、ブドウ糖を投与すること〔８．１１、８．１２、９．１．３、１０．２、１７．１．１－１７．１．３参照〕。
１１．１．２．急性膵炎（０．１％未満）：嘔吐を伴う持続的な激しい腹痛等の異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、膵炎と診断された場合は、再投与は行わないこと〔８．３、８．４、９．１．２参照〕。
１１．１．３．胆嚢炎（頻度不明）、胆管炎（０．１％未満）、胆汁うっ滞性黄疸（頻度不明）〔８．７参照〕。
１１．１．４．アナフィラキシー、血管性浮腫（いずれも頻度不明）。
１１．２．その他の副作用
１）．循環器：（１％未満）心拍数増加［心拍数の増加が持続的にみられた場合には患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと］、低血圧、血圧低下。
２）．消化器：（５％以上）悪心、嘔吐、下痢、便秘、腹痛、消化不良、食欲減退、（１～５％未満）腹部膨満、胃食道逆流性疾患、おくび、鼓腸。
３）．肝胆道：（１％未満）胆石症。
４）．眼：（１％未満）糖尿病網膜症。
５）．注射部位：（５％以上）注射部位反応（紅斑、そう痒感、疼痛、腫脹等）。
６）．免疫系：（１％未満）過敏症（湿疹、発疹、そう痒性皮疹等）。
７）．精神神経系：（１％未満）味覚不全、異常感覚。
８）．臨床検査：（１％未満）膵アミラーゼ増加、リパーゼ増加、体重減少。
９）．その他：（１～５％未満）疲労、浮動性めまい、脱毛症。

薬効薬理、臨床成績

薬効薬理

１８．１作用機序
本剤はＧＩＰ受容体及びＧＬＰ‐１受容体のアゴニストである。本剤は中枢神経系においてＧＩＰ受容体及びＧＬＰ‐１受容体に作用することにより食欲を調節し、また、脂肪細胞のＧＩＰ受容体に作用することにより脂質等の代謝を亢進させることで、体重減少作用を示すと考えられる。
本剤はＣ２０脂肪酸側鎖を含む３９個のアミノ酸からなるペプチドであり、内因性アルブミンと結合して消失半減期が延長することにより作用が持続する。
１８．２薬理作用
１８．２．１ＧＩＰ受容体及びＧＬＰ‐１受容体アゴニスト活性
本剤は、ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ＧＩＰ受容体及びＧＬＰ‐１受容体に結合して活性化し、いずれの受容体に対しても細胞内ｃＡＭＰを増加させるアゴニスト活性を示した。
１８．２．２体重減少作用
食餌誘発性肥満マウスに本剤を反復投与した結果、溶媒群と比較して体重が低値を示した。
ＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上の被験者に対して、本剤５ｍｇ、１０ｍｇ又は１５ｍｇを週１回７２週間投与した結果、プラセボ群と比較して本剤群で体重減少の程度が大きく、脂肪量の減少が除脂肪体重の減少よりも大きかった。
１８．２．３食欲の調節
食餌誘発性肥満マウスに本剤を反復投与した結果、溶媒群と比較して摂餌量が低値を示した。また、本剤は、マウスの高脂肪食への嗜好性を低下させ、総摂取カロリーを減少させた。
１８．２．４脂肪代謝の調節
ヒト脂肪細胞を用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験において、本剤は、リポタンパクリパーゼ活性を上昇させ、脂肪酸の細胞内への取り込み及び脂肪分解を促進した。また、食餌誘発性肥満マウスに対して食餌制限後に本剤を投与した結果、エネルギー消費量及び脂肪消費量が溶媒群と比較して大きかった。

臨床成績

１７．１有効性及び安全性に関する試験
１７．１．１プラセボ対照二重盲検比較試験（第ＩＩＩ相国内試験：Ｉ８Ｆ‐ＪＥ‐ＧＰＨＺ試験）
ＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上で２つ以上の肥満に関連する健康障害注１）を有する又はＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ２以上で１つ以上の肥満に関連する健康障害注１）を有する肥満症患者２２５例注２）、注３）を対象に、二重盲検下で本剤１０ｍｇ、１５ｍｇ又はプラセボを週１回、７２週間皮下投与した（本剤１０ｍｇ群：７３例、本剤１５ｍｇ群：７７例、プラセボ群：７５例）。なお、糖尿病患者は除外された。本剤は、いずれの用量においても週１回２．５ｍｇで投与を開始し、以後４週間ごとに２．５ｍｇずつ増量した。試験期間中、被験者は食事のカロリー制限及び身体活動の増加を併せて行った。
