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トルバプタンＯＤ錠１５ｍｇ「サワイ」
| 一般名 | トルバプタン口腔内崩壊錠 |
|---|---|
| YJコード | 2139011F4073 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 747.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な心不全における体液貯留。
用法・用量
通常、成人にはトルバプタンとして１５ｍｇを１日１回経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（イトラコナゾール、フルコナゾール、クラリスロマイシン等）との併用は避けることが望ましい（やむを得ず併用する場合は、本剤の減量あるいは低用量からの開始などを考慮すること）〔１０．２、１６．７．１－１６．７．３参照〕。７．２．夜間の排尿を避けるため、午前中に投与することが望ましい。７．３．本剤は水排泄を増加させるが、ナトリウム排泄を増加させないことから、他の利尿薬（ループ利尿薬、サイアザイド系利尿薬、抗アルドステロン薬等）と併用して使用すること（なお、ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチドとの併用経験はない）。７．４．体液貯留所見が消失した際には投与を中止すること（症状消失後の維持に関する有効性は確認されていない）。７．５．血清ナトリウム濃度１２５ｍＥｑ／Ｌ未満の患者、急激な循環血漿量減少が好ましくないと判断される患者、高齢者、血清ナトリウム濃度が正常域内で高値の患者に投与する場合は、半量（７．５ｍｇ）から開始することが望ましい〔９．１．１、９．１．３、９．８．１、９．８．３参照〕。
使用上の注意情報
（警告）本剤投与により、急激な水利尿から脱水症状や高ナトリウム血症を来し、意識障害に至った症例が報告されており、また、急激な血清ナトリウム濃度の上昇による浸透圧性脱髄症候群を来すおそれがあることから、入院下で投与を開始又は再開すること（また、特に投与開始日又は再開日には血清ナトリウム濃度を頻回に測定すること）〔８．８、９．１．３、１１．１．３、１１．１．４参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分又は類似化合物（トルバプタンリン酸エステルナトリウム等）に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．口渇を感じない又は水分摂取が困難な患者［循環血漿量の減少により高ナトリウム血症及び脱水のおそれがある］。２．３．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．４．無尿の患者［本剤の効果が期待できない］。２．５．適切な水分補給が困難な肝性脳症の患者〔９．３．１参照〕。２．６．高ナトリウム血症の患者［本剤の水利尿作用により高ナトリウム血症が増悪するおそれがある］。（重要な基本的注意）８．１．本剤の水利尿作用により循環血漿量の減少を来し、血清カリウム濃度上昇させ、心室細動、心室頻拍を誘発するおそれがあるので、本剤投与中は血清カリウム濃度を測定すること〔９．１．２参照〕。８．２．口渇感が持続する場合には、減量を考慮すること。８．３．本剤の投与初期は、過剰な利尿に伴う脱水、高ナトリウム血症などの副作用があらわれるおそれがあるので、口渇感等の患者の状態を観察し、適切な水分補給を行い、体重、血圧、脈拍数、尿量等を頻回に測定すること。８．４．本剤の利尿作用に伴い、口渇、脱水などの症状があらわれた場合には、水分補給を行うよう指導すること〔１１．１．３、１１．１．４参照〕。８．５．本剤の投与初期から重篤な肝機能障害があらわれることがあるため、本剤投与開始前に肝機能検査を実施し、少なくとも投与開始２週間は頻回に肝機能検査を行うこと。またやむを得ず、その後も投与を継続する場合には、適宜肝機能検査を行うこと〔１１．１．５、１５．１参照〕。８．６．めまい等があらわれることがあるので、転倒に注意し、また、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。８．７．体液貯留状態が改善しない場合は、漫然と投与を継続しないこと〔１７．１．１参照〕。８．８．