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イスツリサ錠５ｍｇ
| 一般名 | オシロドロスタットリン酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 2499015F2022 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 13249.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
クッシング症候群（外科的処置で効果が不十分又は施行が困難な場合）。
用法・用量
通常、成人にはオシロドロスタットとして１回１ｍｇを１日２回経口投与から開始するが、開始用量は患者の状態に応じて適宜減量する。その後は、患者の状態に応じて適宜増減するが、最高用量は１回３０ｍｇを１日２回とする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．投与量は、血中・尿中コルチゾール値、臨床症状等により調整し、投与開始後、用量を漸増する場合は１～２週間に１回を目安に増量し、増量幅は１回１～２ｍｇを目安とし、副作用の発現や、コルチゾール値が基準値を下回った場合及びコルチゾール値が急速に低下した場合には、本剤の減量又は休薬を考慮し、適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。７．２．投与開始後、十分な臨床効果が継続されるまでは、１～２週間に１回を目安に血中・尿中コルチゾール値等を測定し、その後も定期的に測定すること〔８．１参照〕。７．３．中等度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＢ＞の肝機能障害患者では、１回１ｍｇを１日１回を目安に投与を開始し、投与タイミングは夕方とすることが望ましく、重度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＣ＞の肝機能障害患者では、１回１ｍｇを２日に１回を目安に投与を開始し、投与タイミングは夕方とすることが望ましい（その後も患者の状態を観察しながら慎重に投与すること）〔９．３．１、９．３．２、１６．６．２参照〕。７．４．本剤の服用を忘れた場合は、次のあらかじめ定めた服用時に１回分の量を服用すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．副腎皮質機能不全の患者［急性副腎不全をきたすことがある］。２．３．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤の投与中に副腎皮質機能低下し、低コルチゾール血症があらわれることがあり、副腎皮質機能不全に至るおそれがあるので、定期的に血中・尿中コルチゾール値等を測定し、患者の状態を十分に観察すること（特に、ストレス等でコルチゾール需要が増加している状態のときは注意すること）。コルチゾール値が基準値を下回った場合やコルチゾール値が急速に低下した場合、低コルチゾール血症が疑われる症状が認められた場合には、本剤の減量又は休薬や、副腎皮質ステロイド投与を含めて適切な処置を行うこと（また、低血圧、低ナトリウム血症、高カリウム血症及び低血糖の発現に注意すること）、本剤の投与を再開する場合は、コルチゾール値（２４時間尿中遊離コルチゾール値、血中コルチゾール値等）が基準値下限を超え、症状が消失したことを確認した上で、投与中止時の用量より低用量とする等、慎重に投与を開始すること〔７．１、７．２、８．２、１１．１．１参照〕。８．２．患者に対し、低コルチゾール血症が疑われる症状（悪心、嘔吐、疲労、腹痛、食欲不振、めまい等）が認められた場合には、速やかに主治医に連絡するよう指導すること〔８．１、１１．１．１参照〕。８．３．ＱＴ延長があらわれることがあるので、投与開始前及び投与開始後１週間以内を目安に心電図検査を行い、また、増量時も含め、その後も必要に応じて心電図検査を行うこと〔９．１．１、１０．２、１１．１．２、１７．３．１参照〕。８．４．