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https://www.carenet.com/news/general/carenet/58464
スピオルトレスピマット６０吸入
| 一般名 | チオトロピウム臭化物水和物・オロダテロール塩酸塩吸入剤 |
|---|---|
| YJコード | 2259807G2022 |
| 剤型・規格 | 経口剤・６０吸入１キット |
| 薬価 | 6195.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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スパイロメトリー正常の喫煙者、症状有無で呼吸器機能の経過に違いは？／JAMA
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https://www.carenet.com/news/journal/carenet/56958
添付文書
効能・効果
慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解（長時間作用性吸入抗コリン剤及び長時間作用性吸入β２刺激剤の併用が必要な場合）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ：慢性気管支炎、肺気腫）の維持療法に用いること。本剤は急性症状の軽減を目的とした薬剤ではない。５．２．本剤は気管支喘息治療を目的とした薬剤ではないため、気管支喘息治療の目的には使用しないこと。
用法・用量
通常、成人には１回２吸入（チオトロピウムとして５μｇ及びオロダテロールとして５μｇ）を１日１回吸入投与する。（用法及び用量に関連する注意）本剤を他の長時間作用性抗コリン薬、長時間作用性β２刺激薬又は長時間作用性抗コリン薬を含む配合剤、長時間作用性β２刺激薬を含む配合剤と同時に使用しないこと〔１５．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．閉塞隅角緑内障の患者［眼内圧を高め、症状を悪化させるおそれがある］〔８．５、１１．１．３参照〕。２．２．前立腺肥大による排尿障害等排尿障害のある患者［更に尿を出にくくすることがある］〔９．１．７参照〕。２．３．アトロピン及びその類縁物質あるいは本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．用法及び用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当ではないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること。８．２．急性症状を緩和するためには、短時間作用性吸入β２刺激薬等の他の適切な薬剤を使用するよう患者に注意を与えること。また、短時間作用性吸入β２刺激薬等の使用量が増加したり、あるいは効果が十分でなくなってきた場合には、疾患の管理が十分でないことが考えられるので、可及的速やかに医療機関を受診し医師の治療を求めるよう患者に注意を与えること。８．３．本剤の投与中に短時間作用性吸入β２刺激薬を使用する場合は、急性の気管支痙攣等、急性呼吸器症状の緩和のみに使用するよう患者に注意を与えること。８．４．吸入薬の場合、薬剤の吸入により気管支痙攣が誘発される可能性があるので、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。８．５．本剤の投与時に、本剤が眼に入らないように患者に注意を与えること。また、結膜充血及び角膜浮腫に伴う赤色眼とともに眼痛、眼不快感、霧視、視覚暈輪あるいは虹輪が発現した場合、急性閉塞隅角緑内障の徴候の可能性がある。結膜の充血及び角膜浮腫に伴う赤色眼とともに眼痛、眼の不快感、霧視、視覚暈輪あるいは虹輪が発現した場合には、可及的速やかに医療機関を受診するように患者に注意を与えること〔２．１、１１．１．３参照〕。８．６．過度に使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、使用が過度にならないよう注意すること。また、患者に対し、本剤の過度の使用による危険性があることを理解させ、１日１回、できるだけ同じ時間帯に吸入し、１日１回を超えて投与しないよう注意を与えること〔１３．１、１６．８．１、１７．３参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心不全、心房細動、期外収縮の患者、又はそれらの既往歴のある患者：心不全、心房細動、期外収縮が発現することがある〔１１．１．