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アウドラザイム点滴静注液２．９ｍｇ
| 一般名 | ラロニダーゼ（遺伝子組換え）注射液 |
|---|---|
| YJコード | 3959411A1020 |
| 剤型・規格 | 液剤・２．９ｍｇ５ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 97551.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ムコ多糖症１型。（効能又は効果に関連する注意）中枢神経系症状に対する有効性は認められていない。
用法・用量
通常、ラロニダーゼ（遺伝子組換え）として、１回体重１ｋｇあたり０．５８ｍｇを週１回、点滴静注する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．日局生理食塩液で希釈した後に次を参考に投与すること。投与速度は初期値１０μｇ／ｋｇ／時から開始し、患者の忍容性を十分確認しながら最初の１時間で１５分ごとに段階的に上げ、２００μｇ／ｋｇ／時以下で投与する。最大投与速度に達した後は、投与が完了するまでこの速度を維持し、２～３時間かけて投与すること〔８．１、８．２参照〕。［体重７ｋｇ未満の患者］投与総量＝５０ｍＬ。１）．１ｍＬ／時（約１０μｇ／ｋｇ／時）×１５分：バイタルサインを測定し、安定していれば次段階の速度にまで上げる。２）．２ｍＬ／時（約２０μｇ／ｋｇ／時）×１５分：バイタルサインを測定し、安定していれば次段階の速度にまで上げる。３）．４ｍＬ／時（約５０μｇ／ｋｇ／時）×１５分：バイタルサインを測定し、安定していれば次段階の速度にまで上げる。４）．８ｍＬ／時（約１００μｇ／ｋｇ／時）×１５分：バイタルサインを測定し、安定していれば次段階の速度にまで上げる。５）．１６ｍＬ／時（約２００μｇ／ｋｇ／時）×３時間：投与終了までこの速度で投与する。［体重７ｋｇ以上２０ｋｇ以下の患者］投与総量＝１００ｍＬ。１）．２ｍＬ／時（約１０μｇ／ｋｇ／時）×１５分：バイタルサインを測定し、安定していれば次段階の速度にまで上げる。２）．４ｍＬ／時（約２０μｇ／ｋｇ／時）×１５分：バイタルサインを測定し、安定していれば次段階の速度にまで上げる。３）．８ｍＬ／時（約５０μｇ／ｋｇ／時）×１５分：バイタルサインを測定し、安定していれば次段階の速度にまで上げる。４）．１６ｍＬ／時（約１００μｇ／ｋｇ／時）×１５分：バイタルサインを測定し、安定していれば次段階の速度にまで上げる。５）．３２ｍＬ／時（約２００μｇ／ｋｇ／時）×３時間：投与終了までこの速度で投与する。［体重２０ｋｇを超える患者］投与総量＝２５０ｍＬ。１）．５ｍＬ／時（約１０μｇ／ｋｇ／時）×１５分：バイタルサインを測定し、安定していれば次段階の速度にまで上げる。２）．１０ｍＬ／時（約２０μｇ／ｋｇ／時）×１５分：バイタルサインを測定し、安定していれば次段階の速度にまで上げる。３）．２０ｍＬ／時（約５０μｇ／ｋｇ／時）×１５分：バイタルサインを測定し、安定していれば次段階の速度にまで上げる。４）．４０ｍＬ／時（約１００μｇ／ｋｇ／時）×１５分：バイタルサインを測定し、安定していれば次段階の速度にまで上げる。５）．８０ｍＬ／時（約２００μｇ／ｋｇ／時）×３時間：投与終了までこの速度で投与する。７．２．本剤投与によりｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（潮紅、発熱、頭痛、発疹等）が発現する可能性があり、これらの症状を軽減させるために、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤またはその両方を本剤投与開始の６０分前に前投与することが望ましい〔８．２参照〕。
使用上の注意情報
（警告）本剤の投与当日に本剤に関連する症状として発現するｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎのうち、アナフィラキシー反応があらわれる可能性があるので、本剤は、緊急時に十分な対応のできる準備をした上で投与を開始し、投与終了後も十分な観察を行うこと。また、重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが発現した場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．１、８．２、１１．１．１参照〕。（禁忌）本剤の成分に対しアナフィラキシーショックの既往歴のある患者〔８．１、８．