注１）組み入れ基準では、耐糖能異常（空腹時血糖１１０～１２５ｍｇ／ｄＬ又は７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験の血糖２時間値１４０～１９９ｍｇ／ｄＬ）、高トリグリセリド血症（空腹時トリグリセリド１５０ｍｇ／ｄＬ以上）又は非アルコール性脂肪性肝疾患（肝臓脂肪含有率５％以上）とした。
注２）組み入れられた被験者において、肥満症診療ガイドラインで定義された肥満症の診断に必須の１１の疾患を有する症例の割合は次のとおりであった。（１）耐糖能障害（２型糖尿病・耐糖能異常等）：６５．８％（耐糖能異常のみ）、（２）脂質異常症：８９．３％、（３）高血圧：５３．３％、（４）高尿酸血症・痛風：３５．６％、（５）冠動脈疾患：２．２％、（６）脳梗塞：０％、（７）非アルコール性脂肪性肝疾患：９８．２％、（８）月経異常・不妊：２．２％、（９）閉塞性睡眠時無呼吸症候群・肥満低換気症候群：８．９％、（１０）運動器疾患：８．０％、（１１）肥満関連腎臓病：４．０％
注３）組み入れられた被験者において、６５歳以上の症例の割合はプラセボ群で１３．３％（１０／７５例）、本剤１０ｍｇ群で６．８％（５／７３例）、本剤１５ｍｇ群で９．１％（７／７７例）であり、７５歳以上の症例の割合は本剤１０ｍｇ群で１．４％（１／７３例）であった。
主要評価項目（ｃｏ‐ｐｒｉｍａｒｙｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）であるベースラインから投与７２週時までの体重変化率及び投与７２週時に５％以上の体重減少を達成した被験者の割合のいずれについても、本剤１０ｍｇ及び本剤１５ｍｇのプラセボに対する優越性が検証された（ｐ＜０．００１）。
表１）ベースラインから投与７２週時までの体重変化率及び投与７２週時に５％以上の体重減少を達成した被験者の割合
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤１０ｍｇ群（７３例）本剤１５ｍｇ群（７７例）プラセボ群（７５例）
ベースラインの体重（ｋｇ）９２．５±１５．１５（７１例）９１．９±１４．８４（７６例）９２．０±１５．２５（７５例）
投与７２週時の体重（ｋｇ）７６．３±１６．０７（５９例）７１．９±１４．７０（６５例）９０．５±１６．０１（６６例）
投与７２週時の体重変化率（％）－１８．４±７．６１（５９例）－２２．６±８．９０（６５例）－１．８±４．９４（６６例）
プラセボ群との群間差ａ）［９５％信頼区間］－１６．１ｃ）［－１８．７、－１３．５］－２１．１ｃ）［－２３．６、－１８．５］－
５％以上体重減少達成割合（％）９４．９（５６／５９）９６．９（６３／６５）２１．２（１４／６６）
プラセボ群とのオッズ比ｂ）［９５％信頼区間］１１９．６５ｃ）［２９．０６、４９２．６７］１５３．５７ｃ）［３６．０３、６５４．５３］－
平均値±標準偏差（評価例数）又は割合％（該当例数／評価例数）、群間差は最小二乗平均の差［９５％信頼区間］、－：該当なし
ａ）投与群、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、ベースラインの体重、スクリーニング時の耐糖能異常の有無、スクリーニング時の高トリグリセリド血症の有無、スクリーニング時の非アルコール性脂肪性肝疾患の有無及び性別を説明変数とし、被験者内誤差に無構造を仮定したｍｉｘｅｄ‐ｅｆｆｅｃｔｓｍｏｄｅｌｆｏｒｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓ（ＭＭＲＭ）により算出。
ｂ）ａ）のＭＭＲＭにより算出された体重変化率の予測値を用いて欠測値を補完後、投与群、ベースラインの体重、スクリーニング時の耐糖能異常の有無、スクリーニング時の高トリグリセリド血症の有無、スクリーニング時の非アルコール性脂肪性肝疾患の有無及び性別を説明変数とするＦｉｒｔｈ補正を用いたロジスティック回帰により算出。
ｃ）本剤１０ｍｇ群とプラセボ群の比較及び本剤１５ｍｇ群とプラセボ群の比較にそれぞれ両側有意水準２．５％が用いられた。
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
主な副次評価項目の結果を次表に示す。
表２）投与７２週時に１０％、１５％又は２０％以上の体重減少を達成した被験者の割合
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤１０ｍｇ群（７３例）本剤１５ｍｇ群（７７例）プラセボ群（７５例）
１０％以上８８．１（５２／５９）９２．３（６０／６５）４．６（３／６６）