１参照〕。９．１．２．心血管障害（冠不全、不整脈、肥大型閉塞性心筋症）のある患者：交感神経刺激作用により症状を悪化させるおそれがあり、また、ＱＴ延長があらわれるおそれがある。９．１．３．高血圧の患者：血圧を上昇させるおそれがある。９．１．４．痙攣性疾患のある患者：痙攣の症状を悪化させるおそれがある。９．１．５．糖尿病の患者：高用量のβ２刺激薬を投与すると、血糖値が上昇するおそれがある。９．１．６．甲状腺機能亢進症の患者：甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。９．１．７．前立腺肥大＜排尿障害がある場合を除く＞のある患者：排尿障害が発現するおそれがある〔２．２参照〕。９．１．８．気管支喘息を合併した患者：気管支喘息を合併した患者の場合、気管支喘息の治療が適切に行われるよう注意すること。（腎機能障害患者）９．２．１．腎機能高度低下あるいは腎機能中等度低下している患者（クレアチニンクリアランス値が５０ｍＬ／ｍｉｎ以下の患者）：血中濃度の上昇がみられる（チオトロピウムは腎排泄型である）〔１６．５、１６．６．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（高用量オロダテロール（２４８９μｇ／ｋｇ／日）の妊娠ウサギへの吸入投与により、その胎仔骨格発生異常、胎仔眼発生異常及び胎仔心血管発生異常が報告されており、チオトロピウム及びオロダテロールいずれも、動物実験（ラット）で胎仔に移行することが認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（チオトロピウム及びオロダテロールいずれも、動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）副作用の発現に注意すること（一般に腎クリアランス等の生理機能が低下しており、血中濃度が上昇するおそれがある）〔１６．６．３参照〕。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．ＱＴ間隔延長を起こすことが知られている薬剤（ＭＡＯ阻害剤、三環系抗うつ剤等）［ＱＴ間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある（いずれもＱＴ間隔を延長させる可能性がある）］。２）．交感神経刺激剤［オロダテロールの交感神経刺激作用が増強され、心拍数増加、血圧上昇等がみられるおそれがある（交感神経刺激剤との併用により、アドレナリン作動性神経刺激が増大する可能性がある）］。３）．キサンチン誘導体［低カリウム血症による心血管事象を起こすおそれがあるため、血清カリウム値に注意すること（キサンチン誘導体はアドレナリン作動性神経刺激を増大させるため、血清カリウム値の低下が増強する可能性がある）］。４）．ステロイド剤、非カリウム保持性利尿剤［低カリウム血症による心血管事象を起こすおそれがあるため、血清カリウム値に注意すること（ステロイド剤及びこれらの利尿剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用があるため、血清カリウム値の低下が増強する可能性がある）］。５）．β遮断剤［オロダテロールの作用が減弱するおそれがあるので、やむを得ず併用する場合には、心選択性β遮断剤が望ましいが、注意すること（β遮断剤との併用により、オロダテロールの作用が拮抗される可能性がある）］。（過量投与）１３．１．症状本剤を高用量投与した場合、抗コリン作動薬の徴候及び抗コリン作動薬の症状（口渇、動悸、排尿困難等）並びにβ２刺激薬の徴候及びβ２刺激薬の症状（心筋虚血、高血圧、低血圧、頻脈、不整脈、頭痛、振戦、口渇、筋痙攣、悪心、疲労、倦怠、低カリウム血症、高血糖、代謝性アシドーシス等）が発現する可能性がある〔８．６、１６．８．１、１７．３参照〕。１３．２．処置過量投与時、心選択性β遮断剤を使用する際は、気管支痙攣を誘発する可能性があるため、使用にあたっては十分に注意すること。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意患者には専用の吸入用器具レスピマット及び使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤と短時間作用型抗コリン性気管支拡張剤（イプラトロピウム臭化物水和物、オキシトロピウム臭化物等）との併用に関しては、臨床試験成績はなく、併用による有効性及び安全性は確立していないことから、併用は推奨できない〔７．用法及び用量に関連する注意の項参照〕。（取扱い上の注意）２０．１．本剤は冷凍しないこと。２０．２．地方自治体により定められた廃棄処理方法に従うこと。（保管上の注意）冷凍しないこと。