本剤の投与中にコルチゾール前駆体血中濃度上昇及びアルドステロン前駆体血中濃度上昇（１１－デオキシコルチゾール血中濃度上昇、１１－デオキシコルチコステロン血中濃度上昇）及びアンドロゲン血中濃度上昇し、低カリウム血症、浮腫、高血圧等があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。低カリウム血症の患者に本剤を投与する場合には、投与開始前に必ず電解質の補正を行うこと。本剤の投与中に低カリウム血症が生じた場合は、必要に応じてカリウム補充を行い、カリウム補充で改善がみられない場合は、本剤の減量又は休薬を含めて適切な処置を行うこと〔９．１．２参照〕。８．５．副腎皮質刺激ホルモン産生下垂体腫瘍によるクッシング症候群（クッシング病）では、下垂体腫瘍が増大し、視野狭窄などの重篤な症状を生じるおそれがあるので、定期的に画像検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること（腫瘍の増大が認められた場合は、他の治療法への切替え等の適切な処置を行うこと）。８．６．めまい、眠気等があらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。８．７．本剤は、クッシング症候群の治療に対して十分な知識・経験を持つ医師のもとで投与すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．ＱＴ延長を起こしやすい患者（先天性ＱＴ延長症候群、うっ血性心不全、徐脈性不整脈、電解質異常の患者等）：定期的に心電図検査を行うこと（ＱＴ延長を起こすおそれがある）。低カリウム血症又は低マグネシウム血症の患者に本剤を投与する場合には、投与開始前に必ず電解質の補正を行い、投与中は定期的に血液検査を行うこと〔８．３、１１．１．２、１７．３．１参照〕。９．１．２．高血圧のある患者：投与中は十分な血圧のコントロールを行うこと（血圧が上昇するおそれがある）〔８．４参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＣ＞の肝機能障害患者：１回１ｍｇを２日に１回を目安に投与を開始し、用量を漸増する場合は、血中・尿中コルチゾール値等を頻回に測定する等、患者の状態を十分に観察し、１回１ｍｇを１日１回、１回１ｍｇを１日２回に増量する等、段階的に行うことが望ましく、その後も患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、重度の肝機能障害患者は有効性及び安全性を指標とした臨床試験では除外されている）〔７．３、１６．６．２参照〕。９．３．２．中等度＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＢ＞の肝機能障害患者：１回１ｍｇを１日１回を目安に投与を開始し、用量を漸増する場合は、血中・尿中コルチゾール値等を頻回に測定する等、患者の状態を十分に観察し、１回１ｍｇを１日２回に増量する等、段階的に行うことが望ましく、その後も患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、中等度の肝機能障害患者は有効性及び安全性を指標とした臨床試験では除外されている）〔７．３、１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与中止後１週間は適切な避妊を行うよう指導し、また、必要に応じて本剤投与開始前に妊娠検査を実施し、妊娠していないことを確認すること（動物実験（ラット）において、雌で発情周期異常、交配所要日数延長、交配率低下及び受胎率低下、並びに黄体数減少、着床数減少及び生存胚数減少が認められている）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ラット、ウサギ）では、ラット及びウサギの臨床最高用量における曝露量のそれぞれ４３倍及び約４．３倍で胚死亡増加・胎仔死亡増加、胎仔体重減少（ラット）、生存胎仔数減少、外表奇形（ラット）、内臓変異（ラット）及び骨格変異増加を含む胚毒性・胎仔毒性及び催奇形性が認められており、別の動物実験（ラット）では、分娩異常、分娩遅延が認められている）〔２．３参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（本剤のヒト乳汁中への移行については不明であるが、本薬の特性を踏まえると乳汁中に移行する可能性があり、本薬の薬理作用から児の副腎機能への影響が懸念される）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。