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エラプレース点滴静注液６ｍｇ
| 一般名 | イデュルスルファーゼ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 3959413A1029 |
| 剤型・規格 | 液剤・６ｍｇ３ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 383928.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ムコ多糖症２型。（効能又は効果に関連する注意）中枢神経系症状に対する有効性は認められていない。
用法・用量
通常、イデュルスルファーゼ（遺伝子組換え）として、１回体重１ｋｇあたり０．５ｍｇを週１回点滴静脈内投与する。（用法及び用量に関連する注意）日局生理食塩液で希釈した後に投与すること。次を参考に１～３時間かけて投与すること。なお、本剤の投与開始初期の時点では、投与速度は、患者の忍容性を十分確認しながら段階的に上げ、投与することが望ましい。Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現するおそれがあるため、一部の患者には長時間かけて点滴静注する必要があるが、その場合は８時間を超えないようにする〔１．１、１．２、８．２、１１．１．１参照〕。［３時間投与の例］１）．投与速度８ｍＬ／時、投与時間１５分間：バイタルサインを測定し、安定していれば次の段階の速度まで上げる。２）．投与速度１６ｍＬ／時、投与時間１５分間：バイタルサインを測定し、安定していれば次の段階の速度まで上げる。３）．投与速度２４ｍＬ／時、投与時間１５分間：バイタルサインを測定し、安定していれば次の段階の速度まで上げる。４）．投与速度３２ｍＬ／時、投与時間１５分間：バイタルサインを測定し、安定していれば次の段階の速度まで上げる。５）．投与速度４０ｍＬ／時、投与時間２時間：投与終了までこの速度で投与する。
使用上の注意情報
（注意）ウシ胎仔血清を用いて製した製剤：本剤は、セルバンク調製時に米国産のウシ胎仔血清を、また、製造工程の細胞培養段階で米国産ウシ血清を用いて製造されたものである。ウシ胎仔血清を用いて製した製剤投与による伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）伝播のリスクは理論的に極めて低いものと考えられるが、本剤の使用にあたっては疾病の治療上の必要性を考慮の上、本剤を投与すること。（警告）１．１．本剤の投与によりｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎのうち重篤なアナフィラキシー、ショックが発現する可能性があるので、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与終了後も十分な観察を行うこと。また、重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、８．２、１１．１．１参照〕。１．２．重症呼吸不全又は重症急性呼吸器疾患のある患者に投与した場合、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎによって症状の急性増悪が起こる可能性があるので、患者の状態を十分に観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと〔７．用法及び用量に関連する注意の項、９．１．２、１１．１．１参照〕。（禁忌）本剤の成分に対しアナフィラキシーショックの既往歴のある患者〔８．１、８．２、１１．１．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤はたん白質製剤であり、アナフィラキシーショックが起こる可能性が否定できないため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと〔１．１、２．禁忌の項、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．本剤投与により、ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（頭痛、発熱、発疹、そう痒症、紅斑、蕁麻疹、高血圧等）が発現することがあるので、Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが現れた場合、投与速度の減速又は投与の一時中止、適切な薬剤治療（副腎皮質ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤又は抗炎症剤等）、もしくは緊急処置を行うこと（また、次回投与以降は、本剤投与前に抗ヒスタミン剤や副腎皮質ホルモン剤の投与を考慮すること）〔１．