１５％以上６７．８（４０／５９）８３．１（５４／６５）１．５（１／６６）
２０％以上４４．１（２６／５９）６６．２（４３／６５）０．０（０／６６）
割合％（該当例数／評価例数）
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
表３）血糖、血圧及び脂質パラメータに関する評価項目
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤１０ｍｇ群（７３例）本剤１５ｍｇ群（７７例）プラセボ群（７５例）
ＨｂＡ１ｃ（％）ベースライン５．６５±０．３４（７０例）５．６７±０．３５（７５例）５．６６±０．３２（７４例）
投与７２週時の変化量－０．５４±０．３５（５９例）－０．６１±０．２９（６５例）０．０１±０．２７（６６例）
空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン９６．１３±９．１４（６６例）９７．５５±１０．９４（７３例）９７．２０±９．８５（７２例）
投与７２週時の変化量－１１．３６±９．１６（５９例）－９．８４±１０．２７（６５例）３．０８±１１．４０（６６例）
収縮期血圧（ｍｍＨｇ）ベースライン１２５．４±１２．９９（７１例）１２５．５±１１．９７（７６例）１２５．０±１２．９５（７５例）
投与７２週時の変化量－１１．４±１３．３７（５９例）－１２．１±１３．０４（６５例）１．７±９．０８（６６例）
拡張期血圧（ｍｍＨｇ）ベースライン７９．３±９．０５（７１例）７９．７±８．２８（７６例）８０．０±９．６５（７５例）
投与７２週時の変化量－６．２±１０．３５（５９例）－６．３±８．８０（６５例）０．３±８．２５（６６例）
総コレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン２１０．１±３８．４０（６６例）２１３．７±３５．８２（７３例）２１２．５±３６．４８（７２例）
投与７２週時の変化率（％）－８．４０±１４．２７（５９例）－１１．９５±１３．５４（６５例）０．０７±１０．４４（６６例）
ＬＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン１３２．１±３３．９２（６６例）１３３．７±３１．１４（７３例）１３２．８±３１．５５（７２例）
投与７２週時の変化率（％）－８．６±２６．５２（５９例）－１３．３±１９．１４（６５例）１．８±１５．０５（６６例）
ＨＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン４９．８±１２．０５（６６例）４９．３±１０．４２（７３例）５０．９±１１．４７（７２例）
投与７２週時の変化率（％）１５．４±１７．７７（５９例）１７．５±２１．５５（６５例）３．７±１２．３４（６６例）
空腹時トリグリセリド（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン１８０．９±８９．１６（６６例）１９１．４±９１．８８（７３例）１７９．４±９０．７１（７２例）
投与７２週時の変化率（％）－３３．１±２９．４３（５９例）－４２．４±２３．７３（６５例）－３．７±３４．４０（６６例）
平均値±標準偏差（評価例数）
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
副作用発現割合は、本剤１０ｍｇ群で５６．２％（４１／７３例）、本剤１５ｍｇ群で６３．６％（４９／７７例）及びプラセボ群で１０．７％（８／７５例）であった。主な副作用は本剤１０ｍｇ群では悪心１３．７％（１０／７３例）、便秘１３．７％（１０／７３例）及び食欲減退１２．３％（９／７３例）、本剤１５ｍｇ群では便秘２３．４％（１８／７７例）及び悪心２２．１％（１７／７７例）であった。なお、プラセボ群における便秘、食欲減退及び悪心の発現割合は、それぞれ２．７％（２／７５例）、１．３％（１／７５例）及び０％（０／７５例）であった。
血糖値５４ｍｇ／ｄＬ未満の低血糖は、本剤１０ｍｇ群で５．５％（４／７３例）、本剤１５ｍｇ群で９．１％（７／７７例）及びプラセボ群で１．３％（１／７５例）認められ、重症低血糖は認められなかった。［５．、９．８、１１．１．１参照］
１７．１．２プラセボ対照二重盲検比較試験（第ＩＩＩ相国際共同試験：Ｉ８Ｆ‐ＭＣ‐ＧＰＨＫ試験）
ＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上で高血圧、脂質異常症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群若しくは心血管疾患のいずれかを有する被験者又はＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上の被験者２５１７例を対象に、二重盲検下で本剤５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ又はプラセボを週１回、７２週間皮下投与した（本剤５ｍｇ群：６２４例（日本人：２４例）、本剤１０ｍｇ群：６２８例（日本人：２２例）、本剤１５ｍｇ群：６２８例（日本人：２９例）、プラセボ群：６３７例（日本人：２７例））。なお、糖尿病患者は除外された。本剤は、いずれの用量においても週１回２．５ｍｇで投与を開始し、以後４週間ごとに２．５ｍｇずつ増量した。試験期間中、被験者は食事のカロリー制限及び身体活動の増加を併せて行った。
主要評価項目（ｃｏ‐ｐｒｉｍａｒｙｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）であるベースラインから投与７２週時までの体重変化率及び投与７２週時に５％以上の体重減少を達成した被験者の割合のいずれについても、本剤１０ｍｇ及び本剤１５ｍｇのプラセボに対する優越性が検証された（ｐ＜０．００１）。
表４）ベースラインから投与７２週時までの体重変化率及び投与７２週時に５％以上の体重減少を達成した被験者の割合
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤５ｍｇ群（６２４例）本剤１０ｍｇ群（６２８例）本剤１５ｍｇ群（６２８例）プラセボ群（６３７例）
ベースラインの体重（ｋｇ）１０３．２±２０．６８（６１７例）１０６．２±２３．２９（６２１例）１０５．６±２２．９６（６２３例）１０４．９±２１．４５（６２９例）
投与７２週時の体重（ｋｇ）８６．０±２０．５８（５３５例）８３．２±２３．３５（５２６例）８１．８±２１．８７（５３３例）１０１．５±２２．７７（４６６例）
投与７２週時の体重変化率（％）－１６．５±９．１３（５３５例）－２１．９±１０．１６（５２６例）－２２．９±１０．１６（５３３例）－３．３±６．９６（４６６例）
プラセボ群との群間差ａ）［９５％信頼区間］－１３．５［－１４．６、－１２．４］－１８．９ｃ）［－２０．０、－１７．８］－２０．１ｃ）［－２１．２、－１８．９］－
５％以上体重減少達成割合（％）９０．３（４８３／５３５）９６．４（５０７／５２６）９６．３（５１３／５３３）３４．１（１５９／４６６）
プラセボ群とのオッズ比ｂ）［９５％信頼区間］２３．４１［１７．００、３２．２３］７４．８４ｃ）［４７．３９、１１８．１７］７４．０８ｃ）［４６．９７、１１６．８２］－
平均値±標準偏差（評価例数）又は割合％（該当例数／評価例数）、群間差は最小二乗平均の差［９５％信頼区間］、－：該当なし
ａ）投与群、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、ベースラインの体重、無作為化時の前糖尿病の有無、地域及び性別を説明変数とし、被験者内誤差に無構造を仮定したＭＭＲＭにより算出。
ｂ）ａ）のＭＭＲＭにより算出された体重変化率の予測値を用いて欠測値を補完後、投与群、ベースラインの体重、無作為化時の前糖尿病の有無、地域及び性別を説明変数とするＦｉｒｔｈ補正を用いたロジスティック回帰により算出。
ｃ）本剤１０ｍｇ群とプラセボ群の比較及び本剤１５ｍｇ群とプラセボ群の比較にそれぞれ両側有意水準２．５％が用いられた。
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
主な副次評価項目の結果を次表に示す。
表５）投与７２週時に１０％、１５％、２０％又は２５％以上の体重減少を達成した被験者の割合
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤５ｍｇ群（６２４例）本剤１０ｍｇ群（６２８例）本剤１５ｍｇ群（６２８例）プラセボ群（６３７例）
１０％以上７５．０（４０１／５３５）８６．１（４５３／５２６）９０．２（４８１／５３３）１７．４（８１／４６６）
１５％以上５３．５（２８６／５３５）７４．３（３９１／５２６）７８．２（４１７／５３３）７．３（３４／４６６）
２０％以上３４．０（１８２／５３５）５６．８（２９９／５２６）６４．０（３４１／５３３）１．５（７／４６６）