（相互作用）オシロドロスタットは主にＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｄ６による酸化的代謝と、ＵＧＴ１Ａ４、ＵＧＴ２Ｂ７、ＵＧＴ２Ｂ１０によるグルクロン酸抱合により代謝されるため、複数の代謝酵素を阻害又は誘導する薬剤を併用（ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤、ＣＹＰ２Ｂ６を阻害する薬剤、ＣＹＰ２Ｄ６を阻害する薬剤、ＵＧＴ１Ａ４を阻害する薬剤、ＵＧＴ２Ｂ７を阻害する薬剤、ＵＧＴ２Ｂ１０を阻害する薬剤、ＣＹＰ３Ａ４を誘導する薬剤、ＣＹＰ２Ｂ６を誘導する薬剤、ＣＹＰ２Ｄ６を誘導する薬剤、ＵＧＴ１Ａ４を誘導する薬剤、ＵＧＴ２Ｂ７を誘導する薬剤、ＵＧＴ２Ｂ１０を誘導する薬剤）する場合にはオシロドロスタットの血漿中濃度が影響を受ける可能性がある。１０．２．併用注意：１）．リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタール等〔１６．４参照〕［本薬の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがある（これらの薬剤が本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＵＧＴ１Ａ４等を誘導することにより、本剤の代謝が促進される）］。２）．複数の薬物代謝酵素の阻害剤併用（ＣＹＰ３Ａ４の阻害剤、ＣＹＰ２Ｂ６の阻害剤、ＵＧＴ１Ａ４の阻害剤等）〔１６．４参照〕［本薬の血中濃度が上昇し作用が増強するおそれがある（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＵＧＴ１Ａ４等を阻害することにより、本剤の代謝が阻害される）］。３）．ＣＹＰ１Ａ２の基質となる薬剤（テオフィリン、チザニジン等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤がこれらの薬剤の代謝酵素（ＣＹＰ１Ａ２）を阻害する）］。４）．ＣＹＰ２Ｃ１９の基質となる薬剤（オメプラゾール等）〔１６．７．１参照〕［これらの薬剤の血中濃度が上昇するおそれがある（本剤がこれらの薬剤の代謝酵素（ＣＹＰ２Ｃ１９）を阻害する）］。５）．ＱＴ延長を起こすことが知られている薬剤、抗不整脈剤（キニジン、プロカインアミド、アミオダロン、ソタロール等）、パシレオチドパモ酸塩等〔８．３、１１．１．２参照〕［ＱＴ延長を起こす又は悪化させるおそれがあるため、観察を十分に行うこと（いずれもＱＴ延長の副作用を有するため）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（保管上の注意）２５℃以下に保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低コルチゾール血症（５３．９％）：低コルチゾール血症があらわれることがあり、副腎皮質機能不全に至るおそれがあるので、コルチゾール値が基準値を下回った場合やコルチゾール値が急速に低下した場合、低コルチゾール血症が疑われる症状が認められた場合には、本剤の減量又は休薬を考慮し、必要に応じて副腎皮質ステロイド投与等の適切な処置を行うこと。副腎皮質機能不全が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１、８．２参照〕。１１．１．２．ＱＴ延長（３．６％）：ＱＴ間隔が４８０ｍｓｅｃを超えて延長した場合は、本剤の減量又は休薬を検討すること〔８．３、９．１．１、１０．２、１７．３．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．代謝：（５～３０％未満）低カリウム血症、食欲減退。２）．神経系：（５～３０％未満）浮動性めまい、頭痛、（５％未満）失神。３）．循環器：（５％未満）頻脈。４）．血管：（５～３０％未満）低血圧。５）．消化器：（５～３０％未満）悪心、嘔吐、下痢、（５％未満）腹痛。６）．皮膚：（５～３０％未満）男性型多毛症、ざ瘡、（５％未満）発疹。