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スピリーバ２．５μｇレスピマット６０吸入
| 一般名 | チオトロピウム臭化物水和物吸入剤 |
|---|---|
| YJコード | 2259709G2023 |
| 剤型・規格 | 経口剤・１５０μｇ１キット |
| 薬価 | 3600.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
次記疾患の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解：慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）、気管支喘息。（効能又は効果に関連する注意）〈効能共通〉本剤は慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）及び気管支喘息の維持療法に用いること。本剤は急性症状の軽減を目的とした薬剤ではない。〈気管支喘息〉気管支喘息において吸入ステロイド剤等により症状の改善が得られない場合、あるいは患者の重症度から吸入ステロイド剤等との併用による治療が適切と判断された場合にのみ、本剤と吸入ステロイド剤等を併用して使用すること。
用法・用量
〈慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解〉通常、成人にはスピリーバ２．５μｇレスピマット１回２吸入（チオトロピウムとして５μｇ）を１日１回吸入投与する。〈気管支喘息の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解〉通常、成人にはスピリーバ１．２５μｇレスピマット１回２吸入（チオトロピウムとして２．５μｇ）を１日１回吸入投与する。なお、症状・重症度に応じて、スピリーバ２．５μｇレスピマット１回２吸入（チオトロピウムとして５μｇ）を１日１回吸入投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤は１回２吸入で投与する製剤であり、１回１吸入では１日の投与量を担保できない。したがって、チオトロピウムとして２．５μｇを投与する場合には、スピリーバ１．２５μｇレスピマットを使用すること。また、チオトロピウムとして５μｇを投与する場合には、スピリーバ２．５μｇレスピマットを使用すること。７．２．〈気管支喘息〉重症度の高い喘息患者には、スピリーバ２．５μｇレスピマット１回２吸入（チオトロピウムとして５μｇ）を１日１回吸入投与する〔１７．１．６－１７．１．１１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．閉塞隅角緑内障の患者［眼内圧を高め、症状を悪化させるおそれがある］〔８．３、１１．１．３参照〕。２．２．前立腺肥大による排尿障害等排尿障害のある患者［更に尿を出にくくすることがある］〔９．１．２参照〕。２．３．アトロピン及びその類縁物質あるいは本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉用法及び用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当ではないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること。８．２．〈効能共通〉吸入薬の場合、薬剤の吸入により気管支痙攣が誘発される可能性があるので、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。８．３．〈効能共通〉本剤の投与時に、本剤が眼に入らないように患者に注意を与えること。また、結膜充血及び角膜浮腫に伴う赤色眼とともに眼痛、眼不快感、霧視、視覚暈輪あるいは虹輪が発現した場合、急性閉塞隅角緑内障の徴候の可能性がある。結膜の充血及び角膜浮腫に伴う赤色眼とともに眼痛、眼の不快感、霧視、視覚暈輪あるいは虹輪が発現した場合には、可及的速やかに医療機関を受診するように患者に注意を与えること〔２．１、１１．１．３参照〕。８．４．〈効能共通〉急性症状を緩和するためには、短時間作用性吸入β２刺激薬等の他の適切な薬剤を使用するよう患者に注意を与えること。