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．心不全（頻度不明）、心房細動（１％未満）、期外収縮（１％未満）〔９．１．１参照〕。１１．１．２．イレウス（頻度不明）。１１．１．３．閉塞隅角緑内障（頻度不明）：視力低下、眼痛、頭痛、眼充血等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔２．１、８．５参照〕。１１．１．４．アナフィラキシー（頻度不明）：アナフィラキシー（じん麻疹、血管浮腫、呼吸困難等）が発現することがある。１１．２．その他の副作用１）．眼：（１％未満）霧視、（頻度不明）眼圧上昇。２）．皮膚：（１％未満）皮膚そう痒、じん麻疹、脱毛、（頻度不明）発疹、皮膚感染、皮膚潰瘍、皮膚乾燥。３）．中枢神経系：（１％未満）浮動性めまい、不眠。４）．感覚器：（１％未満）味覚倒錯、（頻度不明）嗅覚錯誤。５）．消化器：（１％以上）口渇（１．３％）、（１％未満）便秘、（頻度不明）消化不良、口内炎、舌炎、嚥下障害、胃食道逆流性疾患、歯肉炎。６）．代謝：（１％未満）高尿酸血症、（頻度不明）脱水。７）．循環器：（１％未満）動悸、頻脈、上室性頻脈、高血圧。８）．血液：（頻度不明）好酸球増多、白血球減少。９）．呼吸器：（１％未満）発声障害、咳嗽、鼻出血、咽頭炎、鼻咽頭炎、喉頭炎、中咽頭カンジダ症、咽喉刺激感、呼吸困難、（頻度不明）喘鳴、副鼻腔炎、気管支痙攣。１０）．泌尿器：（１％未満）排尿障害、尿閉、（頻度不明）血尿、夜間頻尿、クレアチニン上昇、腎機能異常、尿路感染。１１）．筋骨格系：（１％未満）関節痛、背部痛、（頻度不明）関節腫脹。１２）．一般的全身障害：（１％未満）過敏症（血管浮腫を含む）。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１チオトロピウムチオトロピウムは長時間持続型の選択的ムスカリン受容体拮抗薬であり、ムスカリン受容体のサブタイプであるＭ１～Ｍ５受容体にほぼ同程度の親和性を示す。気道においては、気道平滑筋のＭ３受容体に対するアセチルコリンの結合を阻害して気管支収縮抑制作用を発現する。１８．１．２オロダテロールオロダテロールは長時間持続型ヒトβ２受容体刺激薬であり、ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、オロダテロールはｈβ１‐ＡＲ及びｈβ３‐ＡＲと比較するとｈβ２‐ＡＲに対して２４１倍及び２２９９倍の刺激作用を示した。吸入による局所投与後、オロダテロールはｈβ２‐ＡＲを活性化することで細胞内のアデニル酸シクラーゼを活性化し、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の生成を促し、気管支平滑筋を弛緩させる。１８．２気管支収縮抑制作用及び作用持続時間１８．２．１チオトロピウム非臨床試験（摘出標本及びウサギ、イヌの生体位）において示された気管支収縮抑制作用は用量依存的であり、この作用は２４時間以上持続する。摘出標本を用いた検討により、気管支収縮に対する抑制作用（Ｍ３受容体拮抗作用）はアセチルコリン遊離増強作用（Ｍ２受容体拮抗作用）に比べ持続することが明らかとなっている。１８．２．２オロダテロールモルモット及びイヌのアセチルコリン誘発性気管支収縮モデルにおいて、オロダテロールは用量に依存した気管支収縮抑制作用を示し、その作用は２４時間持続した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（５２週間投与検証試験１）ＣＯＰＤ患者２，６２４名（日本人２０４名を含む）を対象とした、実薬対照、ランダム化二重盲検並行群間比較試験（ＴＯＮＡＤＯ１）で、本剤をＣＯＰＤ患者５２２名（日本人４５名を含む）に１日１回５２週間吸入投与した。本剤は投与５分で肺機能（ＦＥＶ１）の改善がみられ、投与２４週後のＦＥＶ１ＡＵＣ０－３ｈ及びトラフＦＥＶ１並びにＳｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）による生活の質（ＱＯＬ）は単剤（チオトロピウム５μｇ及びオロダテロール５μｇ）に対して、統計学的に有意な差が示された。また、日本人集団でも同様の結果が得られた。（１）投与２４週後のＦＥＶ１ＡＵＣ０－３ｈ（Ｌ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＴＯＮＡＤＯ１本剤チオトロピウムオロダテロール全体集団ベースライン１．１１０±０．４６２（５２２）１．１４８±０．４９１（５２６）１．１５９±０．５１９（５２５）投与２４週後１．３６３±０．５１７（４９８）１．２９８±０．５２７（４８９）１．３１４±０．５７５（４７５）変化量０．