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レバチオ錠２０ｍｇ
| 一般名 | シルデナフィルクエン酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 2190028F1021 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 1210.30円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
肺動脈性肺高血圧症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．肺動脈性肺高血圧症に関するＷＨＯ機能分類クラス１における有効性・安全性は確立されていない。５．２．本剤の使用にあたっては、最新の治療ガイドラインを参考に投与の要否を検討すること。５．３．小児では特発性又は遺伝性ＰＡＨ及び先天性心疾患に伴うＰＡＨ以外のＰＡＨにおける有効性・安全性は確立されていない（ＰＡＨ：肺動脈性肺高血圧症）。５．４．小児では、小児の肺動脈性肺高血圧症の治療に十分な知識及び経験を有する医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対して適用を考慮すること。
用法・用量
成人通常、シルデナフィルとして１回２０ｍｇを１日３回経口投与する。１歳以上の小児体重２０ｋｇ超の場合：通常、シルデナフィルとして１回２０ｍｇを１日３回経口投与する。
使用上の注意情報
（警告）本剤と硝酸薬あるいは一酸化窒素＜ＮＯ＞供与薬（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）との併用により降圧作用が増強し過度に血圧を下降させることがあるので、本剤投与の前に、硝酸薬あるいは一酸化窒素（ＮＯ）供与薬が投与されていないことを十分確認し、本剤投与中及び投与後においても硝酸薬あるいは一酸化窒素（ＮＯ）供与薬が投与されないよう十分注意すること〔２．２、１０．１参照〕。ただし、肺動脈性肺高血圧症の治療において一酸化窒素吸入療法と本剤の併用が治療上必要と判断される場合は緊急時に十分対応できる医療施設において肺動脈性肺高血圧症の治療に十分な知識と経験を持つ医師のもとで慎重に投与すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．硝酸薬投与中あるいは一酸化窒素＜ＮＯ＞供与薬投与中（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）の患者〔１．警告の項、１０．１参照〕。２．３．重度肝機能障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈＣｌａｓｓＣ）〔９．３．１参照〕。２．４．リトナビル含有製剤投与中、ダルナビル含有製剤投与中、イトラコナゾール投与中及びコビシスタット含有製剤投与中の患者〔１０．１参照〕。２．５．可溶性グアニル酸シクラーゼ＜ｓＧＣ＞刺激剤投与中（リオシグアト）の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．エポプロステノールを除く他の肺動脈性肺高血圧症治療薬と併用する場合には、有効性、安全性が確立していないので十分な観察を行いながら投与すること。８．２．めまいや視覚障害、色視症、霧視等が認められているので、自動車の運転や機械の操作に従事する場合には注意させること。８．３．本剤投与後に急激な視力低下又は急激な視力喪失があらわれた場合には、速やかに眼科専門医の診察を受けるよう、患者に指導すること〔１５．１．２参照〕。８．４．本剤投与後に急激な聴力低下又は突発性難聴（耳鳴り、めまいを伴うことがある）があらわれた場合には、速やかに耳鼻科専門医の診察を受けるよう、患者に指導すること〔１５．１．３参照〕。８．５．４時間以上の勃起延長又は持続勃起＜６時間以上持続する痛みを伴う勃起＞が外国市販後有害事象で少数例報告されている。