７）．臨床検査：（５～３０％未満）血中コルチコトロピン増加、血中テストステロン増加、（５％未満）トランスアミナーゼ上昇、心電図ＱＴ延長。８）．その他：（３０％以上）疲労、（５～３０％未満）浮腫、けん怠感。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序副腎でのコルチゾール生合成の最終段階を触媒する１１β‐水酸化酵素を阻害することで、１１‐デオキシコルチゾールからコルチゾールへの変換を抑制する。１８．２１１β‐水酸化酵素阻害作用Ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ヒト１１β‐水酸化酵素を過剰発現させたチャイニーズハムスター肺細胞の酵素活性を阻害した（ＩＣ５０値２．５ｎＭ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験クッシング病患者を対象としたランダム化治療中止（ＲＷ）試験において、本剤の有効性及び安全性を検討した。本試験のコア期は、２６週間の本剤投与期、８週間のＲＷ期、１４週間の本剤継続期で構成され、その後も臨床効果が得られた被験者は任意の継続投与期に移行することとされた。本剤１回２ｍｇを１日２回経口投与から開始し、投与１２週まで２週間毎に、平均尿中遊離コルチゾールの基準範囲（１１～１３８ｎｍｏｌ／２４ｈ）を目標に、１回５、１０、２０又は３０ｍｇの範囲で１レベルずつ用量調節された［実際の投与量範囲：０．３３～６０ｍｇ／日、平均投与量の中央値（範囲）：７．１（１．１、５３．９）ｍｇ／日］。合計１３７例（日本人９例含む）に本剤が投与され、投与２６週までの投与を完了した１１８例のうち、ランダム化の適格基準（投与１２週時以降に増量せずに２４週まで投与を継続し、投与２４週時の平均尿中遊離コルチゾールが基準値上限以下）を満たした７１例が投与２６週時に本剤群（３６例、うち日本人２例）又はプラセボ群（３５例、うち日本人２例）に無作為に割り付けられ、ＲＷ期で本剤又はプラセボが投与された。なお、ランダム化の適格基準に不適格であった被験者（４７例、うち日本人２例）は非盲検下で本剤投与が継続された。主要評価項目であるＲＷ期終了時（３４週時）の完全奏効（平均尿中遊離コルチゾールが基準値上限以下の被験者の割合）率は次のとおりであり、本剤のプラセボ群に対する優越性が示された（ｐ＜０．００１、Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定、有意水準両側５％）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与３４週時の完全奏効率※１％（該当例数／評価例数）オッズ比［９５％信頼区間］ｐ値※２本剤群８６．１（３１／３６）１３．７１［３．７３～５３．４４］＜０．００１プラセボ群※３２９．４（１０／３４）※１：平均尿中遊離コルチゾールが基準値上限以下となった被験者の割合。ただし、ＲＷ期に治験薬を中止又は増量した被験者は非奏効とした。※２：２４週時の用量（≦５ｍｇ１日２回／＞５ｍｇ１日２回）及び下垂体放射線照射治療歴の有無により層別化したＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定、有意水準両側５％※３：ランダム化されたが治験薬を投与されなかった１例は本解析からは除外された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与１２週時以降に本剤を増量した場合は非奏効としたときの投与２４週時の完全奏効率とその９５％信頼区間は、５２．６［４３．９、６１．１］％（７２／１３７例）であり、９５％信頼区間の下限値が事前に規定した閾値である３０％を超えた。また、各時点での完全奏効率及び平均尿中遊離コルチゾールの結果は、次のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－完全奏効率％平均尿中遊離コルチゾールベースライン－４７６．４［３５．６～９６１１．６］（１３７）１２週時７１．５（９８／１３７）６２．５［５．３～１００６．２］（１２５）－８４．１［－９９．８～－２３．０］（１２５）２４週時６７．９（９３／１３７）７５．５［５．６～２５１１．