また、短時間作用性吸入β２刺激薬等の使用量が増加したり、あるいは効果が十分でなくなってきた場合には、疾患の管理が十分でないことが考えられるので、可及的速やかに医療機関を受診し医師の治療を求めるよう患者に注意を与えること。８．５．〈気管支喘息〉気管支喘息治療の基本は、吸入ステロイド剤等の抗炎症剤であり、本剤は抗炎症剤ではないため、患者が本剤の使用により症状改善を感じた場合であっても、医師の指示なく吸入ステロイド剤等を減量又は中止し、本剤を単独で用いることのないよう、患者に注意を与えること。８．６．〈気管支喘息〉短時間作用性吸入β２刺激薬等の急性症状を緩和するための薬剤の使用量が増加したり効果が十分でなくなってきた場合には、患者の生命が脅かされる可能性があるので、吸入ステロイド剤等の増量等の抗炎症療法の強化を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心不全、心房細動、期外収縮の患者、又はそれらの既往歴のある患者：心不全、心房細動、期外収縮が発現することがある〔１１．１．１参照〕。９．１．２．前立腺肥大＜排尿障害がある場合を除く＞のある患者：排尿障害が発現するおそれがある〔２．２参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．腎機能高度低下あるいは腎機能中等度低下している患者（クレアチニンクリアランス値が５０ｍＬ／ｍｉｎ以下の患者）：血中濃度の上昇がみられる（本剤は腎排泄型である）〔１６．６．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（動物実験（ラット）で胎仔に移行することが認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）副作用の発現に注意すること（一般に腎クリアランス等の生理機能が低下しており、血中濃度が上昇するおそれがあり、また、チオトロピウム粉末吸入剤の臨床試験で口渇は高齢者でより高い発現率が認められている）〔１６．６．２参照〕。（過量投与）１３．１．症状本剤を高用量投与した場合、抗コリン作動性の徴候及び抗コリン作動性の症状が発現する可能性がある。なお、本剤の経口投与後の生物学的利用率は低いので、経口摂取による急性中毒の発現の可能性は低いと考えられる。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意患者には専用の吸入用器具レスピマット及び使用説明書を渡し、使用方法を指導すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報本剤と短時間作用型抗コリン性気管支拡張剤（イプラトロピウム臭化物水和物、オキシトロピウム臭化物等）との併用に関しては、臨床試験成績はなく、併用による有効性及び安全性は確立していないことから、併用は推奨できない。（取扱い上の注意）２０．１．本剤は冷凍しないこと。２０．２．地方自治体により定められた廃棄処理方法にしたがうこと。（保管上の注意）冷凍しないこと。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．心不全（頻度不明）、心房細動（頻度不明）、期外収縮（１％未満）〔９．１．１参照〕。１１．１．２．イレウス（頻度不明）。１１．１．３．閉塞隅角緑内障（頻度不明）：視力低下、眼痛、頭痛、眼充血等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔２．１、８．３参照〕。１１．１．４．アナフィラキシー（頻度不明）：アナフィラキシー（じん麻疹、血管浮腫、呼吸困難等）が発現することがある。１１．２．その他の副作用１）．眼：（頻度不明）霧視、眼圧上昇。２）．皮膚：（１％未満）発疹、皮膚そう痒、じん麻疹、（頻度不明）脱毛。３）．中枢神経系：（１％未満）浮動性めまい、（頻度不明）不眠。４）．感覚器：（頻度不明）味覚倒錯、嗅覚錯誤。５）．消化器：（１％以上）口渇（１．９％）、（頻度不明）便秘、消化不良、口内炎、舌炎。６）．代謝：（頻度不明）高尿酸血症。７）．循環器：（１％未満）動悸、上室性頻脈、（頻度不明）頻脈。８）．血液：（頻度不明）好酸球増多、白血球減少。９）．呼吸器：（１％未満）咽喉刺激感、嗄声、（頻度不明）咳嗽、呼吸困難、喘鳴、鼻出血、咽頭炎。１０）．泌尿器：（頻度不明）血尿、排尿障害、夜間頻尿、クレアチニン上昇、腎機能異常、尿閉。