持続勃起に対する処置を速やかに行わないと陰茎組織の損傷又は勃起機能を永続的に損なうことがあるので、勃起が４時間以上持続する症状がみられた場合、直ちに医師の診断を受けるよう指導すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．脳梗塞の既往歴が最近６ヵ月以内・脳出血の既往歴が最近６ヵ月以内又は心筋梗塞の既往歴が最近６ヵ月以内にある患者：これらの患者における有効性及び安全性は確立していない。９．１．２．出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者：ニトロプルシドナトリウム（ＮＯ供与薬）の血小板凝集抑制作用を増強することが認められている（出血性疾患又は消化性潰瘍のある患者に対する安全性は確立していない）。９．１．３．低血圧［血圧＜９０／５０ｍｍＨｇ］、体液減少、重度左室流出路閉塞、自律神経機能障害等が認められる患者：本剤の血管拡張作用によりこれらの基礎疾患を増悪させるおそれがある。９．１．４．網膜色素変性症患者：ホスホジエステラーゼの遺伝的障害を持つ症例が少数認められている。９．１．５．陰茎構造上欠陥（陰茎屈曲、陰茎線維化、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ病等）のある患者：本剤の薬理作用により勃起が起こり、その結果陰茎に痛みを引き起こす可能性がある。９．１．６．鎌状赤血球貧血の患者：持続勃起症の素因となり得る。また、鎌状赤血球貧血に伴う肺動脈性肺高血圧症を対象とした海外臨床試験において、プラセボ投与例に比べ本剤投与例において入院が必要となる血管閉塞発作が多く報告され、試験が早期中止された。９．１．７．多発性骨髄腫、白血病等の患者：持続勃起症の素因となり得る。９．１．８．肺静脈閉塞性疾患を有する患者：本剤を投与しないことが望ましい（このような患者における有効性及び安全性は確立していない、肺血管拡張薬は、肺静脈閉塞性疾患を有する患者の心血管系の状態を著しく悪化させるおそれがある）。９．１．９．出血の危険因子を保有（ビタミンＫ拮抗薬等の抗凝固療法、抗血小板療法、結合組織疾患に伴う血小板機能異常、経鼻酸素療法）している肺動脈性肺高血圧症患者：本剤の投与を開始した場合、鼻出血等の出血の危険性が高まることがある〔１０．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害（クレアチニンクリアランス：Ｃｃｒ＜３０ｍＬ／ｍｉｎ）のある患者：血漿中濃度が上昇することが認められている〔１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ－ＰｕｇｈＣｌａｓｓＣ）：投与しないこと（シルデナフィルは主に肝臓で代謝されることから肝硬変等の重度の肝機能障害のある患者では、本剤の血漿中濃度が上昇する可能性がある）〔２．３参照〕。９．３．２．中等度肝機能障害又は軽度肝機能障害のある患者：血漿中濃度が上昇することが認められている〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（本剤のヒト母乳中への移行が報告されている）。（小児等）低出生体重児、新生児、乳児又は体重８ｋｇ未満の幼児及び小児を対象とした臨床試験は実施していない〔１５．１．４、１５．１．５参照〕。（高齢者）本剤のクリアランスが低下する〔１６．６．３参照〕。（相互作用）本剤は主として肝代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．硝酸薬及びＮＯ供与薬（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）〔１．警告の項、２．２参照〕［降圧作用を増強することがある（ＮＯはｃＧＭＰの産生を刺激し、一方、本剤はｃＧＭＰの分解を抑制することから、両剤の併用によりｃＧＭＰの増大を介する降圧作用が増強する）］。２）．リトナビル含有製剤＜ノービア、カレトラ、パキロビッド＞、ダルナビル含有製剤＜プリジスタ、プレジコビックス＞、イトラコナゾール＜イトリゾール＞、コビシスタット含有製剤＜スタリビルド、ゲンボイヤ、プレジコビックス＞〔２．