６］（１２５）－８２．３［－９９．４～－３３９．５］（１２５）４８週時６６．４（９１／１３７）６３．３［８．２～５１４．６］（１０８）－８７．９［－９９．６～－１０５．７］（１０８）最終評価時６２．８（８６／１３７）９０．９［６．７～５４２２．４］（１３７）－７８．８［－９９．９～－３３９．５］（１３７）完全奏効率：割合％（該当例数／評価例数）平均尿中遊離コルチゾール：中央値［範囲］（評価例数）、上段：測定値（ｎｍｏｎ／２４ｈ）、下段：ベースラインからの変化率（％）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、９２．７％（１２７／１３７例）であり、主な副作用は、副腎機能不全、悪心各２８．５％（３９／１３７例）、疲労２３．４％（３２／１３７例）、グルココルチコイド欠乏症１９．７％（２７／１３７例）、血中コルチコトロピン増加１９．０％（２６／１３７例）であった。１７．１．２国際共同第ＩＩ相試験クッシング病患者を対象とした非盲検非対照試験において、オシロドロスタットの有効性及び安全性を検討した。本試験は、パート１（Ｐｒｏｏｆ‐ｏｆ‐ｃｏｎｃｅｐｔ）及びパート２（長期投与）で構成された。パート２では、オシロドロスタットは１回２又は５ｍｇ（平均尿中遊離コルチゾールが基準値上限の３倍超の場合）を１日２回経口投与から開始し、その後は尿中遊離コルチゾールの基準範囲を目標に用量調節された（実際の投与量範囲：１～６０ｍｇ／日）。パート２には合計１９例［新規患者１５例（日本人２例含む）、パート１からの移行例４例］が登録され、本剤の投与を受けた。副作用発現頻度は、９４．７％（１８／１９例）であり、主な副作用は、副腎機能不全４７．４％（９／１９例）、血中コルチコトロピン増加４２．１％（８／１９例）、悪心及びホルモン値異常各３６．８％（７／１９例）であった。１７．１．３国内第ＩＩ相試験クッシング病を除くクッシング症候群患者を対象とした非盲検非対照試験において、本剤の有効性及び安全性を検討した。本試験は、１２週間のコア期、及び忍容性が認められ、継続投与に同意した被験者を対象とした継続期で構成された。本剤１回２ｍｇを１日２回経口投与から開始し、投与４週までは１週間毎に、それ以降は投与１２週まで２週間毎に、血清中コルチゾール又は平均尿中遊離コルチゾールの基準範囲を目標に、１回５、１０、２０又は３０ｍｇの範囲で１用量レベルずつ用量調節された（実際の投与量範囲：０．５～１０ｍｇ／日）。合計９例［副腎腺腫５例、異所性副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）産生腫瘍３例、及びＡＣＴＨ非依存性両側副腎皮質大結節性過形成１例］が登録され、本剤の投与を受けた。平均尿中遊離コルチゾールの中央値（範囲）は、ベースライン（評価例数９例）の８４１．８０（２７７．９～１０５９５．６）ｎｍｏｌ／２４ｈから１２週時（評価例数７例）の７７．１０（６．２～１４１．２）ｎｍｏｌ／２４ｈに減少し、１２週時のベースラインからの変化率の中央値（範囲）は、－９４．４７％（－９９．０％～－５２．６％）（評価例数７例）であった。また、１２週時の完全奏効例（平均尿中遊離コルチゾールが基準値上限以下の被験者）は、９例中６例であった。副作用発現頻度は、８８．９％（８／９例）であり、主な副作用は、副腎機能不全６６．７％（６／９例）、倦怠感３３．３％（３／９例）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、γ‐グルタミルトランスフェラーゼ増加、ざ瘡様皮膚炎各２２．２％（２／９例）であった。１７．３その他１７．３．１ＱＴ／ＱＴｃ評価試験健康成人（８６例）にオシロドロスタット１０ｍｇ及び１５０ｍｇ注）を単回経口投与したとき、ＱＴｃＦのベースラインからの平均変化量のプラセボとの差ΔΔＱＴｃＦの最大値は、１．７３ｍｓ（９０％信頼区間：０．１５、３．３１）及び２５．３８ｍｓ（９０％信頼区間：２３．５３、２７．２２）であった。オシロドロスタット３０ｍｇを１日２回投与後の定常状態Ｃｍａｘ予測値（２３２．２６ｎｇ／ｍＬ）におけるΔΔＱＴｃＦの平均値とその９０％信頼区間は、５．３ｍｓ［４．１、６．４］と推定された（外国人のデータ）。［８．３、９．１．１、１１．１．２参照］注）承認最高用量は１回３０ｍｇである。