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| 一般名 | インスリンリスプロ（遺伝子組換え）キット |
|---|---|
| YJコード | 2492414G7027 |
| 剤型・規格 | キット類・３００単位１キット |
| 薬価 | 1251.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
インスリン療法が適応となる糖尿病。（効能又は効果に関連する注意）２型糖尿病においては急を要する場合以外は、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分行ったうえで適用を考慮すること。
用法・用量
本剤は、超速効型インスリンアナログであるインスリンリスプロと中間型インスリンリスプロを５０：５０の割合で含有する混合製剤である。通常、成人では１回４～２０単位を１日２回、朝食直前と夕食直前に皮下注射する。ときに投与回数を増減することができるが、その場合においても本剤は食直前に投与する。なお、１日１回投与の時は朝食直前に皮下注射する。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減するが、維持量としては通常１日４～８０単位である。（用法及び用量に関連する注意）本剤は、超速効型のインスリンリスプロの速やかな効果発現と、中間型インスリンリスプロの持続作用が保持されている。インスリンリスプロの超速効作用のために、速効型インスリンを含む混合製剤（通常食事の３０分前に投与）と異なり食直前（１５分以内）に投与を行うこと。［投与時間］１）．本剤：食前１５分以内。２）．速効型インスリンを含む混合製剤：食前３０分前。また、他のインスリン製剤から本剤に変更する場合にも、その作用特性や薬物動態を考慮し、必要に応じて投与量を増減するなど、慎重に行うこと（用量の調整には、初回の投与から数週間あるいは数ヵ月間必要になることがある）。臨床試験において他のインスリン製剤からの切り替え時に一過性低血糖増加が認められたため注意すること。なお、糖尿病性昏睡、急性感染症、手術等緊急の場合は、本剤のみで処置することは適当でなく、速効型インスリン製剤を使用すること〔１６．１．１、１６．８．１、１７．１．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．低血糖症状を呈している患者〔１１．１．１参照〕。２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．本剤の自己注射にあたっては、次の点に留意すること。・本剤の自己注射にあたっては、投与法について十分な教育訓練を実施したのち、患者自ら確実に投与できることを確認したうえで、医師の管理指導の下で実施すること。・本剤の自己注射にあたっては、全ての器具の安全な廃棄方法について指導を徹底すること。・本剤の自己注射にあたっては、必ず添付の取扱説明書を読むよう指導すること。８．２．低血糖に関する注意について、その対処法も含め患者及びその家族に十分徹底させること〔９．１．２、１１．１．１参照〕。８．３．低血糖があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときは注意すること〔１１．１．１参照〕。８．４．肝機能障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、倦怠感等の肝障害を示唆する症状が認められた場合は肝機能検査を行い、異常が認められた場合はインスリン製剤を変更するなど適切な処置を行うこと。８．５．急激な血糖コントロールに伴い、糖尿病網膜症の顕在化又は糖尿病網膜症増悪、眼の屈折異常、治療後神経障害（主として有痛性神経障害）があらわれることがあるので注意すること。８．６．本剤と他のインスリン製剤を取り違えないよう、毎回注射する前に本剤のラベル等を確認するよう患者に十分指導すること。８．７．同一箇所への繰り返し投与により、注射箇所に皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれることがあるので、定期的に注射箇所を観察するとともに、次の点を患者に指導すること。・本剤の注射箇所は、少なくとも前回の注射箇所から２～３ｃｍ離すこと〔１４．１．３参照〕。・注射箇所の腫瘤や硬結が認められた場合には、当該箇所への投与を避けること。８．８．皮膚アミロイドーシス又はリポジストロフィーがあらわれた箇所に本剤を投与した場合、本剤の吸収が妨げられ十分な血糖コントロールが得られなくなることがあるので、血糖コントロールの不良が認められた場合には、注射箇所の腫瘤や硬結の有無を確認し、注射箇所の変更とともに投与量の調整を行うなどの適切な処置を行うこと（血糖コントロールの不良に伴い、過度に増量されたインスリン製剤が正常な箇所に投与されたことにより、低血糖に至った例が報告されている）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．手術、外傷、感染症等の患者：インスリン需要の変動が激しい。