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ノボラピッド３０ミックス注フレックスペン
| 一般名 | インスリンアスパルト（遺伝子組換え）キット |
|---|---|
| YJコード | 2492415G2020 |
| 剤型・規格 | キット類・３００単位１キット |
| 薬価 | 1632.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
インスリン療法が適応となる糖尿病。（効能又は効果に関連する注意）２型糖尿病患者においては、急を要する場合以外は、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分行ったうえで適用を考慮すること。
用法・用量
本剤は、超速効型インスリンアナログと中間型インスリンアナログを３：７の割合で含有する混合製剤である。通常、成人では、初期は１回４～２０単位を１日２回、朝食直前と夕食直前に皮下注射する。なお、１日１回投与のときは朝食直前に皮下注射する。投与量は症状及び検査所見に応じて適宜増減するが、維持量は通常１日４～８０単位である。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤は、ヒト二相性イソフェンインスリン水性懸濁注射液より作用発現が速いため、食直前に投与すること。７．２．適用にあたっては本剤の作用時間、１ｍＬあたりのインスリンアスパルト含有単位と患者の病状に留意し、その製剤的特徴に適する場合に投与すること。７．３．他のインスリン製剤から本剤への変更により、インスリン用量の変更が必要になる可能性がある（用量の調整には、初回の投与から数週間あるいは数ヵ月間必要になることがある）。７．４．糖尿病性昏睡、急性感染症、手術等緊急の場合は、本剤のみで処置することは適当でなく、速効型ヒトインスリン製剤を使用すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．低血糖症状を呈している患者〔１１．１．１参照〕。２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．低血糖に関する注意について、その対処法も含め患者及びその家族に十分徹底させること〔９．１．２、１１．１．１参照〕。８．２．低血糖を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．１参照〕。８．３．肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合はインスリン製剤を変更するなど適切な処置を行うこと。８．４．急激な血糖コントロールに伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は糖尿病網膜症増悪、眼の屈折異常、治療後神経障害（主として有痛性神経障害）があらわれることがあるので注意すること。８．５．本剤の自己注射にあたっては、次の点に留意すること。・本剤の自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認した上で、医師の管理指導の下で実施すること。・本剤の自己注射にあたっては、全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。・本剤の自己注射にあたっては、添付されている取扱説明書を必ず読むよう指導すること。８．６．本剤と他のインスリン製剤を取り違えないよう、毎回注射する前に本剤のラベル等を確認するよう患者に十分指導すること。８．７．同一箇所への繰り返し投与により、注射箇所に皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれることがあるので、定期的に注射箇所を観察するとともに、次の点を患者に指導すること。・本剤の注射箇所は、少なくとも前回の注射箇所から２～３ｃｍ離すこと〔１４．１．２参照〕。・注射箇所の腫瘤や硬結が認められた場合には、当該箇所への投与を避けること。８．８．皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれた箇所に本剤を投与した場合、本剤の吸収が妨げられ十分な血糖コントロールが得られなくなることがあるので、血糖コントロールの不良が認められた場合には、注射箇所の腫瘤や硬結の有無を確認し、注射箇所の変更とともに投与量の調整を行うなどの適切な処置を行うこと（血糖コントロールの不良に伴い、過度に増量されたインスリン製剤が正常な箇所に投与されたことにより、低血糖に至った例が報告されている）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．手術、外傷、感染症等の患者：インスリン需要の変動が激しい。９．１．２．低血糖を起こすおそれがある次の患者又は状態。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。・下痢、嘔吐、軽症胃アトニー等の胃腸障害。・飢餓状態、不規則な食事摂取。・激しい筋肉運動。・過度のアルコール摂取者。〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．３．食物の吸収遅延が予測される疾患を有する患者又は食物の吸収を遅延させる薬剤服用中の患者：本剤は作用発現が速いことから、低血糖を起こすおそれがある〔１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害患者：低血糖を起こすおそれがある〔１１．