４、１６．７．１参照〕［本剤の血漿中濃度が上昇する（ＣＹＰ３Ａ４阻害薬は本剤の代謝を阻害するおそれがある）。リトナビルとの併用により、本剤の血漿中濃度が上昇し、本剤の最高血漿中濃度＜Ｃｍａｘ＞が３．９倍に増加及び本剤の血漿中濃度－時間曲線下面積＜ＡＵＣ＞が１０．５倍に増加した（ＣＹＰ３Ａ４阻害薬は本剤の代謝を阻害するおそれがある）］。３）．ｓＧＣ刺激剤（リオシグアト＜アデムパス＞）〔２．５参照〕［症候性低血圧を起こすことがある（リオシグアト投与により細胞内ｃＧＭＰ濃度が増加し、一方、本剤はｃＧＭＰの分解を抑制することから、両剤の併用によりｃＧＭＰの細胞内濃度が増大し、全身血圧に相加的な影響を及ぼすおそれがある）］。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４阻害薬（エリスロマイシン、シメチジン、アタザナビル、クラリスロマイシン、エンシトレルビルフマル酸等）〔１６．７．２参照〕［本剤の血漿中濃度が上昇する（ＣＹＰ３Ａ４阻害薬は本剤の代謝を阻害するおそれがある）。エリスロマイシンとの併用により、本剤の血漿中濃度が上昇し、本剤のＣｍａｘは２．６倍に増加しＡＵＣは２．８倍に増加した（ＣＹＰ３Ａ４阻害薬は本剤の代謝を阻害するおそれがある）。シメチジンとの併用により、本剤の血漿中濃度が上昇し、本剤のＣｍａｘは１．５倍に増加しＡＵＣは１．６倍に増加した（ＣＹＰ３Ａ４阻害薬は本剤の代謝を阻害するおそれがある）］。２）．ＣＹＰ３Ａ４誘導薬（デキサメタゾン、フェニトイン、リファンピシン、カルバマゼピン、フェノバルビタール等）［本剤の血漿中濃度が低下する（これらの薬剤により誘導された代謝酵素により、本剤の代謝が促進されるおそれがある）］。３）．ボセンタン：①．ボセンタン＜トラクリア＞〔１６．７．３参照〕［血圧低下作用が増強するおそれがある（両剤の薬理学的な相加作用等が考えられる）］。②．ボセンタン＜トラクリア＞〔１６．７．３参照〕［本剤の血漿中濃度が低下し、本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣがそれぞれ０．４５倍及び０．３７倍に減少した（ボセンタンにより誘導された代謝酵素により、本剤の代謝が促進されるおそれがある）］。４）．降圧薬［アムロジピン等の降圧剤との併用で降圧作用を増強したとの報告がある（本剤は血管拡張作用による降圧作用を有するため、併用による降圧作用を増強することがある）］。５）．α遮断薬［ドキサゾシン等のα遮断剤との併用でめまい等の自覚症状を伴う血圧低下を来したとの報告があるので、起立性低血圧が発現することを最小限に抑えるため、本剤をα遮断薬療法中の患者に投与する前に血行動態が安定していることを確認すること（本剤は血管拡張作用による降圧作用を有するため、併用による降圧作用を増強することがある）］。６）．カルペリチド［降圧作用が増強するおそれがある（本剤は血管拡張作用による降圧作用を有するため、併用による降圧作用を増強することがある）］。７）．ビタミンＫ拮抗薬（ワルファリン）〔９．１．９参照〕［出血＜鼻出血等＞の危険性が高まることがある（本剤は微小血管が豊富な鼻甲介の血流量を増加させるため、併用により鼻出血の発現を増強するおそれがある。また、結合組織疾患に伴う血小板機能異常がみられる患者及び経鼻酸素療法（鼻粘膜を乾燥させる）や抗凝固療法を併用している患者では鼻出血などの出血が発現しやすい）］。８）．アミオダロン塩酸塩［アミオダロン塩酸塩によるＱＴｃ延長作用が増強するおそれがある（機序不明、類薬とアミオダロン塩酸塩の併用により、ＱＴｃ延長があらわれるおそれがあるとの報告がある）］。（過量投与）１３．１．症状外国において、健康被験者に８００ｍｇまで単回投与した場合、有害事象は低用量で認められたものと同様であったが、その頻度と重症度は上昇した。２００ｍｇ投与では有害事象（頭痛、潮紅、めまい、消化不良、鼻炎、視覚異常）の発現率は増加した。１３．２．処置過量投与の際の特異的な薬物療法はない（なお、本剤は血漿蛋白結合率が高く、尿中排泄率が低いため腎透析によるクリアランスの促進は期待できない）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．