１、２．禁忌、７．用法及び用量に関連する注意の項、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．３．ＩｇＧ抗体産生が予測されるため、定期的にイデュルスルファーゼ（遺伝子組換え）に対するＩｇＧ抗体検査を行うことが望ましい。８．４．ウシ胎仔血清を用いて製した製剤：本剤は、セルバンク調製時の培養液に米国産のウシ胎仔血清を使用している。また、培養工程においてウシ血清を使用しており、その原産国として米国が含まれる。なお、製造工程の一部であるアフィニティーカラムクロマトグラフィー工程で、大腸菌により産生した遺伝子組換えたん白質を固相化した樹脂を用いているが、この原材料の製造工程で大腸菌の培養培地成分として、米国産ウシ脂肪細胞、骨髄、結合組織、心臓及び骨格筋由来成分を使用している。当該ウシ原材料は欧州の公的機関である欧州薬局方委員会（ＥＤＱＭ）の評価に適合していることが証明されている。また、本剤の投与により伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）が伝播したとの報告はない。これらのことから、ウシ胎仔血清を用いて製した製剤によるＴＳＥ伝播のリスクは極めて低いものと考えられるが、理論的リスクを完全には否定し得ないため、その旨を患者に説明することを考慮すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者〔８．１、８．２参照〕。９．１．２．重症呼吸不全又は重症急性呼吸器疾患のある患者：患者の状態を十分に観察し、必要に応じて適切な処置を行うこと。急性呼吸器疾患のある患者のうち発熱がみられる患者では、投与日を遅らせることを考慮すること（Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎによって症状の急性増悪が起こる可能性がある）〔１．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある患者には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）において胎仔へ移行することが報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）において乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）５歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）副作用の発現に特に注意し、慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．調製方法次の通り調製すること。（１）．患者の体重に基づいて０．５ｍｇ／ｋｇの用量で本剤の投与量を算出し、投与に必要なバイアル数を決定する。（２）．調製前に本剤の変色及びバイアル内に異物が含まれていないか各バイアルを目視検査すること（本剤は無色澄明、又はわずかに乳白色の溶液であり、変色の見られるものまたは異物が混入しているものは使用しないこと）。本剤の急激な振盪は避けること。（３）．（１）で算出した必要数量のバイアルから、本剤の投与量を取る。（４）．本剤の全投与量を日局生理食塩液１００ｍＬで希釈する（日局生理食塩液の輸液バッグに本剤を添加し、静かに混和し、急激な振盪は避けること）。（５）．必要量を抜き取った後のバイアル内の残液は、施設の手順に従って廃棄すること。１４．１．２．本剤は保存剤を使用していないので、希釈液は速やかに使用すること（遅くとも希釈後８時間以内に投与を完了することとし、やむをえず保管する場合には２～８℃で２４時間以内とすること）。１４．１．３．他剤＜日局生理食塩液を除く＞との混注を行わないこと。１４．１．４．各バイアルは一回限りの使用とすること。１４．１．５．本剤は０．２μｍのインラインフィルターを通して投与すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報ムコ多糖症２型はＸ連鎖劣性遺伝疾患であるが、稀に女性患者の報告がある。臨床試験に女性患者の参加はなく、女性における本剤の安全性は確立していない。（取扱い上の注意）凍結、振盪を避ける、外箱開封後は遮光にて保存すること。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃で保存。
副作用