１．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害患者：低血糖を起こすおそれがある〔１１．１．１参照〕。（妊婦）妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるよう指導すること。（授乳婦）用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること（インスリンの需要量が変化しやすい）。（小児等）定期的に検査を行い投与量を調整すること（成長、思春期及び活動性によりインスリンの需要量が変化する）。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（生理機能が低下していることが多く、低血糖が発現しやすい）〔１１．１．１参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．糖尿病用薬（ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジン薬、ＤＰＰ－４阻害薬、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害薬等）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（血糖降下作用が増強される）］。２）．モノアミン酸化酵素＜ＭＡＯ＞阻害剤［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリン分泌促進、糖新生抑制作用による血糖降下作用を有する）］。３）．三環系抗うつ剤（ノルトリプチリン塩酸塩等）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（機序は不明であるが、インスリン感受性を増強するなどの報告がある）］。４）．サリチル酸誘導体（アスピリン、エテンザミド）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（糖に対するβ細胞の感受性の亢進やインスリン利用率の増加等による血糖降下作用を有し、また、末梢で弱いインスリン様作用を有する）］。５）．抗腫瘍剤（シクロホスファミド水和物）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリンが結合する抗体の生成を抑制し、その結合部位からインスリンを遊離させる可能性がある）］。６）．β－遮断剤（プロプラノロール塩酸塩、アテノロール、ピンドロール）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（アドレナリンによる低血糖からの回復反応を抑制し、また、低血糖に対する交感神経系の症状（振戦、動悸等）をマスクし、低血糖を遷延させる可能性がある）］。７）．クマリン系薬剤（ワルファリンカリウム）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（機序不明）］。８）．クロラムフェニコール［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（機序不明）］。９）．ベザフィブラート［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリン感受性増強等の作用により、本剤の作用を増強する）］。１０）．サルファ剤［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（膵臓でのインスリン分泌を増加させることにより、低血糖を起こすと考えられており、腎機能低下、空腹状態遷延、栄養不良、過量投与が危険因子となる）］。１１）．シベンゾリンコハク酸塩、ジソピラミド、ピルメノール塩酸塩水和物［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリン分泌作用を認めたとの報告がある）］。１２）．チアジド系利尿剤（トリクロルメチアジド）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（カリウム喪失が関与すると考えられており、カリウム欠乏時には、血糖上昇反応に対するβ細胞のインスリン分泌能が低下する可能性がある）］。１３）．副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン、トリアムシノロン）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（糖新生亢進、筋肉組織・脂肪組織からのアミノ酸や脂肪酸の遊離促進、末梢組織でのインスリン感受性低下等による血糖上昇作用を有する）］。１４）．ＡＣＴＨ（テトラコサクチド酢酸塩）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（副腎皮質刺激作用により糖質コルチコイドの分泌が増加し、糖質コルチコイドは、糖新生亢進、筋肉組織・脂肪組織からのアミノ酸や脂肪酸の遊離促進、末梢組織でのインスリン感受性低下等による血糖上昇作用を有する）］。１５）．アドレナリン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（糖新生亢進、末梢での糖利用抑制、インスリン分泌抑制による血糖上昇作用を有する）］。