勃起不全治療薬として使用されたシルデナフィルの市販後の自発報告において、心筋梗塞、心突然死、心室性不整脈、脳出血、一過性脳虚血発作などの重篤な心血管系障害がシルデナフィル投与後に発現している（これらの多くが心血管系のリスクファクターを有している患者であった）。多くの事象が、性行為中又は性行為後に認められ、少数例ではあるが、性行為なしにシルデナフィル投与後に認められたものもあった。その他は、シルデナフィルを投与し性行為後の数時間から数日後に報告されている。これらの症例について、シルデナフィル、性行為、本来患者が有していた心血管系障害、これらの要因の組み合わせ又は他の要因に直接関連するかどうかを確定することはできない。１５．１．２．薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において男性勃起不全治療薬として使用された本剤を含むホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害薬に関する市販後調査では、まれに視力低下や視力喪失の原因となりうる非動脈炎性前部虚血性視神経症（ＮＡＩＯＮ）の発現が報告されており、これらの患者の多くは、ＮＡＩＯＮの危険因子を有していた［年齢（５０歳以上）、糖尿病、高血圧、冠動脈障害、高脂血症、喫煙等］、外国でＮＡＩＯＮを発現した４５歳以上の男性（肺動脈性肺高血圧症に使用された症例は除く）を対象として実施された自己対照研究ではＰＤＥ５阻害薬の投与から半減期（ｔ１／２）の５倍の期間内（シルデナフィルの場合約１日以内に相当）はＮＡＩＯＮ発現リスクが約２倍になることが報告されている〔８．３参照〕。１５．１．３．薬剤との因果関係は明らかではないが、急激な聴力低下又は突発性難聴が本剤を含むＰＤＥ５阻害薬の市販後及び臨床試験において、まれに報告されている〔８．４参照〕。１５．１．４．薬剤との因果関係は明らかではなく、外国において適応外であるが早産児や適応外であるが低出生体重児へ本剤投与時、肺出血が発現したと報告されている〔９．７小児等の項参照〕。１５．１．５．小児を対象とした長期投与試験において、承認用量を超えた高用量投与時の死亡率は、承認用量投与時に比べ高かった〔９．７小児等の項、１７．１．５参照〕。１５．１．６．薬剤との因果関係は明らかではないが、外国において本剤を含むＰＤＥ５阻害薬投与後に、まれに、痙攣発作の発現が報告されている。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットの経口１ヵ月毒性試験では４５及び２００ｍｇ／ｋｇ群で腸間膜動脈炎がみられたとの報告があるが、６ヵ月試験及びがん原性試験では認められなかった。また、ビーグル犬の経口長期毒性試験（６ヵ月、１２ヵ月）の最高用量５０ｍｇ／ｋｇ群において、雄動物に特発性若年性多発性動脈炎がみられたとの報告がある。しかし、これらの病変のヒトへの外挿性は低いものと判断されている。１５．２．２．動物実験で、メラニン色素に富む網膜との親和性が高いとの報告があるので、長期間投与する場合には眼科的検査を行うなど注意して投与すること。（保険給付上の注意）２５．１．本製剤の効能・効果は、「肺動脈性肺高血圧症」であること。２５．２．本製剤が「勃起不全」の治療目的で処方された場合には、保険給付の対象としないこととする。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．神経系障害：（５％以上）頭痛（３０．６％）、めまい、（１％以上５％未満）錯感覚、（１％未満）片頭痛、感覚鈍麻、失神。２）．血管障害：（５％以上）潮紅、（１％以上５％未満）低血圧、ほてり、（１％未満）血管障害。３）．胃腸障害：（５％以上）消化不良、腹痛、悪心、下痢、（１％以上５％未満）嘔吐、胃炎、胃食道逆流性疾患、（１％未満）腹部不快感、便秘。４）．筋骨格系及び結合組織障害：（１％以上５％未満）四肢痛、筋痛、背部痛、筋痙縮、関節痛、顎痛、（１％未満）頚部痛。