２５８±０．２１１（４９８）０．１４０±０．１８８（４８９）０．１３８±０．２０７（４７５）本剤との群間差［９５％信頼区間］ａ）、ｐ値ａ）／０．１１７［０．０９４、０．１４０］ｐ＜０．０００１０．１２３［０．１００、０．１４６］ｐ＜０．０００１日本人部分集団ベースライン０．９８９±０．３９４（４５）１．０７０±０．４３２（３８）１．０９４±０．４８６（５３）投与２４週後１．３０７±０．４５８（４２）１．１９４±０．４４０（３８）１．２９０±０．５４５（４８）変化量０．３１５±０．１６９（４２）０．１２５±０．１３４（３８）０．１５８±０．２７３（４８）本剤との群間差［９５％信頼区間］ａ）／０．１８４［０．１１２、０．２５６］０．１５５［０．０８７、０．２２２］平均値±標準偏差（例数）ａ）投与群、投与日、投与群と投与日の交互作用、ベースライン値、ベースライン値と投与日の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とし、被験者内でｓｐａｔｉａｌｐｏｗｅｒ共分散構造を仮定した反復測定混合モデル（ＭＭＲＭ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）投与２４週後のトラフＦＥＶ１（Ｌ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＴＯＮＡＤＯ１本剤チオトロピウムオロダテロール全体集団ベースライン１．１１０±０．４６２（５２２）１．１４８±０．４９１（５２６）１．１５９±０．５１９（５２５）投与２４週後１．２２３±０．４９１（４９８）１．２１０±０．５００（４８９）１．２１２±０．５４１（４７６）変化量０．１１８±０．１８３（４９８）０．０５２±０．１７６（４８９）０．０３５±０．１８０（４７６）本剤との群間差［９５％信頼区間］ａ）、ｐ値ａ）／０．０７１［０．０４７、０．０９４］ｐ＜０．０００１０．０８２［０．０５９、０．１０６］ｐ＜０．０００１日本人部分集団ベースライン０．９８９±０．３９４（４５）１．０７０±０．４３２（３８）１．０９４±０．４８６（５３）投与２４週後１．１９９±０．４３８（４２）１．１２５±０．４３４（３８）１．２１４±０．５２４（４８）変化量０．２０７±０．１４７（４２）０．０５５±０．１４３（３８）０．０８３±０．２４０（４８）本剤との群間差［９５％信頼区間］ａ）／０．１５２［０．０８５、０．２１８］０．１３４［０．０７２、０．１９６］平均値±標準偏差（例数）ａ）投与群、投与日、投与群と投与日の交互作用、ベースライン値、ベースライン値と投与日の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とし、被験者内でｓｐａｔｉａｌｐｏｗｅｒ共分散構造を仮定した反復測定混合モデル（ＭＭＲＭ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（３）安全性副作用は本剤投与症例５２２例中３６例（６．９％）で報告され、主な副作用は口渇１１例（２．１％）であった。１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験（５２週間投与検証試験２）ＣＯＰＤ患者２５３８名（日本人２０９名を含む）を対象とした、実薬対照、ランダム化二重盲検並行群間比較試験（ＴＯＮＡＤＯ２）で、本剤をＣＯＰＤ患者５０７名（日本人３４名を含む）に１日１回５２週間吸入投与した。本剤は投与５分で肺機能（ＦＥＶ１）の改善がみられ、投与２４週後のＦＥＶ１ＡＵＣ０－３ｈ及びトラフＦＥＶ１並びにＳｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＧＲＱ）による生活の質（ＱＯＬ）は単剤（チオトロピウム５μｇ及びオロダテロール５μｇ）に対して、統計学的に有意な差が示された。また、日本人集団でも同様の結果が得られた。（１）投与２４週後のＦＥＶ１ＡＵＣ０－３ｈ（Ｌ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＴＯＮＡＤＯ２本剤チオトロピウムオロダテロール全体集団ベースライン１．１５４±０．５１６（５０２）１．１４６±０．４９９（５００）１．１７３±０．４９０（５０７）投与２４週後１．４１３±０．５６９（４５５）１．３０７±０．５５５（４６０）１．３２５±０．５２７（４５２）変化量０．２７１±０．２４０（４５５）０．１６６±０．２２２（４６０）０．１３９±０．２１０（４５２）本剤との群間差［９５％信頼区間］ａ）、ｐ値ａ）／０．１０３［０．０７８、０．１２７］ｐ＜０．０００１０．１３２［０．１０８、０．１５７］ｐ＜０．０００１日本人部分集団ベースライン１．１８５±０．