１１）．一般的全身障害：（頻度不明）過敏症（血管浮腫を含む）。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序チオトロピウムは長時間持続型の選択的ムスカリン受容体拮抗薬であり、気道においては、気道平滑筋のＭ３受容体に対するアセチルコリンの結合を阻害して気管支収縮抑制作用を発現する。１８．２ムスカリン受容体に対する作用ムスカリン受容体のサブタイプであるＭ１～Ｍ５受容体にほぼ同程度の親和性を示す。摘出標本を用いた検討により、気管支収縮に対する抑制作用（Ｍ３受容体拮抗作用）はアセチルコリン遊離増強作用（Ｍ２受容体拮抗作用）に比べ持続することが明らかとなっている。このことから、Ｍ３受容体からの解離はＭ２受容体からの解離に比べて遅いと考えられ、レセプターの解離速度の面からはＭ３受容体に対する選択性が高いと考えられる。また、Ｍ３受容体からの解離はイプラトロピウム臭化物水和物よりもさらに遅い。１８．３気管支収縮抑制作用摘出標本（モルモット、ヒト）において、メサコリンあるいはフィールド電気刺激による収縮反応に対して抗コリン作用によると考えられる用量依存的な気管支収縮抑制作用を示す。また、生体位（モルモット、ウサギ、イヌ）においても、アセチルコリンにより誘発した気管支収縮に対して抗コリン作用によると考えられる用量依存的な収縮抑制作用を示す。１８．４作用持続時間摘出標本（モルモット）におけるフィールド電気刺激による収縮に対する抑制作用及び生体位（モルモット）におけるアセチルコリンによる気管収縮に対する抑制作用はイプラトロピウム臭化物水和物及びオキシトロピウム臭化物よりも持続的である。また、摘出標本（ヒト）及び生体位（イヌ）においても、気管支収縮抑制作用は持続的である。摘出標本及び生体位（ウサギ、イヌ）において示された気管支収縮抑制作用は、２４時間以上持続する。この長時間持続する作用は本剤のＭ３受容体からの解離がきわめて遅いことに基づくと考えられる。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）〉１７．１．１国内第ＩＩ相臨床試験慢性閉塞性肺疾患患者１４７例を対象に本剤５μｇとチオトロピウム粉末吸入剤１８μｇとの二重盲検クロスオーバー試験を国内で実施した。その結果、本剤５μｇのチオトロピウム粉末吸入剤１８μｇに対する非劣性が検証された（ｐ＜０．００１）。本剤５μｇ（ＴｉｏＲ５）とチオトロピウム粉末吸入剤（ＴｉｏＨＨ）のトラフＦＥＶ１（変化量）に対する成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤症例数平均値（ＳＥ）９５％ＣＩＰ値（非劣性）ＴｉｏＲ５１３４０．１０９（０．００６）０．０９７－０．１２０ＴｉｏＨＨ１８１３４０．１０１（０．００６）０．０８９－０．１１３ＴｉｏＲ５‐ＴｉｏＨＨ１８１３４０．００８（０．００９）－０．００９－０．０２４＜０．００１注）第１期と第２期のＦＥＶ１のベースライン値と投与後の値があるものを有効性の主解析集団とした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用は１４７例中４例（２．７％）に認められ、口渇、心室性期外収縮、咽喉頭疼痛、末梢性浮腫が各１例（各０．７％）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相臨床試験（１年投与１）慢性閉塞性肺疾患患者９８３例（本剤１日１回５μｇ吸入投与３３２例）を対象とした１年投与二重盲検比較試験により、肺機能検査値及び生活の質（ＱＯＬ）について検討した。（１）肺機能検査値に対する成績本剤５μｇはプラセボ及びイプラトロピウム臭化物水和物に比し、肺機能検査値（トラフＦＥＶ１）を有意に改善した。本剤５μｇ（ＴｉｏＲ５）のトラフＦＥＶ１に対する成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤症例数ＦＥＶ１投与前値（Ｌ）平均値±ＳＤトラフＦＥＶ１変化量（Ｌ）平均値±ＳＥＰ値（分散分析）ＴｉｏＲ５３２６１．０４９±０．３７００．０９７±０．０１３Ｐ＜０．０００１プラセボ２９６１．０８５±０．３７３－０．０４６±０．