１６）．グルカゴン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（糖新生亢進、肝グリコーゲン分解促進による血糖上昇作用を有する）］。１７）．甲状腺ホルモン（レボチロキシンナトリウム水和物）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（糖新生亢進、肝グリコーゲン分解促進による血糖上昇作用を有する）］。１８）．成長ホルモン（ソマトロピン）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（抗インスリン様作用による血糖上昇作用を有する）］。１９）．卵胞ホルモン（エチニルエストラジオール、結合型エストロゲン）、経口避妊薬［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（末梢組織でインスリンの作用に拮抗する）］。２０）．ニコチン酸［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（末梢組織でのインスリン感受性を低下させるため耐糖能障害を起こす）］。２１）．濃グリセリン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（代謝されて糖になるため、血糖値が上昇する）］。２２）．イソニアジド［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（炭水化物代謝を阻害することによる血糖上昇作用を有する）］。２３）．ダナゾール［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（インスリン抵抗性を増強するおそれがある）］。２４）．フェニトイン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（インスリン分泌抑制作用を有する）］。２５）．蛋白同化ステロイド（メテノロン）［血糖降下作用の増強による低血糖症状〔１１．１．１参照〕、又は血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（機序不明）］。２６）．ソマトスタチンアナログ製剤（オクトレオチド酢酸塩、ランレオチド酢酸塩）［血糖降下作用の増強による低血糖症状〔１１．１．１参照〕、又は血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（インスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスが変化することがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与時の注意１４．１．１．投与時（１）．本剤は懸濁製剤であるので、十分に混和し均一にした後、使用すること。・新しいフレックスペンを使用する場合は、フレックスペンを室温に戻し、添付文書の図１のようにフレックスペンを手のひらにはさんで往復１０回以上水平に転がす。次に添付文書の図２のようにインスリンカートリッジ内のガラス球が両端まで上下するように、往復１０回以上振ること。液が均一に白く濁るまで、前記の懸濁操作を繰り返し行うこと。・２回目以降は、投与前ごとに添付文書の図２のように、インスリンカートリッジ内のガラス球が両端まで上下するように、往復１０回以上液が均一に白く濁るまで振ること。前記操作で不十分な場合は、添付文書の図１と図２の懸濁操作を繰り返し行うこと。（２）．本剤はＪＩＳＴ３２２６－２に準拠したＡ型専用注射針を用いて使用すること。本剤はＡ型専用注射針との適合性の確認をペンニードルで行っている。（３）．本剤とＡ型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。（４）．１本の本剤を複数の患者に使用しないこと。１４．１．２．投与部位：皮下注射は上腕・大腿・腹部・臀部等に行う。投与部位により吸収速度が異なるので部位を決め、その中で注射箇所を毎回変える（前回の注射箇所より２～３ｃｍ離して注射する）〔８．７参照〕。１４．１．３．投与経路：静脈内に投与しないこと。ただし、皮下注射したとき、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖があらわれることがあるので注意すること。１４．１．４．その他（１）．インスリンカートリッジにインスリン製剤を補充してはならない。（２）．十分混和しても、インスリンカートリッジの内壁に付着物がみられたり、液中に塊や薄片がみられることがあり、また、使用中に液が変色することがあるが、これらのような場合は使用しないこと。（３）．インスリンカートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．インスリン又は経口糖尿病薬の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。１５．１．２．ピオグリタゾンと併用した場合、浮腫が多く報告されているので、併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。（取扱い上の注意）使用中は冷蔵庫に入れず、キャップ等により遮光して室温に保管し、４週間以内に使用する（残った場合は廃棄する）。