２参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤はたん白質製剤であり、アナフィラキシーショックが起こる可能性が否定できないため、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、このような症状の発現に備え、緊急処置を取れる準備をしておくこと。ムコ多糖症１型患者では冠動脈疾患の罹患率が高いことから、エピネフリンの使用を検討している場合には注意が必要である〔１．警告、２．禁忌の項、７．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．本剤投与によりｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（潮紅、発熱、頭痛、発疹等）が発現する可能性があるので、Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが現れた場合には、投与速度を下げるか、一旦投与を中止し、適切な薬剤治療（副腎皮質ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤又は抗炎症剤等）や緊急処置を行うこと〔１．警告、２．禁忌の項、７．１、７．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．３．ほとんどの患者にＩｇＧ抗体産生が予測されるため、定期的にラロニダーゼ（遺伝子組換え）に対するＩｇＧ抗体検査を行うことが望ましい。８．４．本剤は、マスターセルバンク構築時にメキシコ産のウシ胎仔血清を使用しているが、製造工程においてウシ血清の除去処理を行っており、また、伝達性海綿状脳症（ＴＳＥ）に関する理論的なリスク評価を行い、一定の安全性を確保する目安に達していることを確認している。しかしながら、ＴＳＥの潜在的伝播の危険性を完全に排除することはできないことから、疾病の治療上の必要性を十分に検討の上、本剤を投与すること。また、投与に先立ち患者への有用性と安全性の説明も考慮すること。なお、本剤投与によりＴＳＥがヒトに伝播したとの報告はない。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．本剤の成分に対する過敏症の既往歴のある患者〔８．１、８．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．腎機能に高度障害のある患者：腎機能に障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（肝機能障害患者）９．３．１．肝機能に高度障害のある患者：肝機能に障害のある患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある患者には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトで哺乳中の児における影響は不明である）。（小児等）〔１７．１．３参照〕。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下していることが多い）。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．調製方法（１）．患者の体重に基づいて本剤の投与量を算出し、投与に必要なバイアル数を決定する。冷蔵庫より投与に必要なバイアル数を取り出し、室温になるまで放置する（約２０分間）。（２）．調製前に本剤の変色及びバイアル内に微粒子が含まれていないか各バイアルを目視検査すること（変色の見られるものまたは微粒子が混入しているものは使用しないこと）。（３）．本剤は日局生理食塩液で希釈した後に患者へ投与するため、薬液総量に相当する日局生理食塩液を準備する。患者の体重に基づいて投与する薬液総量を決定する。薬液総量は、体重７ｋｇ未満の患者には５０ｍＬ、体重７ｋｇ以上２０ｋｇ以下の患者には１００ｍＬとし、体重２０ｋｇを超える患者の場合には２５０ｍＬとする。（４）．（１）で算出した本剤の投与量の等量を（３）で決定した日局生理食塩液バッグより抜き取り廃棄する。（５）．バイアルから必要量を抜き取り、日局生理食塩液バッグにゆっくり添加し、静かに混和する（急激な振盪溶解は避けること）。（６）．患者に投与する前に微粒子が混入してないか希釈液を目視検査する（肉眼で確認できる粒子のない無色澄明な液のみを使用すること）。１４．１．２．希釈後は速やかに使用すること（希釈後直ちに使用できない場合は、希釈した本剤を２～８℃で保存し、２４時間以内に使用すること）。