本剤投与開始後２４時間以内に水利尿効果が強く発現するため、少なくとも投与開始４～６時間後並びに８～１２時間後に血清ナトリウム濃度を測定し、投与開始翌日から１週間程度は血清ナトリウム濃度を毎日測定し、その後も投与を継続する場合には、適宜血清ナトリウム濃度を測定すること〔１．警告の項、１１．１．３、１１．１．４参照〕。８．９．目標体重（体液貯留状態が良好にコントロールされているときの体重）に戻った場合は、漫然と投与を継続しないこと（国内臨床試験において２週間を超える使用経験はない）。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．重篤な冠動脈疾患又は重篤な脳血管疾患のある患者：急激な利尿があらわれた場合、急速な循環血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある〔７．５、１１．１．２参照〕。９．１．２．高カリウム血症の患者：本剤の水利尿作用により高カリウム血症が増悪するおそれがある〔８．１参照〕。９．１．３．血清ナトリウム濃度１２５ｍＥｑ／Ｌ未満の患者：２４時間以内に１２ｍＥｑ／Ｌを超える血清ナトリウム濃度上昇がみられた場合には、投与を中止すること（急激な血清ナトリウム濃度の上昇により、浸透圧性脱髄症候群を来すおそれがある）〔１．警告の項、７．５、１１．１．４参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎障害のある患者：利尿に伴う腎血流量の減少により腎機能が更に悪化するおそれがある〔１１．１．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．適切な水分補給が困難な肝性脳症の患者：投与しないこと（循環血漿量の減少により高ナトリウム血症及び脱水のおそれがある）〔２．５参照〕。９．３．２．肝性脳症を現有するかその既往のある患者：意識レベルが低下した場合、適切な水分補給に支障を来すおそれがある。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験（ウサギ）で催奇形性及び胚死亡・胎仔死亡が報告されており、また、動物実験（ウサギ、ラット）で胚移行あるいは胎仔移行が報告されている）〔２．３、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）９．８．１．急激な利尿があらわれた場合、急速な循環血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある〔７．５、１１．１．２参照〕。９．８．２．患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に生理機能が低下しており、また、脱水症状を起こしやすいとされている）。９．８．３．高ナトリウム血症発現のおそれがある〔７．５参照〕。（相互作用）本剤は、主として肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される。また、Ｐ糖蛋白の基質であるとともに、Ｐ糖蛋白への阻害作用を有する〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４阻害作用を有する薬剤（ケトコナゾール（経口剤：国内未発売）、イトラコナゾール、フルコナゾール、クラリスロマイシン等、グレープフルーツジュース）〔７．１、１６．７．１－１６．７．３参照〕［代謝酵素の阻害により、本剤の作用が増強するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は避けることが望ましい（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を阻害し、本剤の血漿中濃度を上昇させる）］。２）．ＣＹＰ３Ａ４誘導作用を有する薬剤（リファンピシン等、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ））〔１６．７．４参照〕［代謝酵素の誘導により、本剤の作用が減弱するおそれがあるので、本剤投与時はこれらの薬剤及び食品を摂取しないことが望ましい（本剤の代謝酵素であるＣＹＰ３Ａ４を誘導し、本剤の血漿中濃度を低下させる）］。３）．ジゴキシン〔１６．７．５参照〕［本剤によりジゴキシンの作用が増強されるおそれがある（本剤はＰ糖蛋白を阻害し、ジゴキシンの血漿中濃度を上昇させる）］。４）．