９．１．２．低血糖を起こしやすい次の患者又は状態。・脳下垂体機能不全又は副腎機能不全。・下痢、嘔吐等の胃腸障害。・飢餓状態、不規則な食事摂取。・激しい筋肉運動。・過度のアルコール摂取。〔８．２、１１．１．１参照〕。９．１．３．自律神経障害の患者：胃内容排出の遅延がある場合、食前投与により低血糖を引き起こすおそれがあり、また、アドレナリンの欠乏により低血糖の自覚症状が明確でないことがある〔１１．１．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎機能障害患者：低血糖を起こしやすい〔１１．１．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝機能障害患者：低血糖を起こしやすい〔１１．１．１参照〕。（妊婦）妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるように指導すること。妊娠中、周産期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること（通常インスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加する）。（授乳婦）用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること（インスリンの需要量が変化しやすい）、本剤のヒト母乳移行は不明であるが、ヒトインスリンは、ヒト母乳に移行する。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（生理機能が低下していることが多く、低血糖が起こりやすい）〔１１．１．１参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．糖尿病用薬（ビグアナイド系薬剤、スルホニルウレア系薬剤、速効型インスリン分泌促進剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、ＤＰＰ－４阻害薬、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤等）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（血糖降下作用が増強される）］。２）．モノアミン酸化酵素＜ＭＡＯ＞阻害剤［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリンの分泌を促進し、糖新生を阻害する）］。３）．三環系抗うつ剤（ノルトリプチリン塩酸塩等）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（機序は不明であるが、インスリン感受性を増強するなどの報告がある）］。４）．サリチル酸誘導体（アスピリン、エテンザミド）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（β細胞の糖に対する感受性の亢進、インスリン分泌促進により血糖降下作用を示し、また末梢で弱いインスリン様作用を有する）］。５）．抗腫瘍剤（シクロホスファミド水和物）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリンが結合する抗体の生成を抑制し、その結合部位からインスリンを遊離させる可能性がある）］。６）．β遮断剤（プロプラノロール塩酸塩、アテノロール、ピンドロール）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（アドレナリンによる低血糖からの回復反応を抑制し、また低血糖に対する交感神経系の症状（振戦、動悸等）をマスクし、低血糖を遷延させる可能性がある）］。７）．クマリン系薬剤（ワルファリンカリウム）［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（機序は不明である）］。８）．クロラムフェニコール［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（機序は不明である）］。９）．ベザフィブラート［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリン感受性増強等の作用により、本剤の作用を増強する）］。１０）．サルファ剤［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（膵臓でのインスリン分泌を増加させることにより、低血糖を起こすと考えられており、腎機能低下、空腹状態遷延、栄養不良、過量投与が危険因子となる）］。１１）．シベンゾリンコハク酸塩、ジソピラミド、ピルメノール塩酸塩水和物［血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（動物実験においてインスリンの分泌を促進するとの報告があり、血糖降下作用が増強される可能性がある）］。１２）．