０１４－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）生活の質（ＱＯＬ）に関する成績Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅによるＱＯＬに関する調査において、本剤５μｇはプラセボに比し、ＱＯＬを有意に改善した。（３）安全性本剤５μｇが投与された３３２例において副作用は２７例（８．１％）に認められ、主な副作用は口渇１８例（５．４％）であった。１７．１．３海外第ＩＩＩ相臨床試験（１年投与２）慢性閉塞性肺疾患患者１，００７例（本剤１日１回５μｇ吸入投与３３８例）を対象とした１年投与二重盲検比較試験により、肺機能検査値及び生活の質（ＱＯＬ）について検討した。また、呼吸困難及び急性増悪については、海外第ＩＩＩ相臨床試験（１年投与）の２試験の併合データで検討した。（１）肺機能検査値に対する成績本剤５μｇはプラセボ及びイプラトロピウム臭化物水和物に比し、肺機能検査値（トラフＦＥＶ１）を有意に改善した。本剤５μｇ（ＴｉｏＲ５）のトラフＦＥＶ１に対する成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤症例数ＦＥＶ１投与前値（Ｌ）平均値±ＳＤトラフＦＥＶ１変化量（Ｌ）平均値±ＳＥＰ値（分散分析）ＴｉｏＲ５３２４１．０８７±０．４２００．０７７±０．０１２Ｐ＜０．０００１プラセボ３０７１．０４９±０．３９７－０．０３６±０．０１２－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）生活の質（ＱＯＬ）に関する成績Ｓｔ．Ｇｅｏｒｇｅ’ｓＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＱｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅによるＱＯＬに関する調査において、本剤５μｇはプラセボに比し、ＱＯＬを有意に改善した。（３）安全性本剤５μｇが投与された３３８例において副作用は３７例（１０．９％）に認められ、主な副作用は口渇２２例（６．５％）であった。（４）呼吸困難に対する成績（１年投与試験併合データ）本剤５μｇはプラセボに比し、呼吸困難（ＴｒａｎｓｉｔｉｏｎＤｙｓｐｎｏｅａＩｎｄｅｘを用いて評価）を有意に改善した。（５）急性増悪に対する成績（１年投与試験併合データ）本剤５μｇはプラセボに比し、急性増悪の回数を有意に減少し、最初の急性増悪が発現するまでの期間も有意に遅延させた。１７．１．４海外第ＩＩＩ相臨床試験（１２週投与１）慢性閉塞性肺疾患患者３６１例（本剤１日１回５μｇ吸入投与８８例）を対象とした１２週投与二重盲検比較試験により、肺機能検査値を検討した。（１）肺機能検査値に対する成績本剤５μｇはプラセボ及びイプラトロピウム臭化物水和物に比し、肺機能検査値（トラフＦＥＶ１）を有意に改善した。本剤５μｇ（ＴｉｏＲ５）のトラフＦＥＶ１に対する成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤症例数ＦＥＶ１投与前値（Ｌ）平均値±ＳＤトラフＦＥＶ１変化量（Ｌ）平均値±ＳＥＰ値（分散分析）プラセボ８７１．２４４±０．３９５０．００３±０．０２６Ｐ＝０．００３ＴｉｏＲ５８５１．１４６±０．３６７０．１１２±０．０２６ｎ．ｓ．イプラトロピウム８４１．２４８±０．４０１０．０６６±０．０２６－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）安全性本剤５μｇが投与された８８例において副作用は１０例（１１．４％）に認められ、主な副作用は口渇、咳嗽が各２例（２．３％）であった。１７．１．５海外第ＩＩＩ相臨床試験（１２週投与２）慢性閉塞性肺疾患患者３５８例（本剤１日１回５μｇ吸入投与９２例）を対象とした１２週投与二重盲検比較試験により、肺機能検査値を検討した。（１）肺機能検査値に対する成績本剤５μｇはプラセボ及びイプラトロピウム臭化物水和物に比し、肺機能検査値（トラフＦＥＶ１）を有意に改善した。本剤５μｇ（ＴｉｏＲ５）のトラフＦＥＶ１に対する成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤症例数ＦＥＶ１投与前値（Ｌ）平均値±ＳＤトラフＦＥＶ１変化量（Ｌ）平均値±ＳＥＰ値（分散分析）プラセボ８４１．１３０±０．４２６－０．０３０±０．０２１Ｐ＜０．０００１ＴｉｏＲ５９００．９９５±０．