Ｐ糖蛋白阻害作用を有する薬剤（シクロスポリン等）［本剤の作用が増強するおそれがある（これらの薬剤がＰ糖蛋白を阻害することにより、本剤の排出が抑制されるため血漿中濃度が上昇するおそれがある）］。５）．カリウム製剤、カリウム保持性利尿薬（スピロノラクトン、トリアムテレン等）、抗アルドステロン薬（エプレレノン等）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（エナラプリルマレイン酸塩等）、アンジオテンシン２受容体拮抗薬（ロサルタンカリウム等）、レニン阻害薬（アリスキレンフマル酸塩等）［これらの薬剤と併用する場合、血清カリウム濃度が上昇するおそれがある（本剤の水利尿作用により循環血漿量の減少を来し、相対的に血清カリウム濃度が上昇するおそれがある）］。６）．バソプレシン誘導体（デスモプレシン酢酸塩水和物等）［本剤によりバソプレシン誘導体の止血作用が減弱するおそれがある（本剤のバソプレシンＶ２－受容体拮抗作用により、血管内皮細胞からのｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子の放出が抑制されるおそれがある）］。（過量投与）１３．１．処置過量投与時、血液透析は有効ではないと考えられる。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると速やかに崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。１４．１．３．本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報適応外であるが常染色体優性多発性のう胞腎患者を対象とした第３相二重盲検比較試験（国際共同試験）において、本剤６０～１２０ｍｇ／日又はプラセボを３年間投与した結果、基準値上限の２倍を超える総ビリルビン上昇、かつ基準値上限の３倍を超える血清ＡＬＴ上昇又は基準値上限の３倍を超える血清ＡＳＴ上昇が、本剤投与群の２例に認められ、また、基準値上限の２．５倍を超えるＡＬＴ上昇の発現頻度が、プラセボ群と比較して本剤投与群で高かった（本剤投与群９６０例中４７例（４．９％）、プラセボ群４８３例中６例（１．２％））。なお、適応外であるが常染色体優性多発性のう胞腎患者において、本剤投与群における基準値上限の３倍を超えるＡＬＴ上昇の多くは、投与開始３～１４ヵ月の間に認められた〔８．５参照〕。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．腎不全（１％未満）：重度腎障害があらわれることがある〔９．２．１参照〕。１１．１．２．血栓塞栓症（１％未満）：急激な利尿により血液濃縮を来した場合、血栓症及び血栓塞栓症を誘発するおそれがある〔９．１．１、９．８．１参照〕。１１．１．３．高ナトリウム血症（１～５％未満）：本剤の水利尿作用により血液濃縮を来し、高ナトリウム血症があらわれることがあり、意識障害を伴うこともあるので、投与中は、飲水量、尿量、血清ナトリウム濃度及び口渇、脱水等の症状の観察を十分に行い、口渇感の持続、脱水等の症状がみられた場合には、本剤の投与を減量又は中止し、症状に応じて、輸液を含めた水分補給等の適切な処置を行うこと。また、正常域を超える血清ナトリウム濃度上昇がみられた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、症状に応じて、輸液を含めた水分補給等の適切な処置を行うこと〔１．警告の項、８．４、８．８参照〕。１１．１．４．急激な血清ナトリウム濃度上昇（１％未満）：本剤の水利尿作用により、急激な血清ナトリウム濃度上昇があらわれることがあり、これにより麻痺、発作、昏睡等に至るような浸透圧性脱髄症候群を来すおそれがあるため、投与中は、血清ナトリウム濃度及び体液量の観察を十分に行うこと。本剤投与後２４時間以内に１２ｍＥｑ／Ｌを超える血清ナトリウム濃度の急激な上昇等がみられた場合には、直ちに本剤の投与を中止し、症状に応じて、輸液を含めた水分補給等の適切な処置を行うこと〔１．警告の項、８．４、８．８、９．１．３参照〕。１１．１．５．急性肝不全（頻度不明）、肝機能障害（５％以上）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれ、急性肝不全に至ることがある（また、肝機能障害が回復するまでは頻回に血液検査を実施するなど観察を十分に行うこと）〔８．５参照〕。１１．１．