チアジド系利尿剤（トリクロルメチアジド）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（カリウム喪失が関与すると考えられており、カリウム欠乏時には、血糖上昇反応に対するβ細胞のインスリン分泌能が低下する可能性がある）］。１３）．副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン、トリアムシノロン）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（末梢組織でインスリンの作用に拮抗し、また糖新生を促進する）］。１４）．ＡＣＴＨ（テトラコサクチド酢酸塩）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（糖質コルチコイドの産生を促し、血糖上昇作用を示す）］。１５）．アドレナリン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（肝での糖新生の促進、末梢での糖利用抑制、インスリン分泌抑制により血糖を上昇させる）］。１６）．グルカゴン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（肝グリコーゲン分解促進、糖新生の亢進により血糖を上昇させる）］。１７）．甲状腺ホルモン（レボチロキシンナトリウム水和物、乾燥甲状腺）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（肝での糖新生を亢進させる可能性がある）］。１８）．成長ホルモン（ソマトロピン）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（抗インスリン様作用による血糖上昇作用を有する）］。１９）．卵胞ホルモン（エチニルエストラジオール、結合型エストロゲン）［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（末梢組織でインスリンの作用に拮抗する）］。２０）．経口避妊薬［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（末梢組織でインスリンの作用に拮抗する）］。２１）．ニコチン酸［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（末梢でのインスリン感受性を低下させるため耐糖能障害を起こす）］。２２）．濃グリセリン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（代謝されて糖になるため、血糖値が上昇する）］。２３）．イソニアジド［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（炭水化物代謝を阻害し、血糖値を上昇させる）］。２４）．ダナゾール［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（抗インスリン作用を有する）］。２５）．フェニトイン［血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること（インスリン分泌抑制作用を有する）］。２６）．蛋白同化ステロイド（メスタノロン）［血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（機序は不明である）］。２７）．ソマトスタチンアナログ製剤（オクトレオチド酢酸塩、ランレオチド酢酸塩）［血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがあるので、併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること〔１１．１．１参照〕（インスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスが変化することがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与時の注意１４．１．１．本剤は懸濁製剤であるので、十分混和し均一にした後使用すること。混和後、沈殿物と液相が分離している場合や、液中に塊が見られた場合は使用しないこと。１４．１．２．本剤のカートリッジにインスリン製剤を補充したり、他のインスリン製剤と混合しないこと。１４．１．３．皮下注射は腹部・大腿部・上腕部・臀部等に行う。投与部位により吸収速度が異なり、その結果作用発現時間が異なるので部位を決め、その中で注射箇所を毎回変える（前回の注射箇所より２～３ｃｍ離して注射する）〔８．７参照〕。１４．１．４．静脈内に投与しないこと。皮下注射したとき、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖が起こることがあるので注意すること。１４．１．５．１本を複数の患者に使用しないこと。１４．１．７．本剤はＪＩＳＴ３２２６－２に準拠したＡ型専用注射針を用いて使用すること。本剤はＡ型専用注射針との適合性の確認をＢＤマイクロファインプラス及びナノパスニードルで行っている。