５８８（３４）１．１４６±０．５０７（３７）１．２０７±０．４１８（５４）投与２４週後１．４１４±０．５３０（３０）１．３６１±０．５５０（３６）１．３６９±０．３９４（４９）変化量０．２７９±０．２０３（３０）０．２０１±０．１４５（３６）０．１３８±０．２０９（４９）本剤との群間差［９５％信頼区間］ａ）／０．０７８［０．００６、０．１５０］０．１４３［０．０７６、０．２１１］平均値±標準偏差（例数）ａ）投与群、投与日、投与群と投与日の交互作用、ベースライン値、ベースライン値と投与日の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とし、被験者内でｓｐａｔｉａｌｐｏｗｅｒ共分散構造を仮定した反復測定混合モデル（ＭＭＲＭ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）投与２４週後のトラフＦＥＶ１（Ｌ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＴＯＮＡＤＯ２本剤チオトロピウムオロダテロール全体集団ベースライン１．１５４±０．５１６（５０２）１．１４６±０．４９９（５００）１．１７３±０．４９０（５０７）投与２４週後１．２６５±０．５３０（４５５）１．２１３±０．５２６（４６０）１．２１９±０．５０５（４５２）変化量０．１２３±０．２１３（４５５）０．０７３±０．１９９（４６０）０．０３３±０．１９６（４５２）本剤との群間差［９５％信頼区間］ａ）、ｐ値ａ）／０．０５０［０．０２４、０．０７５］ｐ＝０．０００１０．０８８［０．０６３、０．１１３］ｐ＜０．０００１日本人部分集団ベースライン１．１８５±０．５８８（３４）１．１４６±０．５０７（３７）１．２０７±０．４１８（５４）投与２４週後１．３１１±０．５０７（３０）１．２９０±０．５５５（３６）１．２８６±０．３９０（４９）変化量０．１７６±０．１６１（３０）０．１２９±０．１４５（３６）０．０５５±０．２０３（４９）本剤との群間差［９５％信頼区間］ａ）／０．０５９［－０．０１４、０．１３１］０．１２４［０．０５６、０．１９２］平均値±標準偏差（例数）ａ）投与群、投与日、投与群と投与日の交互作用、ベースライン値、ベースライン値と投与日の交互作用を固定効果、被験者を変量効果とし、被験者内でｓｐａｔｉａｌｐｏｗｅｒ共分散構造を仮定した反復測定混合モデル（ＭＭＲＭ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（３）生活の質（ＱＯＬ）に関する成績同じ試験デザインで実施した国際共同第ＩＩＩ相試験（５２週間投与検証試験）２試験の併合データにおいて、投与２４週でのＳＧＲＱ総スコアは、本剤はベースラインから６．８改善（減少）し、本剤とオロダテロール５μｇの差は－１．６９３（ｐ＝０．００２２）、本剤とチオトロピウム５μｇの差は－１．２３３（ｐ＝０．０２５２）で、本剤は各単剤と比較して統計学的に有意に優れていた。本剤のレスポンダー割合注）は５７．５％で、オロダテロール５μｇ（４４．８％、オッズ比１．６７０３、［ｐ＜０．０００１］）及びチオトロピウム５μｇ（４８．７％、オッズ比１．４２６１［ｐ＝０．０００１］）と比較して統計学的に有意に優れていた。注）投与２４週のＳＧＲＱ総スコアがベースラインと比較して臨床的に意味のある最小の差である４以上の改善があった患者の割合（４）安全性副作用は本剤投与症例５０７例中３７例（７．３％）で報告され、主な副作用は咳嗽６例（１．２％）であった。１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験ＣＯＰＤ患者１２２名を対象とした、実薬対照、ランダム化二重盲検並行群間比較試験で、本剤をＣＯＰＤ患者４１名に１日１回５２週間吸入投与した。本剤投与例４１例中３例（７．３％）で副作用が報告され、振戦、便秘、日光皮膚炎が各１例（２．４％）報告された。本試験及び国際共同第ＩＩＩ相試験に参加した日本人患者（本剤投与１２０名）で、投与５２週時のベースラインからの変化量は、ＦＥＶ１ＡＵＣ０－３ｈで０．２４７Ｌ、トラフＦＥＶ１で０．１４８Ｌであり、日本人患者集団における５２週までの効果の継続が確認された。１７．３その他健康成人にオロダテロールを単回吸入投与したときの、ＱＴｃＩ間隔（個体ごとに補正したＱＴ間隔）のベースラインからの変化量のプラセボとの差の最大値（調整済み平均値［両側９０％信頼区間］）は、オロダテロール１０、２０、３０及び５０μｇ投与でそれぞれ２．１ｍｓ［－１．４、５．５］、６．３ｍｓ［２．３、１０．２］、７．７ｍｓ［３．７、１１．８］、８．６ｍｓ［４．７、１２．６］であった（外国人データ）。［８．６、１３．１、１６．８．１参照］