６．ショック、アナフィラキシー（頻度不明）：ショック、アナフィラキシー（全身発赤、血圧低下、呼吸困難等）があらわれることがある。１１．１．７．過度の血圧低下（頻度不明）、心室細動（頻度不明）、心室頻拍（１％未満）。１１．１．８．肝性脳症（１％未満）：肝硬変患者の場合、意識障害を伴う肝性脳症があらわれるおそれがある。なお、肝性脳症は、主に肝性浮腫患者において報告されているので、これらの患者に投与する場合は、意識障害等の臨床症状を十分に観察すること。１１．１．９．汎血球減少、血小板減少（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（５％以上）頭痛、めまい、（１～５％未満）不眠症、（１％未満）失神、意識消失、睡眠障害、嗜眠、傾眠、ナルコレプシー、注意力障害、感覚鈍麻、不随意性筋収縮、錯感覚、不安、うつ病、リビドー減退、神経過敏、パニック発作。２）．消化器：（５％以上）口渇（５６．９％）、便秘、（１～５％未満）食欲不振、悪心、嘔吐、下痢、味覚異常、消化不良、腹痛、腹部膨満、（１％未満）胃食道逆流性疾患、食道炎、裂孔ヘルニア、腹部不快感、心窩部不快感、口唇乾燥、鼓腸、胃腸炎、胃炎、胃腸障害、憩室炎、結腸ポリープ、嚥下障害、消化管運動障害、舌痛、舌苔、舌変色、口唇炎、口内炎、口の感覚鈍麻、臍ヘルニア、食欲亢進、呼気臭、痔核、（頻度不明）過敏性腸症候群。３）．循環器：（１～５％未満）血圧上昇、血圧低下、動悸、（１％未満）頻脈、期外収縮、不整脈、起立性低血圧、不安定血圧。４）．血液：（１％未満）貧血、ヘモグロビン低下、平均赤血球容積増加、血小板減少、白血球増多、好酸球増多。５）．代謝：（５％以上）血中尿酸上昇、（１～５％未満）脱水、高カリウム血症、糖尿病、高血糖、脂質異常症、痛風、（１％未満）血液浸透圧上昇、血液量減少症、低カリウム血症、高カルシウム血症、低ナトリウム血症、低血糖、低リン酸血症、ＣＫ上昇、（頻度不明）血中抗利尿ホルモン増加。６）．腎臓・泌尿器：（５％以上）頻尿（３８．８％）、多尿（２６．２％）、血中クレアチニン上昇、（１～５％未満）腎臓痛、ＢＵＮ上昇、腎機能障害、血尿、（１％未満）尿浸透圧低下、尿失禁、尿意切迫、排尿困難、尿閉、乏尿、尿路感染、膀胱痛、腎結石、シスタチンＣ上昇。７）．過敏症：（１～５％未満）発疹、そう痒、（１％未満）蕁麻疹。８）．皮膚：（１～５％未満）皮膚乾燥、（１％未満）脱毛、ざ瘡、皮膚炎、皮膚色素沈着障害、爪障害、多汗、乏汗、寝汗。９）．呼吸器：（１～５％未満）咳嗽、呼吸困難、（１％未満）鼻咽頭炎、上気道感染、扁桃炎、副鼻腔炎、喘息、気管支炎、口腔咽頭痛、咽喉乾燥、鼻乾燥、鼻出血、発声障害。１０）．眼：（１％未満）眼乾燥、緑内障、霧視、結膜出血。１１）．その他：（５％以上）疲労、多飲症、（１～５％未満）体重変動（体重増加、体重減少）、無力症、倦怠感、浮腫、筋骨格痛、筋痙縮、胸痛、（１％未満）背部痛、関節痛、四肢痛、疼痛、側腹部痛、冷感、発熱、ほてり、熱感、粘膜乾燥、ウイルス感染、カンジダ症、真菌感染、筋硬直、関節腫脹、勃起不全、月経過多、不規則月経、乳房嚢胞、易刺激性、ＬＤＨ上昇、耳鳴、（頻度不明）不正子宮出血。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序トルバプタンは、バソプレシンＶ２‐受容体拮抗作用を薬理学的特徴とする薬剤であり、腎集合管でのバソプレシンによる水再吸収を阻害することにより、選択的に水を排泄し、電解質排泄の増加を伴わない利尿作用（水利尿作用）を示す。１８．２バソプレシンＶ２‐受容体拮抗作用トルバプタンは、ヒトバソプレシンＶ２‐受容体発現細胞及びラット、イヌ腎臓膜標本において、標識バソプレシンのＶ２‐受容体への結合を濃度依存的に阻害した。また、ヒトバソプレシンＶ２‐受容体発現細胞において、それ自身ではｃＡＭＰの産生増加を示さず、バソプレシンによるｃＡＭＰの産生を抑制したことから、バソプレシンＶ２‐受容体拮抗作用を有していることが示された。ヒトバソプレシンＶ２‐受容体に対する阻害定数は、０．４３±０．０６ｎｍｏｌ／Ｌであった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３利尿作用トルバプタンは、覚醒ラット及びイヌにおいて、用量依存的に尿量を増加させ、尿浸透圧を低下させた。このとき、ループ利尿薬とは異なり、自由水クリアランスが正の値となり、自由水の排泄を増加させた（水利尿作用）。１８．