２５％以上１７．８（９５／５３５）３６．９（１９４／５２６）４１．３（２２０／５３３）０．４（２／４６６）
割合％（該当例数／評価例数）
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
表６）血糖、血圧及び脂質パラメータに関する評価項目
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤５ｍｇ群（６２４例）本剤１０ｍｇ群（６２８例）本剤１５ｍｇ群（６２８例）プラセボ群（６３７例）
ＨｂＡ１ｃ（％）ベースライン５．５６±０．３６（６０２例）５．５５±０．３７（６００例）５．５５±０．４１（６０６例）５．５７±０．３８（６０６例）
投与７２週時の変化量－０．４１±０．３０（５２７例）－０．４９±０．３２（５１６例）－０．５１±０．３６（５２４例）－０．０８±０．３０（４５９例）
空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン９５．３４±９．８４（６０３例）９５．５８±１０．７７（５９９例）９５．１８±１０．２７（６０６例）９５．７７±９．５７（６０６例）
投与７２週時の変化量－７．７０±１３．４７（５２４例）－９．９８±１２．０２（５１７例）－１０．４０±１２．６３（５２１例）０．６６±１３．５０（４５７例）
収縮期血圧（ｍｍＨｇ）ベースライン１２３．６±１２．５２（６１８例）１２３．８±１２．８６（６２１例）１２２．９±１２．９１（６２３例）１２２．７±１２．６０（６２８例）
投与７２週時の変化量－７．５±１２．８５（５３５例）－９．１±１２．９８（５２６例）－８．０±１３．０３（５３３例）－１．１±１１．７０（４６６例）
拡張期血圧（ｍｍＨｇ）ベースライン７９．２±８．１７（６１８例）７９．９±８．３２（６２１例）７９．３±８．２１（６２３例）７９．５±７．９１（６２８例）
投与７２週時の変化量－５．２±８．７６（５３５例）－６．０±８．８２（５２６例）－４．７±９．２３（５３３例）－１．２±８．２３（４６６例）
総コレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン１９１．０±４０．０３（６０３例）１９４．４±３８．７５（５９９例）１９０．９±３７．８８（６０６例）１９０．０±３８．６７（６０６例）
投与７２週時の変化率（％）－３．６８±１６．３１（５２３例）－４．６０±１７．０５（５１７例）－６．４６±１５．９６（５２０例）０．５２±１８．０９（４５８例）
ＬＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン１１３．３±３２．３０（５８４例）１１６．３±３２．８３（５７４例）１１４．０±３２．６６（５８２例）１１３．２±３３．２９（５７３例）
投与７２週時の変化率（％）－１．７０±２６．６０（５１４例）－３．５５±２６．３７（５１１例）－５．９７±２４．８９（５１５例）３．０５±２８．６３（４５６例）
ＨＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン４９．２±１３．１４（５８９例）４８．９±１２．７３（５７７例）４９．０±１２．６２（５８４例）４８．０±１２．６１（５７６例）
投与７２週時の変化率（％）８．６８±２０．１９（５１８例）１０．１３±２０．７７（５１５例）９．９６±２０．６５（５１９例）２．８２±１７．４２（４５８例）
空腹時トリグリセリド（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン１５０．１±１５１．９６（６０３例）１４４．０±８７．８９（５９９例）１４２．６±８２．０１（６０６例）１４６．４±８２．８１（６０６例）
投与７２週時までの変化率（％）－１８．４±３４．７６（５２２例）－１９．２±３８．５２（５１５例）－２４．８±３７．７３（５１８例）０．５±４４．６５（４５７例）
平均値±標準偏差（評価例数）
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