５）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１％以上５％未満）鼻出血、咳嗽、鼻閉、呼吸困難、（１％未満）咽喉頭疼痛、鼻咽頭炎、鼻漏、気管支炎、上気道感染。６）．眼障害：（１％以上５％未満）色視症（青視症、黄視症など）、霧視、結膜充血、眼充血、視覚障害、白内障、羞明、網膜血管障害、光視症、（１％未満）結膜炎、眼部不快感、網膜出血、視覚の明るさ、眼痛、複視、屈折障害、光輪視、視野欠損、眼出血、色覚異常、流涙増加、眼圧迫感、眼刺激、眼部腫脹、眼変性障害、視力障害、視力低下。７）．耳及び迷路障害：（１％未満）耳鳴、難聴。８）．皮膚及び皮下組織障害：（１％以上５％未満）皮膚そう痒症、発疹、紅斑、（１％未満）多汗症。９）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（１％以上５％未満）浮腫、胸痛、疲労、発熱、（１％未満）疼痛、無力症、倦怠感、胸部不快感、熱感。１０）．心臓障害：（１％未満）動悸、頻脈、不整脈、チアノーゼ。１１）．精神障害：（１％未満）不眠症。１２）．代謝及び栄養障害：（１％以上５％未満）食欲不振。１３）．血液及びリンパ系障害：（１％未満）貧血。１４）．生殖系及び乳房障害：（１％未満）自発陰茎勃起、勃起増強、持続勃起症。１５）．臨床検査：（１％未満）体重減少、ＡＬＴ増加、ＡＳＴ増加、ヘモグロビン減少、リンパ球数減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序肺血管平滑筋においてｃＧＭＰ分解酵素であるＰＤＥ５を選択的に阻害することで、ｃＧＭＰ量を増加させ血管弛緩作用を発現する。１８．２ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）に対する作用ヒト伏在静脈のＰＤＥ５に対して選択的阻害作用を示した（ＩＣ５０値：４．０ｎｍｏｌ／Ｌ）。１８．３肺高血圧症モデルに対する作用麻酔イヌの低酸素性肺高血圧症モデルにおいて、肺動脈圧の上昇を抑制した。このとき全身血圧はほとんど変化しなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（成人）肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした本剤２０ｍｇを１日３回、１２週間経口投与における有効性、安全性及び薬物動態を検討するための多施設共同、非盲検試験を実施した（ｎ＝２１）。投与開始前のＷＨＯ機能分類の内訳は、クラスＩＩが７例、クラスＩＩＩが１４例であった。また、肺動脈性肺高血圧症の臨床分類の内訳は、特発性肺動脈性肺高血圧症が６例、家族性肺動脈性肺高血圧症が５例、各種基礎疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症が１０例であった。運動耐容能の評価項目である６分間歩行距離は、投与１２週後において投与開始前より平均で８４．２ｍ延長した（ｎ＝２０）。なお、投与８週後においても６分間歩行距離は、投与１２週後と同程度の改善に達していた（ｎ＝１９）。また、平均肺動脈圧は、投与１２週後において投与開始前より平均で４．７ｍｍＨｇ低下した（ｎ＝２０）。その他の血行動態パラメータも次のとおりであった（表１）。表１投与開始前から投与１２週後の変化（運動耐容能及び血行動態）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－平均値（９５％信頼区間）６分間歩行距離（ｍ）８４．２（４９．１、１１９．２）平均肺動脈圧（ｍｍＨｇ）－４．７（－８．５、－０．８）肺血管抵抗係数（ｄｙｎｅ・ｓｅｃ／ｃｍ５／ｍ２）－３８２．００（－６１２．１７、－１５１．８３）心拍出量（Ｌ／ｍｉｎ）０．５５６（０．０８８、１．０２４）平均全身動脈圧（ｍｍＨｇ）－０．９（－６．９、５．２）心拍数（ｂｅａｔｓ／ｍｉｎ）－４．１４（－７．６２、－０．６５）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤を投与された患者４４例のうち２５例に副作用が発現し、発現率は５６．８％であった。主な副作用は頭痛（２２．７％）、潮紅（１８．２％）、鼻出血（６．