１４．１．３．他剤＜日局生理食塩液を除く＞との混注を行わないこと。１４．１．４．各バイアルは一回限りの使用とすること。１４．１．５．本剤は０．２μｍのインラインフィルターを通して投与すること。（取扱い上の注意）凍結、振盪を避けること。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．重篤なｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（頻度不明）：重度アナフィラキシー（呼吸障害等）を投与中に起こすことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤の投与及び気道確保等の適切な処置を行うこと〔１．警告の項、８．１、８．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．一般的全身：（５％以上）疼痛、発熱、体温変動感、（５％未満）インフルエンザ様症候群、疲労、悪寒、浮腫、アナフィラキシー、蒼白。２）．中枢・末梢神経系：（５％以上）頭痛、（５％未満）浮動性めまい、反射亢進、歩行異常、錯感覚、片頭痛、異常感覚。３）．皮膚：（５％以上）発疹、皮膚そう痒症、（５％未満）皮膚障害、蕁麻疹、多汗、脱毛症、皮膚冷湿。４）．血管系：（５％以上）潮紅、（５％未満）静脈障害。５）．消化器系：（５％以上）悪心、腹痛、嘔吐、（５％未満）下痢、消化不良、口内乾燥、歯肉増生、変色歯。６）．筋骨格系：（５％以上）関節障害、関節痛、骨痛、（５％未満）筋力低下。７）．肝臓：（５％未満）ビリルビン血症、血清ＡＳＴ増加、血清ＡＬＴ増加。８）．心血管系：（５％以上）低血圧、（５％未満）心雑音。９）．呼吸器系：（５％未満）咳嗽、呼吸困難、呼吸障害、低酸素症。１０）．心拍数・心リズム：（５％未満）頻脈、（頻度不明）徐脈。１１）．血液：（５％未満）紫斑、頚部リンパ節症。１２）．適用部位：（５％以上）注射部位反応。１３）．精神系：（５％未満）激越、錯乱。１４）．代謝：（５％未満）体重増加、低カリウム血症、低マグネシウム血症。１５）．その他：（５％未満）溢血。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、ムコ多糖症Ｉ型の組織及び細胞中に蓄積するグリコサミノグリカン（デルマタン硫酸及びヘパラン硫酸）のライソゾーム内加水分解酵素α‐Ｌ‐イズロニダーゼの遺伝子組換え製剤である。１８．２薬理作用ムコ多糖症Ｉ型のイヌに静脈内投与した結果、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、脾臓及び滑膜におけるＧＡＧの低下が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第３相試験海外において、ムコ多糖症Ｉ型患者４５例を対象として本剤の第３相プラセボ対照二重盲検比較臨床試験を行った。本剤０．５８ｍｇ／ｋｇまたはプラセボの投与を週１回２６週間行い、「努力肺活量の予測正常値に対する割合（以下％努力肺活量）」及び「６分間の歩行距離」を有効性の主要評価項目とし、投与前から２６週後の変化量を両群で比較した。その結果、実薬群はプラセボ群に比べて、％努力肺活量で平均４．５％、６分間歩行距離で平均３８．１ｍの改善が認められた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－項目実薬（２２例）プラセボ（２３例）％努力肺活量平均（正常予測値に対する％）投与前４８．４±１４．８５５４．２±１６．００第２６週５０．２±１７．１０５１．５±１３．１３投与前からの変化１．８±７．７０－２．７±７．１２群間差４．５（ｐ＝０．０２８＊）６分間歩行距離平均（ｍ）投与前３１９．１±１３１．４１３６６．７±１１３．６８第２６週３３８．８±１２７．０６３４８．３±１２８．８２投与前からの変化１９．７±６８．５６－１８．４±６７．４９群間差３８．１（ｐ＝０．０６６＊）＊Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定による－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－肝容積は、本剤群で投与前異常値を示した１８例中１３例（７２％）が正常化し、プラセボ群では１４例中３例（２１％）が正常化した。尿中ＧＡＧ濃度は４週間以内に急速に低下し、低下した値はその後の試験期間を通じて維持された。副作用の発現率は、本剤群５４．５％（１２／２２例）及びプラセボ群６９．６％（１６／２３例）であり、本剤の主な副作用（発現例数２例以上）は、潮紅２２．