次のような副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重度ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（本剤投与中又は本剤投与開始２４時間以内に発現する本剤投与と関連する反応）（頻度不明）：アナフィラキシー（呼吸窮迫、低酸素症、低血圧、血管浮腫、発作等）を起こすことがあるので、投与中あるいは投与終了後は、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤の投与及び気道確保等の適切な処置を行うこと。特に重度アナフィラキシー及び難治性アナフィラキシーが発現した患者では、初回発現２４時間以降にも、アナフィラキシーが発現する可能性があるので、観察期間を延長し、適切な薬剤治療を行うこと〔１．１、１．２、２．禁忌、７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、８．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．血液およびリンパ系：（５％未満）貧血、リンパ節炎、血小板減少症。２）．精神系：（５％未満）不安。３）．神経系：（５％以上）頭痛、浮動性めまい、振戦、（５％未満）意識レベル低下、知覚過敏。４）．眼：（５％以上）流涙増加、（５％未満）アレルギー性結膜炎、霧視。５）．耳および迷路：（５％未満）回転性眩暈。６）．心臓：（５％未満）不整脈、チアノーゼ、動悸。７）．血管：（５％以上）高血圧、潮紅、低血圧。８）．呼吸器、胸郭および縦隔：（５％以上）咳嗽、頻呼吸、喘鳴音、（５％未満）呼吸困難、鼻閉、気管支痙攣、咽頭炎、肺塞栓症、鼻漏。９）．胃腸：（５％以上）腹痛、悪心、下痢、舌腫脹、（５％未満）上腹部痛、胃腸炎、軟便。１０）．皮膚および皮下組織：（５％以上）発疹、皮膚そう痒症、蕁麻疹、そう痒性皮疹、紅斑、（５％未満）斑状皮疹、湿疹、顔面浮腫。１１）．筋骨格系および結合組織：（５％未満）関節痛、筋痛、筋痙攣、頚部痛、背部痛、骨痛。１２）．腎および尿路：（５％未満）遺尿、夜間頻尿。１３）．全身障害および投与局所：（５％以上）発熱、末梢性浮腫、（５％未満）悪寒、倦怠感、冷感、局所炎症、注射部位関節腫脹、疼痛、異物感、（頻度不明）注射部位腫脹。１４）．臨床検査：（５％未満）血中アルカリホスファターゼ増加、血中乳酸脱水素酵素増加、血中ビリルビン増加、血中尿酸増加、ヘモグロビン減少、心拍数減少、心拍数増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ムコ多糖症ＩＩ型はリソソーム酵素であるイズロン酸‐２‐スルファターゼが不足することで生じるＸ染色体劣性遺伝病である。この酵素はＧＡＧのデルマタン硫酸及びヘパラン硫酸から末端の２‐ｏ‐硫酸を加水分解する。ムコ多糖症ＩＩ型ではイズロン酸‐２‐スルファターゼが欠損、又は欠乏しているため、ＧＡＧが複数の細胞内のリソソームに蓄積し続け、細胞肥大をはじめ、臓器肥大、組織障害、臓器機能不全の原因となる。ムコ多糖症ＩＩ型患者に本剤を投与することで、細胞内のリソソームに酵素を取り込むことが可能となる。オリゴ糖鎖上にあるマンノース‐６‐リン酸（Ｍ６Ｐ）部分を介して、酵素が細胞表面のＭ６Ｐ受容体と特異的に結合することで細胞内に取り込まれ、リソソームに蓄積したＧＡＧを分解する。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第２／３相試験海外においてムコ多糖症ＩＩ型患者９６例（日本人４例を含む）を対象に無作為化二重盲検プラセボ対照試験を行い、本剤の安全性ならびに有効性を評価した。本試験の対象患者は、努力肺活量の予測値に対する百分率（％ＦＶＣ）が８０％未満で、イズロン酸‐２‐スルファターゼの酵素活性が認められない５～３１歳の男性とし、肺機能検査を行うことができない患者、又は治験実施計画書を遵守できない患者は除外した。本剤０．５ｍｇ／ｋｇを毎週（ｎ＝３２）又は隔週（ｎ＝３２）、あるいはプラセボ（ｎ＝３２）のいずれかを５３週間投与した。有効性の主要評価項目は、６分間歩行試験（６ＭＷＴ）及び％ＦＶＣにおけるベースラインから５３週目までにみられた変化量を順位付けし、順位を合計したスコアとした。本スコアに３群間で統計的有意差が見られ、プラセボ群と本剤毎週投与群との差が最大であった（本剤毎週投与群対プラセボ群：ｐ＝０．００４９）。本スコアを構成する個々の項目の変化量を比較したところ、６ＭＷＴでは、本剤毎週投与群はプラセボ群に比べて歩行距離が３５ｍ増加していた。％ＦＶＣでは、両群の変化量に有意差はなかった（次表）。なお、中枢神経系症状の改善については評価していない。臨床試験結果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤毎週群ｎ＝３２ａプラセボ群ｎ＝３２ａ本剤毎週群－プラセボ群ベースライン５３週目変化量ｂベースライン５３週目変化量ｂ変化量の差６分間歩行試験結果（６ＭＷＴ、ｍ）平均±ＳＤ３９２±１０８４３６±１３８４４±７０（１９、６９）３９２±１０６４００±１０６７±５４（－１２、２７）３７±１６（６～６８）ｃ３５±１４（７．