８％）等であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（成人）肺動脈性肺高血圧症（原発性肺高血圧症、結合組織疾患を合併する肺動脈性肺高血圧症、先天性心疾患の修復術後の肺動脈性肺高血圧症）患者を対象とした本剤２０（ｎ＝６９）、４０（ｎ＝６７）及び８０ｍｇ（ｎ＝７１）１日３回投与における有効性及び安全性を検討するためのプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した（プラセボ群；ｎ＝７０）。運動耐容能の指標である６分間歩行距離での投与開始前から投与１２週後の平均変化は、本剤２０ｍｇ投与群（ｎ＝６７）で４１．３ｍの増加、プラセボ投与群（ｎ＝６６）で３．７ｍの減少であり、本剤はプラセボと比較して統計的に有意な改善を示した（ｐ＜０．０００１）。また、平均肺動脈圧の投与開始前から投与１２週後の平均変化は、本剤２０ｍｇ投与群（ｎ＝６５）で２．１ｍｍＨｇの低下、プラセボ投与群（ｎ＝６５）で０．６ｍｍＨｇの上昇であり、本剤はプラセボと比較して統計的に有意な低下を示した（ｐ＝０．０２１）。その他の血行動態パラメータは次のとおりであった（表２）。表２投与開始前から投与１２週後の変化（運動耐容能及び血行動態）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－平均値（９５％信頼区間）プラセボ群シルデナフィル２０ｍｇＴＩＤ群６分間歩行距離（ｍ）－３．７（－１６．７、９．３）４１．３（２７．９、５４．６）平均肺動脈圧（ｍｍＨｇ）０．６（－０．８、２．０）－２．１（－４．３、０．０）肺血管抵抗係数（ｄｙｎｅ・ｓｅｃ／ｃｍ５／ｍ２）１１３．２（－９９．９、３２６．２）－２２０．４（－３８１．５、－５９．２）心拍出量（Ｌ／ｍｉｎ）－０．０８（－０．３７、０．２１）０．３９（０．０９、０．６８）平均全身動脈圧（ｍｍＨｇ）－３．１（－６．２、－０．１）－２．６（－５．１、－０．１）心拍数（ｂｅａｔｓ／ｍｉｎ）－１．３（－４．１、１．４）－３．７（－５．９、－１．４）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤投与群の安全性評価対象２０７例のうち、１２３例（５９．４％）において副作用が認められた。主な副作用は、頭痛７３例（３５．３％）、潮紅２２例（１０．６％）、消化不良１７例（８．２％）等であった。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（エポプロステノールとの併用投与）エポプロステノールによる治療が行われている肺動脈性肺高血圧症（原発性肺高血圧症、結合組織疾患を合併する肺動脈性肺高血圧症）患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験で、シルデナフィル群の患者は、シルデナフィル２０ｍｇ１日３回投与で４週間、その後４０ｍｇに増量して４週間、さらに８０ｍｇに増量して８週間の投与を行った。忍容性に問題があった場合には、試験中に１回のみ減量できることとした。投与開始１６週後におけるシルデナフィルの用量は、２０（ｎ＝１２）、４０（ｎ＝２１）及び８０ｍｇ（ｎ＝１０１）１日３回投与であった（プラセボ群；ｎ＝１３１）。投与前から投与１６週後までの６分間歩行距離の平均変化は、シルデナフィル群（ｎ＝１３１）で３０．１ｍ増加、プラセボ群（ｎ＝１１９）で４．１ｍ増加であり、シルデナフィル群ではプラセボ群に比べて統計的に有意に増加した（ｐ＝０．０００９）。また、平均肺動脈圧の投与開始前から投与１６週後の平均変化は、シルデナフィル群（ｎ＝１１７）で３．６ｍｍＨｇの低下、プラセボ群（ｎ＝１０２）で０．２ｍｍＨｇの上昇であり、本剤はプラセボと比較して統計的に有意な低下を示した（ｐ＝０．００００３）。その他の血行動態パラメータは次のとおりであった（表３）。臨床状態の悪化（死亡、肺移植、肺高血圧による入院、エポプロステノールの用量変更及びボセンタン療法の導入）までの期間は、プラセボ群に比べてシルデナフィル群で統計的に有意（ｐ＝０．