４抗浮腫作用トルバプタンは、ラット浮腫モデルにおいて、カラゲニン誘発足浮腫及びヒスタミン誘発毛細血管透過性の亢進を用量依存的に抑制した。また、覚醒心不全犬において水利尿作用を示し、前負荷を軽減させた。１８．５腹水減少作用トルバプタンは、ラット肝硬変腹水モデルにおいて、腹水の指標である体重及び腹囲を減少させた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験トルバプタン錠の成績を次に示す。〈心不全における体液貯留〉１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験他の利尿薬を投与しても体液貯留が認められるうっ血性心不全患者を対象とした二重盲検比較試験において、トルバプタン１５ｍｇ又はプラセボを１日１回７日間経口投与した。主要評価項目である最終投与時の体重変化量は、トルバプタン１５ｍｇ群－１．５４±１．６１ｋｇ（ベースライン：５９．４２±１２．３０ｋｇ、５３例）（平均値±標準偏差、以下同様）、プラセボ群－０．４５±０．９３ｋｇ（ベースライン：５５．６８±１２．６０ｋｇ、５７例）であり、トルバプタン群では、プラセボ群に比較して有意な体重減少が認められた（ｐ＜０．０００１、ｔ検定）。体重減少は投与翌日よりみられ投与期間を通じて継続した（添付文書の図１７‐１）。また、最終投与時における心性浮腫に伴う所見（頚静脈怒張、肝腫大、下肢浮腫）が改善した（表１７‐１）。図１７‐１心性浮腫患者における体重のベースラインからの変化量（プラセボとの二重盲検比較試験）＜＜図省略＞＞表１７‐１心性浮腫に伴う所見の変化（プラセボとの二重盲検比較試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－心性浮腫に伴う所見トルバプタン１５ｍｇ群プラセボ群頚静脈怒張変化量（ｃｍ）［例数］－２．０３±２．８１［２７］－０．５１±１．１８［１９］肝腫大変化量（ｃｍ）［例数］－１．０７±０．８９［１８］－０．３５±１．００［１７］下肢浮腫改善率（％）［例数］６３．９［２３／３６］４２．１［１６／３８］（平均値±標準偏差）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、５３例中２９例（５４．７％）であった。主な副作用は、口渇９例（１７．０％）、便秘６例（１１．３％）、頻尿５例（９．４％）及び倦怠感３例（５．７％）であった。［８．７参照］〈肝硬変における体液貯留〉１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験他の利尿薬を投与しても体液貯留が認められる肝硬変患者を対象とした二重盲検比較試験において、トルバプタン７．５ｍｇ又はプラセボを１日１回７日間経口投与した。主要評価項目である最終投与時の体重変化量は、トルバプタン７．５ｍｇ群－１．９５±１．７７ｋｇ（ベースライン：５９．３５±１２．６９ｋｇ、８２例）（平均値±標準偏差、以下同様）、プラセボ群－０．４４±１．９３ｋｇ（ベースライン：５９．１５±１３．１５ｋｇ、８０例）であり、トルバプタン群では、プラセボ群に比較して有意な体重減少が認められた（ｐ＜０．０００１、ｔ検定）。体重減少は投与翌日よりみられ投与期間を通じて継続した（添付文書の図１７‐２）。最終投与時における肝性浮腫に伴う所見（腹水量、腹囲、下肢浮腫）が改善した（表１７‐２）。また、臨床症状（腹部膨満感、倦怠感、臥位での圧迫感、呼吸困難感、全身状態）も改善した。図１７‐２肝性浮腫患者における体重のベースラインからの変化量（プラセボとの二重盲検比較試験）＜＜図省略＞＞表１７‐２肝性浮腫に伴う所見の変化（プラセボとの二重盲検比較試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－肝性浮腫に伴う所見トルバプタン７．５ｍｇ群プラセボ群腹水変化量（ｍＬ）［例数］－４９２．４±７６０．３［８２］－１９１．８±６９０．８［８０］腹囲変化量（ｃｍ）［例数］－３．３８±３．５６［８１］－１．１１±３．６７［７９］下肢浮腫改善率（％）［例数］５４．８［２３／４２］２８．３［１３／４６］（平均値±標準偏差）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、８２例中３７例（４５．１％）であった。主な副作用は、口渇１１例（１３．４％）、頻尿６例（７．３％）、便秘３例（３．７％）及び不眠症３例（３．７％）であった。［８．７参照］