６６～６２．５２）（ｐ＝０．０１）ｄ中央値３９７４２９３１４０３４１２－４分位点（２５、７５）３１７、４８６３６９、５３３１、９４３４１、４６９３６２、４５９－３０、３０努力肺活量試験結果（％ＦＶＣ、％）平均±ＳＤ５５．３±１５．９５８．７±１９．３３．４±１０．０（－０．２、７．１）５５．６±１２．３５６．３±１５．７０．８±９．６（－２．７、４．２）２．７±２．５（－２．２～７．６）ｃ４．３±２．３（－０．２７～８．８３）（ｐ＝０．０７）ｅ中央値５４．９５９．２２．１５７．４５４．６－２．５分位点（２５、７５）４３．６、６９．３４４．４、７０．７－０．８、９．５４６．９、６４．４４３．８、６７．５－５．４、５．０尿中ＧＡＧ濃度測定結果（μｇ／ｍｇｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ）平均±ＳＤ３２５．６±１４５．９１３６．４±７０．７－１８９．２±１４５．７（－２４１．８、－１３６．７）４１９．４±１９４．４４３７．６±１４２．０１８．２±１６９．４（－４２．９、７９．２）－２０７．４±３９．５（－２８６．３～－１２８．４）ｃ－２７５．５±３０．１（－３３５．８～－２１５．３）（ｐ＜０．０００１）ｆ中央値３０１．４１１１．１－１５８．９４０５．８４１２．４３０．２分位点（２５、７５）２０８．４、４２０．９８４．４、１７８．１－２５６．６、－９２．７３０８．６、５２９．５３６０．１、５３０．７－８８．０、９４．８ａプラセボ群で１例、本剤投与群で１例が５３週目までに死亡。欠測値は直前の値を繰り越して補完。ｉｎｔｅｎｔ‐ｔｏ‐ｔｒｅａｔ解析。ｂ５３週目の値からベースラインの値を引いた値（９５％信頼区間）。ｃ平均±標準誤差（９５％信頼区間）。ｄ投与群、地域、ベースライン時の年齢及び６ＭＷＴ重症度で補正した共分散分析モデルに基づく投与群間差の調整平均±標準誤差（９５％信頼区間）及びｐ値。ｅ投与群、地域、ベースライン時の年齢及びＦＶＣ重症度で補正した共分散分析モデルに基づく投与群間差の調整平均±標準誤差（９５％信頼区間）及びｐ値。ｆ投与群、地域、ベースライン時の年齢及び尿中ＧＡＧ濃度で補正した共分散分析モデルに基づく投与群間差の調整平均±標準誤差（９５％信頼区間）及びｐ値。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全被験者のベースライン時の尿中ＧＡＧ濃度は異常高値を示していた。プラセボ群では、尿中ＧＡＧ濃度は低下せず、治験期間中、基本的に変化はなかった。一方、本剤毎週投与群では、５３週目の平均尿中ＧＡＧ濃度は正常範囲の上限値付近まで著明に低下した。肝臓及び脾臓容積はプラセボ群と比較して、本剤毎週投与群では５３週間をとおして減少した（ｐ＜０．０００１）が、プラセボ群では変化がみられなかった。副作用は、本剤毎週群（３２例）で２３例（７１．９％）、本剤隔週群（３２例）で２４例（７５．０％）及びプラセボ群（３２例）で２３例（７１．９％）認められた。本剤毎週群の主な副作用は、頭痛９例（２８．１％）、発熱７例（２１．９％）、そう痒症７例（２１．９％）、高血圧６例（１８．８％）、蕁麻疹５例（１５．６％）及び発疹５例（１５．６％）であった。１７．２製造販売後調査等１７．２．１特定使用調査安全性解析対象症例１７２例中８３例に副作用が認められた。主な副作用は蕁麻疹３５例（２０．３％）、発熱２０例（１１．６％）、発疹１９例（１１．０％）、喘鳴１０例（５．８％）、紅斑８例（４．７％）であった。このうち、小児症例１０２例中５６例に副作用が認められ、小児のみで複数発現した副作用は、気管支炎、アナフィラキシー、腫脹及び注入に伴う反応各３例（２．９％）、血小板減少症、不眠症、気分変化、上気道の炎症及び下痢各２例（２．０％）であった。１７．３その他１７．３．１抗体産生海外におけるプラセボ対照試験及びその非盲検継続試験では、本剤の投与を受けた被験者９４例注）中４７例（５０．０％）に抗イデュルスルファーゼＩｇＧ抗体が発現した。ＩｇＧ抗体陽性被験者では陰性被験者に比べ尿中ＧＡＧ濃度の減少効果は弱かったが、本剤の有効性に与える抗体産生の影響は不明である。また、抗体陽性被験者では、陰性被験者に比べｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現しやすい傾向にあったが、抗体産生に関わらず、全体的な発現頻度は、本剤の投与継続に伴って、経時的に減少した。プラセボ対照試験では、抗体陽性被験者のうち、５例に中和抗体の産生が認められた。注）プラセボ対照試験で死亡した２例（本剤を１回のみ投与した毎週投与群の１例、いずれの時点でも実薬を投与しなかったプラセボ群の１例）を除外した。