００７４）に長かった（添付文書の図１）。表３投与開始前から投与１６週後の変化（運動耐容能及び血行動態）ａ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－平均値（９５％信頼区間）プラセボ群シルデナフィル群ａ）６分間歩行距離（ｍ）４．１（－６．５、１４．７）３０．１（１９．２、４１．０）平均肺動脈圧（ｍｍＨｇ）０．２（－１．０、１．３）－３．６（－５．０、－２．３）肺血管抵抗係数（ｄｙｎｅ・ｓｅｃ／ｃｍ５／ｍ２）７．９（－６１．４、７７．２）－２９６．０（－３９０．８、－２０１．３）心拍出量（Ｌ／ｍｉｎ）－０．１２（－０．３３、０．０９）０．７５（０．４８、１．０２）平均全身動脈圧（ｍｍＨｇ）－１．５（－３．７、０．７）－４．０（－５．９、－２．１）心拍数（ｂｅａｔｓ／ｍｉｎ）０．８（－１．１、２．７）－２．８（－４．７、－０．８）ａ）シルデナフィル群（２０、４０及び８０ｍｇ１日３回投与）による結果であり、未承認の用法・用量を含む－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１臨床状態悪化までの期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞本剤投与群の安全性評価対象１３４例のうち、９２例（６８．７％）において副作用が認められた。主な副作用は、頭痛６４例（４７．８％）、潮紅２３例（１７．２％）、悪心１８例（１３．４％）等であった。１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験（小児）小児肺動脈性肺高血圧症患者を対象とした本剤１０ｍｇ（体重２０ｋｇ以下）／２０ｍｇ（体重２０ｋｇ超）を１日３回、１６週間経口投与における有効性、安全性及び薬物動態を検討するための多施設共同、非盲検試験を実施した（ｎ＝６）。投与開始前のＷＨＯ機能分類の内訳は、クラスＩが２例、クラスＩＩが３例、クラスＩＩＩが１例であった。また、肺動脈性肺高血圧症の臨床分類の内訳は、特発性肺動脈性肺高血圧症が５例、先天性心疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症が１例であった。有効性の評価項目である肺血管抵抗係数の各症例の成績は表４のとおりであり、投与開始前から投与１６週後／中止時までの変化量の平均値±標準偏差は、－１４５．７６±６０２．５６ｄｙｎｅ・ｓｅｃ／ｃｍ５／ｍ２であった（ｎ＝５）。また、平均肺動脈圧の投与開始前から投与１６週後／中止時までの変化量の平均値±標準偏差は、－０．６±１８．６１ｍｍＨｇであった（ｎ＝５）。その他の血行動態パラメータは表５のとおりであった。表４投与開始前から投与１６週後／中止時までの肺血管抵抗係数の変化－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与量年齢（歳）肺血管抵抗係数（ｄｙｎｅ・ｓｅｃ／ｃｍ５／ｍ２）投与開始前１６週後／中止時変化量１０ｍｇ１日３回（体重２０ｋｇ以下）４３３６．８５８５．６２４８．８１．６８７１．２２０４．８－６６６．４１．７１４５６．８－－２０ｍｇ１日３回（体重２０ｋｇ超）１４２６８１．６３２６８．８５８７．２１０１０３３．６９７４．４－５９．２１０２５３２１６９２．８－８３９．２－：評価せず－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表５投与開始前から投与１６週後／中止時までの変化（血行動態及びＢＮＰ、ＮＴｐｒｏ‐ＢＮＰ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－平均値±標準偏差ＢＮＰ（ｐｇ／ｍＬ）４０．９３±２４７．７１１（ｎ＝６）ＮＴｐｒｏ‐ＢＮＰ（ｐｇ／ｍＬ）－７３．０７±１３９８．３９７（ｎ＝６）心拍出量（Ｌ／ｍｉｎ）０．３４８±０．８０２３（ｎ＝５）平均全身動脈圧（ｍｍＨｇ）－２．６±１５．６９（ｎ＝５）心拍数（ｂｅａｔｓ／ｍｉｎ）８．０±１６．