１４．１．８．本剤とＡ型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。１５．１．２．ピオグリタゾンと併用した場合、浮腫が多く報告されているので、併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。（取扱い上の注意）２０．１．凍結を避け、遮光して２～８℃で冷蔵保存すること。２０．２．カートリッジの壁や底に白色の霜状粒子が付着することがあるが、このような本剤は使用しないこと。２０．３．使用開始後２８日間は安定である（使用時の安定性を確認した試験により、使用時安定性が確認された期間）。確認方法：温度サイクリング及び再懸濁試験。２０．５．使用開始後は、本剤を冷蔵庫に保存しないこと。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血糖（頻度不明）：脱力感、倦怠感、高度空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。低血糖が無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β遮断剤投与中あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖昏睡に陥ることがある。低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど、適切な処置を行うこと。α－グルコシダーゼ阻害薬との併用時に低血糖症状が認められた場合にはブドウ糖を投与すること。低血糖症状が認められ経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので継続的に観察すること〔２．１、８．２、８．３、９．１．２、９．１．３、９．２．１、９．３．１、９．８高齢者の項、１０．２参照〕。１１．１．２．アナフィラキシーショック、血管神経性浮腫（頻度不明）：アナフィラキシーショック（呼吸困難、血圧低下、頻脈、発汗、全身発疹等）、血管神経性浮腫等の症状が認められた場合は投与を中止すること。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（頻度不明）アレルギー、発疹、そう痒感、蕁麻疹。２）．代謝異常：（頻度不明）高血糖、血糖値上昇。３）．神経系：（頻度不明）治療後神経障害（主に有痛性神経障害）。４）．眼：（頻度不明）糖尿病網膜症の顕在化又は糖尿病網膜症増悪、眼の屈折異常。５）．注射部位：（頻度不明）局所反応（腫脹、そう痒感、疼痛、硬結、発赤等）［通常軽微であり、数日から数週間で回復する］、（注射部位）リポジストロフィー（皮下脂肪萎縮・皮下脂肪肥厚等）、皮膚アミロイドーシス。６）．肝臓：（頻度不明）肝機能異常。７）．その他：（頻度不明）浮腫。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序インスリンリスプロは製剤中では六量体として存在するが、皮下注射後速やかに単量体へと解離するため、皮下から血中への移行が速い。その血中移行後、生体内における本剤を含むあらゆるインスリン製剤の主薬理作用は、グルコース代謝調節である。また、インスリン製剤は生体内組織での蛋白同化作用と抗異化作用を示す。筋肉と脳以外の臓器において、インスリン製剤は速やかなグルコース／アミノ酸細胞内輸送を引き起こし、同化作用を促進し、蛋白異化作用を阻害する。肝臓において、インスリン製剤はグルコース取り込みとグリコーゲン貯蔵を促進し、糖新生を阻害し、過剰なグルコースの脂肪への変換を促進する。１８．２血糖降下作用インスリンリスプロ１モルは、ヒトインスリン１モルと同等の活性をもつ。１８．３グリコヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）に対する作用１型及び２型糖尿病患者を対象とした臨床試験において、インスリン混合製剤による治療期（１日２回食事前３０～４５分投与）である投与開始時と比較して、本剤（１日２回食直前投与）の投与終了時点では、ＨｂＡ１ｃ値が有意に低下した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相臨床試験インスリン混合製剤３０／７０又は５０／５０を１日２回投与中の１型及び２型糖尿病患者を対象に、インスリン混合製剤３０／７０又は５０／５０をそれぞれ、ヒューマログミックス２５注又は５０注に切り替え投与を行い、ヒューマログミックス２５注及び５０注の１２週時点における有効性及び４８週時点における安全性の検討を行った。本試験では２２６例（１型患者２２例、２型患者２０４例）がヒューマログミックス２５注又は５０注の投与を開始し、２１４例が１２週間投与を完了し、また、１７１例が４８週間の長期投与を完了した。インスリン投与量においては、いずれの病型においても試験開始時からの有意な変動は認められなかった。また、食後２時間血糖値、ＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値については、２型及び全患者（１＋２型）を対象とした解析において、有意な改善が認められた。