副作用発現割合は、本剤５ｍｇ群で５５．６％（３４７／６２４例）、本剤１０ｍｇ群で６２．３％（３９１／６２８例）、本剤１５ｍｇ群で６１．１％（３８４／６２８例）及びプラセボ群で３０．５％（１９４／６３７例）であった。主な副作用は本剤５ｍｇ群では悪心２１．０％（１３１／６２４例）、下痢１５．４％（９６／６２４例）及び便秘１３．５％（８４／６２４例）、本剤１０ｍｇ群では悪心３０．７％（１９３／６２８例）、下痢１７．８％（１１２／６２８例）、便秘１４．０％（８８／６２８例）、食欲減退１１．０％（６９／６２８例）及び嘔吐１０．０％（６３／６２８例）、本剤１５ｍｇ群では悪心２８．５％（１７９／６２８例）、下痢１９．１％（１２０／６２８例）、嘔吐１０．７％（６７／６２８例）及び便秘１０．０％（６３／６２８例）であった。なお、プラセボ群における悪心、下痢、便秘、食欲減退及び嘔吐の発現割合は、それぞれ８．０％（５１／６３７例）、５．７％（３６／６３７例）、４．１％（２６／６３７例）、３．０％（１９／６３７例）及び０．８％（５／６３７例）であった。
血糖値５４ｍｇ／ｄＬ未満の低血糖（重症低血糖を含む）は、本剤５ｍｇ群で１．４％（９／６２４例）、本剤１０ｍｇで１．６％（１０／６２８例）、本剤１５ｍｇ群で１．６％（１０／６２８例）及びプラセボ群で０．２％（１／６３７例）認められ、そのうち重症低血糖は本剤５ｍｇ群の１例で認められた。［７．１、１１．１．１参照］
１７．１．３プラセボ対照二重盲検比較試験（第ＩＩＩ相国際共同試験：Ｉ８Ｆ‐ＭＣ‐ＧＰＨＬ試験）
２型糖尿病を有するＢＭＩが２７．０ｋｇ／ｍ２以上の被験者９１２例を対象に、二重盲検下で本剤１０ｍｇ、１５ｍｇ又はプラセボを週１回、７２週間皮下投与した（本剤１０ｍｇ群：３０２例（日本人：１４例）、本剤１５ｍｇ群：３０３例（日本人：１４例）、プラセボ群：３０７例（日本人：１３例））。本剤は、いずれの用量においても週１回２．５ｍｇで投与を開始し、以後４週間ごとに２．５ｍｇずつ増量した。試験期間中、被験者は食事のカロリー制限及び身体活動の増加を併せて行った。
主要評価項目（ｃｏ‐ｐｒｉｍａｒｙｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）であるベースラインから投与７２週時までの体重変化率及び投与７２週時に５％以上の体重減少を達成した被験者の割合のいずれについても、本剤１０ｍｇ及び本剤１５ｍｇのプラセボに対する優越性が検証された（ｐ＜０．００１）。
表７）ベースラインから投与７２週時までの体重変化率及び投与７２週時に５％以上の体重減少を達成した被験者の割合
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤１０ｍｇ群（３０２例）本剤１５ｍｇ群（３０３例）プラセボ群（３０７例）
ベースラインの体重（ｋｇ）１０１．７±２０．８４（２９９例）９９．８±２０．１０（３０１例）１０２．１±２２．２７（３０３例）
投与７２週時の体重（ｋｇ）８８．５±２０．３６（２７４例）８４．１±１９．５１（２５９例）９７．３±２２．４９（２５６例）
投与７２週時の体重変化率（％）－１３．３±８．３８（２７４例）－１６．０±９．７０（２５９例）－３．５±５．８７（２５６例）
プラセボ群との群間差ａ）［９５％信頼区間］－１０．３ｃ）［－１１．７、－８．９］－１２．４ｃ）［－１３．８、－１１．１］－
５％以上体重減少達成割合（％）８２．１（２２５／２７４）８７．６（２２７／２５９）３３．６（８６／２５６）
プラセボ群とのオッズ比ｂ）［９５％信頼区間］１１．０３ｃ）［７．４２、１６．３９］１４．９２ｃ）［９．８０、２２．７１］－
平均値±標準偏差（評価例数）又は割合％（該当例数／評価例数）、群間差は最小二乗平均の差［９５％信頼区間］、－：該当なし
ａ）投与群、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、ベースラインの体重、無作為化時に使用していた血糖降下薬の種類、地域及び性別を説明変数とし、被験者内誤差に無構造を仮定したＭＭＲＭにより算出。
ｂ）ａ）のＭＭＲＭにより算出された体重変化率の予測値を用いて欠測値を補完後、投与群、ベースラインの体重、無作為化時に使用していた血糖降下薬の種類、地域及び性別を説明変数とするＦｉｒｔｈ補正を用いたロジスティック回帰により算出。
ｃ）本剤１０ｍｇ群とプラセボ群の比較及び本剤１５ｍｇ群とプラセボ群の比較にそれぞれ両側有意水準２．５％が用いられた。
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
主な副次評価項目の結果を次表に示す。
表８）投与７２週時に１０％、１５％、２０％又は２５％以上の体重減少を達成した被験者の割合
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤１０ｍｇ群（３０２例）本剤１５ｍｇ群（３０３例）プラセボ群（３０７例）