１７（ｎ＝５）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤を投与された患者６例のうち３例に副作用が発現し、主な副作用は頭痛２例、鼻出血２例であった。１７．１．５国際共同第ＩＩＩ相試験（小児）小児肺動脈性肺高血圧症（原発性肺高血圧症、先天性心疾患もしくは結合組織疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症）患者を対象とした本剤の低用量（ｎ＝４２）、中用量（ｎ＝５６）及び高用量（ｎ＝７７）１日３回投与（表６）における有効性及び安全性を検討するためのプラセボ対照二重盲検比較試験を実施した（本剤の投与量は体重により決定、プラセボ群；ｎ＝６０）。心肺運動負荷試験の指標である最大酸素摂取量での投与開始前から投与１６週後までの変化率の平均値±標準偏差は、本剤の全用量併合群（ｎ＝７７）で１０．２４±１８．３９％、プラセボ投与群（ｎ＝２９）で０．５３±１５．９１％であり、本剤の全用量併合群とプラセボ投与群との間に有意差は認められなかった〔ｐ＝０．０５６、投与群を因子とし、臨床分類（原発性ＰＡＨ、続発性ＰＡＨ）、体重（８ｋｇ以上４５ｋｇ以下、４５ｋｇ超）、ベースラインの最大酸素摂取量を共変量とした共分散分析モデルにおいて対比（低用量群、中用量群、高用量群、プラセボ群について、１／３、１／３、１／３、－１）を用いた検定〕。また、本剤中用量群（ｎ＝２６）では１３．４０±１９．５０％であった。平均肺動脈圧の投与開始前から投与１６週後までの変化量の平均値±標準偏差は、本剤中用量群（ｎ＝５５）で－３．９±１２．０ｍｍＨｇ、プラセボ投与群（ｎ＝５６）で－０．４±１５．９ｍｍＨｇであった。その他の血行動態パラメータは表７のとおりであった。表６国際共同試験における各投与群の本剤の１回投与量ｂ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－体重低用量中用量高用量８ｋｇ以上２０ｋｇ以下該当なし１０ｍｇ２０ｍｇ２０ｋｇ超４５ｋｇ以下１０ｍｇ２０ｍｇ４０ｍｇ４５ｋｇ超１０ｍｇ４０ｍｇ８０ｍｇｂ）承認された小児に対する用法・用量は、１歳以上の小児には、体重８ｋｇ以上２０ｋｇ以下の場合：１回１０ｍｇを１日３回経口投与、体重２０ｋｇ超の場合：１回２０ｍｇを１日３回経口投与である－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表７投与開始前から投与１６週後までの変化（血行動態）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－平均値±標準偏差（例数）プラセボ群シルデナフィル中用量群肺血管抵抗係数（ｄｙｎｅ・ｓｅｃ／ｃｍ５／ｍ２）７２±５１２（ｎ＝５２）－２６４±９６０（ｎ＝５１）心拍出量（Ｌ／ｍｉｎ）－０．４２±１．８２（ｎ＝５５）０．１６±１．３２（ｎ＝５１）平均全身動脈圧（ｍｍＨｇ）１．３０±１２．１３（ｎ＝５５）０．０８±１０．７５（ｎ＝５４）心拍数（ｂｅａｔｓ／ｍｉｎ）０．８２±１６．００（ｎ＝５６）１．９５±１８．４８（ｎ＝５５）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－プラセボ対照二重盲検比較試験（先行試験）で本剤又はプラセボが投与された２３４例のうち２２０例が長期継続試験に参加した。先行試験でプラセボが投与された患者は、先行試験と同一の用量規定に従い（表６）、本剤の低用量、中用量又は高用量のいずれかに割り付けられた。先行試験及び長期継続試験（投与期間：先行試験開始時から約４．７年（中央値））を通して、４２例で死亡が認められた。独立安全性モニタリング委員会が開催された時点で、３５例〔低用量群５／５５例（９％）、中用量群１０／７４例（１４％）、高用量群２０／１００例（２０％）〕に死亡が認められ、高用量群で死亡率が高かったため、投与量を本剤の承認用量（体重２０ｋｇ超の患者には２０ｍｇ１日３回、体重２０ｋｇ以下の患者には１０ｍｇ１日３回）まで減量するよう勧告があり、その後はその用量のみが継続して投与された。［１５．１．５参照］本剤投与群のうち、主な副作用は、頭痛３６／２２９例（１５．７％）、嘔吐１５／２２９例（６．６％）等であった。