低血糖発現頻度については、１型、２型のいずれの病型別解析においても試験開始４週時に一過性の増加が認められたが、４週時以降、多くの症例で投与量の変更なくその頻度は低下し、投与１２週時点において、試験開始時から発現頻度の増加は認められなかった。また、インスリン治療に対する意識調査（ＩＴＲ‐ＱＯＬ）質問票を用いて、患者のＱＯＬへの影響を調査したところ、２型及び全患者を対象とした解析において、患者のインスリン治療に対する負担感情が低下し、ＱＯＬを有意に改善した。４８週間投与における安全性については、１型で９５．５％、２型で８０．４％、全患者で８１．９％に有害事象が認められたが、臨床上、特に問題となる事象はなかった。臨床的に有意なインスリンの抗体結合は抗体価が約１０％を超える場合に認めるとされている。インスリン－インスリンリスプロ交差抗体については、症例全体としての抗体価の変動幅は、これと比較して小さかった。また本剤が投与された症例のうち、抗体価の上昇が１０％を超えた症例は２２６例中５例であったが、これらの症例の検討においてもインスリン抵抗性等臨床的に問題となる変動は認められなかった。［７．参照］＜１２週時点での評価＞－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目病型インスリン混合製剤３０／７０又は５０／５０投与時＜試験開始時＞ヒューマログミックス２５注又は５０注＜１２週投与時＞開始時からの変化量ｐ値１日インスリン投与量の平均値（標準偏差）＜単位／ｋｇ＞１型０．５７（０．２７）０．５６（０．２６）－０．０１（０．０３）０．１８０２型０．４１（０．１６）０．４１（０．１６）０．００（０．０６）０．６２３１＋２型０．４２（０．１８）０．４２（０．１８）０．００（０．０６）０．８３２朝食後２時間血糖値の平均値（標準偏差）＜ｍｇ／ｄＬ＞１型１８６．０（９２．５）１４８．４（９１．３）－３１．１（９２．８）０．１５１２型２０１．０（７５．５）１８２．３（７９．８）－１６．３（７７．５）０．００７１＋２型１９９．４（７７．３）１７８．７（８１．５）－１７．８（７９．１）０．００２ＨｂＡ１ｃ（ＪＤＳ）値の平均値（標準偏差）＜％＞１型７．５５（１．１４）７．４６（１．１３）－０．０９（０．４２）０．３２４２型７．７０（１．３４）７．５４（１．３７）－０．１３（０．６９）０．００９１＋２型７．６８（１．３２）７．５３（１．３５）－０．１３（０．６６）０．００５低血糖発現頻度の中央値（平均値［標準偏差］）＜件数／３０日＞１型０．９（１．１［１．４］）４週時２．１（３．１［４．５］）１．２（１．９［３．７］）０．００４１２週時０．９（１．８［３．０］）０．０（０．７［２．４］）０．４６１２型０．０（０．８［４．５］）４週時０．０（１．１［２．３］）０．０（０．３［４．５］）＜０．００１１２週時０．０（０．６［１．４］）０．０（－０．２［４．４］）０．２９９１＋２型０．０（０．９［４．３］）４週時０．０（１．３［２．６］）０．０（０．５［４．４］）＜０．００１１２週時０．０（０．８［１．７］）０．０（－０．１［４．２］）０．１８５ＩＴＲ‐ＱＯＬスコア注１）の平均値（標準偏差）１型９１．６（１８．１）９４．３（１３．２）３．５（１３．０）０．２６９２型９４．５（１３．８）９９．７（１２．６）４．８（１０．７）＜０．００１１＋２型９４．２（１４．３）９９．２（１２．７）４．７（１０．９）＜０．００１注１）２３問の質問から構成されており、各問５段階で評価され高得点ほどＱＯＬが高いことを示す（最高点は１１５点）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－＜４８週間長期投与における安全性＞－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目病型ヒューマログミックス２５注又は５０注投与時有害事象発現率（％）１型９５．５２型８０．４１＋２型８１．９インスリン混合製剤３０／７０又は５０／５０投与時（試験開始時）ヒューマログミックス２５注又は５０注投与時（４８週投与時）開始時からの変化量ｐ値インスリン－インスリンリスプロ交差抗体価の中央値（％）１型１．７５１．９０－０．０５０．９２０２型１．７０１．８５０．２０＜０．００１１＋２型１．７０１．９００．２００．００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２外国第ＩＩＩ相臨床試験１００例の１型（３７例）及び２型（６３例）糖尿病患者を対象として、ヒューマログミックス５０注とヒューマログミックス２５注をそれぞれ、朝食及び夕食直前投与した場合とインスリン混合製剤５０／５０とインスリン混合製剤３０／７０をそれぞれ朝食及び夕食の３０～４５分前に投与した場合の血糖コントロール及び安全性をそれぞれ、３ヵ月、計６ヵ月間クロスオーバー法により比較検討した。インスリン投与量においては、試験開始時からの変化量に薬剤間で有意な差は認められなかった。