１０％以上６３．１（１７３／２７４）７１．０（１８４／２５９）１０．２（２６／２５６）
１５％以上４１．２（１１３／２７４）５４．１（１４０／２５９）３．１（８／２５６）
２０％以上２１．９（６０／２７４）３４．４（８９／２５９）１．２（３／２５６）
２５％以上８．８（２４／２７４）１７．４（４５／２５９）０．４（１／２５６）
割合％（該当例数／評価例数）
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
表９）血糖、血圧及び脂質パラメータに関する評価項目
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
本剤１０ｍｇ群（３０２例）本剤１５ｍｇ群（３０３例）プラセボ群（３０７例）
ＨｂＡ１ｃ（％）ベースライン８．０２±０．８３（２９１例）８．０７±１．００（２９３例）７．９６±０．８４（２８２例）
投与７２週時の変化量－２．２２±１．００（２６５例）－２．２９±１．１２（２４９例）－０．５９±１．０４（１６５例）
空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン１５８．２３±４２．５２（２９０例）１６１．８７±５０．２０（２９３例）１５７．４１±４５．６１（２８２例）
投与７２週時の変化量－５０．２４±４４．３６（２６４例）－５３．２２±４４．９３（２５０例）－９．３４±３９．８９（１６２例）
収縮期血圧（ｍｍＨｇ）ベースライン１３０．６±１２．１９（２９９例）１３０．２±１２．２３（３０１例）１３１．３±１１．７７（３０３例）
投与７２週時の変化量－６．０±１４．５５（２７４例）－７．９±１３．２５（２５９例）－１．２±１３．６５（２５６例）
拡張期血圧（ｍｍＨｇ）ベースライン８０．１±８．１４（２９９例）７９．８±８．６７（３０１例）７９．５±８．３９（３０３例）
投与７２週時の変化量－２．４±８．６７（２７４例）－２．９±９．７８（２５９例）－０．２±７．７５（２５６例）
総コレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン１７７．５±４３．２３（２８６例）１７０．９±４２．０１（２８６例）１７９．３±４１．８６（２８４例）
投与７２週時の変化率（％）－１．３３±２１．６５（２７２例）１．４７±２３．７３（２５７例）３．３１±２０．７３（２５５例）
ＬＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン９６．０±３５．２０（２８６例）９２．３±３５．２３（２８６例）９７．９±３３．７２（２８４例）
投与７２週時の変化率（％）１０．５７±７５．６７（２７２例）１２．４５±４８．１５（２５６例）１０．８０±３９．０７（２５５例）
ＨＤＬコレステロール（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン４５．２±１２．４２（２８６例）４２．９±１０．３１（２８６例）４３．９±１１．４２（２８４例）
投与７２週時の変化率（％）８．０４±１８．９６（２７２例）１２．７８±２５．７６（２５７例）２．５８±１８．２４（２５５例）
空腹時トリグリセリド（ｍｇ／ｄＬ）ベースライン１８７．０±１４３．４２（２８６例）１８２．５±１３１．０３（２８６例）１９１．４±１１７．８８（２８４例）
投与７２週時の変化率（％）－１９．８±３６．７７（２７２例）－２１．７±４０．７９（２５７例）１．０±４３．１４（２５５例）
平均値±標準偏差（評価例数）
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
副作用発現割合は、本剤１０ｍｇ群で４８．７％（１４７／３０２例）、本剤１５ｍｇ群で４７．２％（１４３／３０３例）及びプラセボ群で２７．０％（８３／３０７例）であった。主な副作用は本剤１０ｍｇ群では悪心１７．５％（５３／３０２例）及び下痢１４．９％（４５／３０２例）、本剤１５ｍｇ群では悪心１９．５％（５９／３０３例）、下痢１７．２％（５２／３０３例）及び嘔吐１１．２％（３４／３０３例）であった。なお、プラセボ群における下痢、悪心及び嘔吐の発現割合は、それぞれ６．８％（２１／３０７例）、５．２％（１６／３０７例）及び２．６％（８／３０７例）であった。
血糖値５４ｍｇ／ｄＬ未満の低血糖は、本剤１０ｍｇ群で３．６％（１１／３０２例）、本剤１５ｍｇで５．０％（１５／３０３例）及びプラセボ群で１．３％（４／３０７例）認められ、重症低血糖は認められなかった。［１１．１．１参照］