７％（５例）、発疹１３．６％（３例）、頭痛、関節障害及び背部痛９．１％（２例）であった。１７．１．２海外第３相継続投与試験第３相試験に参加した患者４５名を対象とし、１８２週間の第３相非盲検継続試験において本剤０．５８ｍｇ／ｋｇを週１回投与した。％努力肺活量は、第３相二重盲検試験時に本剤群及びプラセボ群のいずれにおいても継続試験期間中に減少（本剤／本剤群：平均－２．６±７．０８％、プラセボ／本剤群：平均－３．３±９．０７％）したが、臨床的に有意な変化ではなかった。一方、努力肺活量（Ｌ）は、本剤／本剤群で平均０．１８±０．２８Ｌ、プラセボ／本剤群で０．１６±０．３８Ｌと改善した。また、６分間歩行距離は、継続試験期間中に本剤／本剤群で平均１９．５±７３．４８ｍ、プラセボ／本剤群で１９．４±１０７．３６ｍの距離の延長がみられた。肝容積は、本剤／本剤群で投与前異常であった５例中３例は正常化し、プラセボ／実薬群では９例中７例が正常化した。本剤／本剤群の患者の尿中ＧＡＧの投与前からの低下率は６６．３％であり、プラセボ／実薬群では－７７．０％であった。副作用の発現率は、本剤／本剤群６８．１％（１５／２２例）及びプラセボ／本剤群６０．１％（１４／２３例）であり、本剤が投与された４５例での主な副作用（発現率が１０％以上）は、関節痛１７．８％（８例）、発疹１５．６％（７例）、頭痛及び注射部位反応が１３．３％（６例）、潮紅、背（部）痛、発熱、骨痛及び悪心が１１．１％（５例）であった。１７．１．３海外非盲検臨床試験（５歳未満児）海外における５歳未満の患者２０例に対する非盲検臨床試験において、本剤０．５８ｍｇ／ｋｇを週１回、計５２週間投与した。そのうち、４例は第２６週から１．２ｍｇ／ｋｇの投与を受けた。第１３週までに平均尿中ＧＡＧ濃度は急激に低下し、以降はその濃度が維持された。尿中ＧＡＧ濃度の平均減少率は６１．３％であった。投与前では全患者の肝容積が異常値であったが、第５２週において１８例中９例の肝容積は正常値となり、他の患者の肝サイズも減少した。心エコーでは左室重量がわずかに減少（投与前に軽度の左室肥大が認められた１０例中、７例が第５２週で正常化）したが、正常値の範囲内で平均駆出分画も減少した。心臓弁の変化が２例で認められた。成長率（身長及び体重）は年齢及び重症度と相関した改善を示し、より若年で重症度が高いほど精神発達及び適応行動が改善した。また、ほとんどの患者で投与開始から１ヵ月以内に抗体が認められた（５歳以上の患者で平均５２．６日に対し、５歳未満では平均２５．８日）。ラロニダーゼに対するＩｇＧ抗体が初期に認められた患者のうち１例については、投与開始から１２ヵ月を経過した時点でＩｇＧ抗体が認められなくなった。本剤の副作用は、発熱７例（３５％）、悪寒４例（２０％）、高血圧３例（１５％）、頻脈、酸素飽和度低下が各２例（１０％）、捻髪音、呼吸窮迫、喘鳴、斑状皮疹、そう痒症、血中鉄減少、心拍数増加、振戦、蒼白が各１例（５％）であった。［９．７参照］１７．２製造販売後調査等１７．２．１国内製造販売後使用成績調査等特定使用成績調査（全例調査）では、安全性集計対象症例５０例中１９例（３８％）に副作用（臨床検査値異常変動を含む）が認められた。主な副作用は、蕁麻疹、発熱各７例（１４％）、紅斑、そう痒症、発疹各３例（６％）、咳嗽、顔面浮腫、倦怠感各２例（４％）であった。１７．３その他１７．３．１抗体価第１／２相非盲検臨床試験と第３相試験中に本剤の投与を受けた患者５５例中５０例（９１％）においてラロニダーゼに対する抗体が生じた。ほとんどは第１２週までに発現し、第１週と第１２週との間に一部の患者において抗体価と比例すると考えられる本剤の血漿クリアランスの上昇が認められた。第２６週にも抗体が認められ、一部の患者では抗体価が上昇していたにもかかわらず、この週における血漿クリアランスの値は第１週と同等であった。１７．３．２ＩｇＥ抗体産生第３相試験及び第３相継続試験（１８２週間）において、中等度又は重度のｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが生じた９例の患者に対し、ラロニダーゼ特異的ＩｇＥ抗体及び補体活性に関する検査を行った。ＩｇＥ検査はＥＬＩＳＡ法、補体活性は酵素免疫測定法により測定した。前記９例の患者のうち１例は第３相継続試験において第６２週の投与開始約３時間後に呼吸障害を伴うアナフィラキシー様反応を生じ、蘇生には救急気管切開が必要であった。ラロニダーゼ特異的ＩｇＥ抗体及び補体活性は陽性であった。この患者には原疾患に起因する上気道閉塞が認められており、過敏反応が重篤なものとなったと考えられた。他８例の患者のＩｇＥ検査結果は陰性であった。