朝食後２時間血糖値の変化量においては、１型、２型の病型別及び全患者を対象とした解析において、ヒューマログミックス５０注及び２５注投与時に対照薬投与時と比較し有意な改善が認められた。一方、昼食後２時間血糖値の変化量では、インスリン混合製剤投与時に有意な改善が認められた。ＨｂＡ１ｃ注３）値については薬剤間に有意な差は認められなかった。安全性については、低血糖発現頻度、有害事象発現率及び臨床検査値においては、臨床的に有意な薬剤間差は認められなかった。臨床的に有意なインスリンの抗体結合は抗体価が約１０％を超える場合に認めるとされている。インスリン－インスリンリスプロ交差抗体については、症例全体としての抗体価の変動幅は、これと比較して小さかった。また本剤が投与された症例のうち、抗体価の上昇が１０％を超えた症例は５０例中２例であったが、これらの症例の検討においてもインスリン抵抗性等臨床的に問題となる変動は認められなかった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目病型インスリン混合製剤５０／５０＋インスリン混合製剤３０／７０＜試験終了時＞ヒューマログミックス５０注＋ヒューマログミックス２５注＜試験終了時＞薬剤間比較ｐ値１日インスリン投与量の平均値（標準偏差）＜単位／ｋｇ＞１型０．６３（０．２４）０．６６（０．２８）０．５６０２型０．５８（０．２１）０．５７（０．２１）０．９２８１＋２型０．６０（０．２２）０．６０（０．２４）０．７３６朝食後２時間血糖値変化量注２）の平均値（標準偏差）＜ｍｇ／ｄＬ＞１型－９．２（６９．９）－６０．９（６７．０）０．００２２型２１．４（４３．１）－１０．４（４４．９）＜０．００１１＋２型１０．６（５５．７）－２８．５（５８．７）＜０．００１昼食後２時間血糖値変化量注２）の平均値（標準偏差）＜ｍｇ／ｄＬ＞１型４８．１（６６．７）７０．６（５１．９）０．０２６２型４０．０（３６．９）６７．０（４４．１）＜０．００１１＋２型４２．９（４９．４）６８．５（４６．８）＜０．００１夕食後２時間血糖値変化量注２）の平均値（標準偏差）＜ｍｇ／ｄＬ＞１型６．５（５１．３）－１８．６（７３．９）０．４２２２型２２．０（４１．４）６．５（５７．１）０．０８９１＋２型１６．６（４５．６）－２．５（６４．３）０．０３８ＨｂＡ１ｃ注３）値の平均値（標準偏差）＜％＞１型７．４０（１．０５）７．６９（１．０４）０．４４０２型７．６６（１．１２）７．７３（１．０４）０．３７１１＋２型７．５７（１．１０）７．７２（１．０３）０．０９８低血糖発現頻度の中央値（平均値［標準偏差］）＜件数／３０日＞１型２．０５（３．４７［４．３１］）１．７１（３．０９［３．７８］）０．３７０２型０．００（０．６８［１．１９］）０．００（１．１３［２．４３］）０．７７４１＋２型０．００（１．６６［３．０２］）０．８６（１．８６［３．１３］）０．７６６有害事象発現率＜％＞１型６７．６６４．９－２型４９．２３９．７－１＋２型５５．７４９．００．２８９インスリン－インスリンリスプロ交差抗体価の中央値＜％＞１型２．２３．５－２型１．３２．０－１＋２型１．５２．６－注２）食後２時間血糖値変化量；食後２時間血糖値から食前血糖値を差し引いた値注３）本試験で測定されたＨｂＡ１ｃ値は、ＮＧＳＰ値として標準化される前に測定された値である。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３外国市販後臨床試験２型糖尿病患者を対象に本剤を２４週間投与した外国市販後臨床試験（メトホルミンとの併用でヒューマログミックス５０注を１日３回毎食直前に投与又は同５０注とヒューマログミックス２５注とを組み合わせて１日３回毎食直前に投与）において、血糖コントロール及び安全性を検討した。すべての症例に導入期間としてヒューマログミックス２５注（１日２回朝食及び夕食直前投与）＋メトホルミン併用療法を６週間±２週間実施し、ベースラインとなる本剤投与開始時から終了時までメトホルミンの投与量は変更しなかった。本剤を１日３回毎食直前に投与した患者における最終観察時のＨｂＡ１ｃ注３）値及び毎食後２時間平均血糖値はベースラインと比較して有意に低下していた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＨｂＡ１ｃ注３）値ベースライン最終観察時ベースラインからの変化量ｐ値例数１０４１００１００平均値±標準偏差＜％＞７．７５±０．８８７．０８±０．９２－０．６７±０．８４ｐ＜０．０００１注３）本試験で測定されたＨｂＡ１ｃ値は、ＮＧＳＰ値として標準化される前に測定された値である。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－毎食後２時間平均血糖値ベースライン最終観察時ベースラインからの変化量ｐ値例数１０２１００９８平均値±標準偏差＜ｍｇ／ｄＬ＞１７９．９±３７．１７１５４．４±２６．３８－２５．９±３５．４５ｐ＜０．０００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注３）本試験で測定されたＨｂＡ１ｃ値は、ＮＧＳＰ値として標準化される前に測定された値である。