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃に保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血糖（頻度不明）：脱力感、倦怠感、高度空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。低血糖が無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β－遮断剤投与中あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取する等、適切な処置を行うこと。α－グルコシダーゼ阻害薬との併用時に低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。低血糖症状が認められ経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので継続的に観察すること〔２．１、８．１、８．２、９．１．２、９．１．３、９．２．１、９．３．１、９．８高齢者の項、１０．２参照〕。１１．１．２．アナフィラキシーショック（頻度不明）：呼吸困難、血圧低下、頻脈、発汗、全身発疹、血管神経性浮腫等の症状が認められた場合は投与を中止すること。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（０．１～５％未満）アレルギー、（０．１％未満）発疹、じん麻疹、（頻度不明）血圧降下、そう痒感。２）．肝臓：（０．１％未満）肝機能障害。３）．消化器：（０．１％未満）食欲不振、嘔気、（頻度不明）嘔吐、腹痛。４）．神経系：（頻度不明）治療後神経障害（主に有痛性神経障害）。５）．眼：（頻度不明）糖尿病網膜症の顕在化又は糖尿病網膜症増悪、眼の屈折異常、白内障。６）．注射部位：（０．１％未満）リポジストロフィー（皮下脂肪萎縮・皮下脂肪肥厚等）、（頻度不明）注射部位反応（疼痛、発赤、腫脹、硬結、発疹、そう痒感等）、皮膚アミロイドーシス。７）．呼吸器系：（頻度不明）呼吸困難。８）．血液：（０．１％未満）血小板減少。９）．その他：（０．１～５％未満）頭痛、体重増加、（０．１％未満）倦怠感、多汗、めまい、振戦、空腹感、浮腫、（頻度不明）発熱、抗インスリン抗体産生に伴う血糖コントロール不良。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序インスリンアスパルトは、インスリンＢ鎖２８位のプロリン残基をアスパラギン酸に置換したインスリンアナログであり、二量体形成を阻害する性質を有する。製剤中では亜鉛イオンあるいはフェノール等の作用により弱く結合した六量体を形成しているが、皮下注射後は、体液で希釈されることにより、六量体から急速に二量体、単量体へと解離して速やかに血中に移行し、インスリンレセプターに結合し、インスリンで認められる次の作用により短時間で血糖降下作用を発現する。１）筋肉・脂肪組織における糖の取込み促進２）肝臓における糖新生の抑制３）肝臓・筋肉におけるグリコーゲン合成の促進４）肝臓における解糖系の促進５）脂肪組織における脂肪合成促進また、プロタミンの添加により、皮下組織におけるインスリンアスパルトの解離が遅延し血中への移行が緩徐となり、血糖降下作用が持続する。１８．２血糖降下作用正常ブタに皮下投与したとき、速やかに血糖降下作用を発現し、血糖降下作用を持続することが示された。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験２型糖尿病患者を対象とした比較試験（ノボラピッド３０ミックス注群：３２１例、ペンフィル３０Ｒ注群：１０７例）の成績概要は次のとおりである。ノボラピッド３０ミックス注は１日２回朝食及び夕食直前投与、ペンフィル３０Ｒ注は１日２回朝食及び夕食３０分前投与とした。プライマリーエンドポイントの投与後２４週のＨｂＡ１ｃを両群で比較した結果、本剤のペンフィル３０Ｒ注に対する非劣性が示された。また、本剤投与群の朝食後９０分血糖値は、投与後２４週においてペンフィル３０Ｒ注群に比較し有意に低かった。投与後４８週の投与量は本剤投与群で多かったが、低血糖症状の発現が増加することはなかった。両群のインスリンアスパルト‐ヒトインスリン交叉抗体価は投与後２４週までやや上昇し（増加量は本剤投与群で４．３％、ペンフィル３０Ｒ注群で１．５％）、増加量は本剤投与群で多かった。投与後２４週以降、抗体価は低下した。ＨｂＡ１ｃ、朝食後９０分血糖値及び投与量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－開始時２４週４８週ＨｂＡ１ｃ（％）ノボラピッド３０ミックス注７．８７±１．１１（ｎ＝３１７）７．７２±０．９８（ｎ＝２８９）７．７５±１．０３（ｎ＝２７５）ペンフィル３０Ｒ注７．７３±１．０６（ｎ＝１０６）７．５３±０．９３（ｎ＝１０１）７．６４±０．９９（ｎ＝９２）朝食後９０分血糖値（ｍｇ／ｄＬ）ノボラピッド３０ミックス注２６５．８±７６．３（ｎ＝３１６）２３２．８±６９．６（ｎ＝２９３）－ペンフィル３０Ｒ注２６６．１±７８．５（ｎ＝１０５）２４９．５±７０．０（ｎ＝９９）－投与量（単位）ノボラピッド３０ミックス注２４．５±１２．３（ｎ＝３２１）２７．６±１４．３（ｎ＝２９５）２９．２±１５．７（ｎ＝２７９）ペンフィル３０Ｒ注２３．２±１０．７（ｎ＝１０７）２４．８±１１．７（ｎ＝１０２）２６．２±１３．３（ｎ＝９６）（平均±ＳＤ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－