４１７０．０９４±０．０２０Ｐ＝０．００５イプラトロピウム８６０．９５７±０．４０９０．０１４±０．０２０－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－（２）安全性本剤５μｇが投与された９２例において副作用は１４例（１５．２％）に認められ、主な副作用は口渇９例（９．８％）であった。〈気管支喘息〉１７．１．６国際共同第ＩＩＩ相試験（重症持続型患者対象１）高用量のＩＣＳ＋ＬＡＢＡの治療下でも症状が持続する重症持続型喘息患者４５９例（日本人２７例）を対象とした国際共同二重盲検比較試験（２０５．４１６試験、本剤５μｇ又はプラセボを１日１回、４８週吸入投与）において、２３７例（日本人１３例）に本剤５μｇを投与した時の肺機能検査値に対する成績は次表のとおりであった。副作用は本剤５μｇが投与された２３７例中１３例（５．５％）に認められ、主な副作用は口渇４例（１．７％）であった。［７．２参照］本剤５μｇ（ＴｉｏＲ５）のピークＦＥＶ１（変化量）及びトラフＦＥＶ１（変化量）に対する成績（全体集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤ベースライン（Ｌ）投与２４週後（Ｌ）変化量（Ｌ）プラセボ群との差（Ｌ）［９５％信頼区間］ａ）、ｐ値ａ）ｂ）ピークＦＥＶ１ＴｉｏＲ５１．５９６±０．５４６（２３７）２．０４８±０．６６３（２１７）０．４４４±０．４２６（２１７）０．０８６［０．０２０、０．１５２］ｐ＝０．０１１０プラセボ１．５５８±０．５３７（２２２）１．８９９±０．６７０（２１１）０．３５１±０．３７２（２１１）／トラフＦＥＶ１ＴｉｏＲ５１．５９６±０．５４６（２３７）１．７９３±０．５９９（２１７）０．１８９±０．３６６（２１７）０．０８８［０．０２７、０．１４９］ｐ＝０．００５０プラセボ１．５５８±０．５３７（２２２）１．６５６±０．６１３（２１１）０．１０７±０．３３３（２１１）／平均値±ＳＤ（例数）ａ）投与群、実施医療機関、Ｖｉｓｉｔ、投与群とＶｉｓｉｔの交互作用、ベースライン値、ベースライン値とＶｉｓｉｔの交互作用を固定効果、被験者を変量効果とし、被験者内でｓｐａｔｉａｌｐｏｗｅｒ共分散構造を仮定した反復測定混合モデル。ｂ）投与２４週後のピークＦＥＶ１におけるＴｉｏＲ５群とプラセボ群、投与２４週後のトラフＦＥＶ１におけるＴｉｏＲ５群とプラセボ群、４８週間の投与期間中の最初の重度の喘息増悪までの期間におけるＴｉｏＲ５群とプラセボ群との各対比較の順に階層が設定されたステップダウン法により、検定の多重性を調整。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．７国際共同第ＩＩＩ相試験（重症持続型患者対象２）高用量のＩＣＳ＋ＬＡＢＡの治療下でも症状が持続する重症持続型喘息患者４５３例（日本人３８例）を対象とした国際共同二重盲検比較試験（２０５．４１７試験、本剤５μｇ又はプラセボを１日１回、４８週吸入投与）において、２１９例（日本人２３例）に本剤５μｇを投与した時の肺機能検査値に対する成績は次表のとおりであった。副作用は本剤５μｇが投与された２１９例中１３例（５．９％）に認められ、主な副作用は口渇５例（２．３％）であった。［７．２参照］本剤５μｇ（ＴｉｏＲ５）のピークＦＥＶ１（変化量）及びトラフＦＥＶ１（変化量）に対する成績（全体集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤ベースライン（Ｌ）投与２４週後（Ｌ）変化量（Ｌ）プラセボ群との差（Ｌ）［９５％信頼区間］ａ）、ｐ値ａ）ｂ）ピークＦＥＶ１ＴｉｏＲ５１．６５９±０．５６９（２１９）２．０４３±０．６８１（２０５）０．３８８±０．３８８（２０５）０．１５４［０．０９１、０．２１７］ｐ＜０．０００１プラセボ１．５９８±０．５０６（２３４）１．８３１±０．６１５（２１８）０．２４８±０．３６３（２１８）／トラフＦＥＶ１ＴｉｏＲ５１．６５９±０．５６９（２１９）１．８０２±０．６２４（２０４）０．１４３±０．３５５（２０４）０．１１１［０．０５３、０．１６９］ｐ＝０．０００２プラセボ１．５９８±０．５０６（２３４）１．６３１±０．５４４（２１８）０．０４８±０．３０８（２１８）／平均値±ＳＤ（例数）ａ）投与群、実施医療機関、Ｖｉｓｉｔ、投与群とＶｉｓｉｔの交互作用、ベースライン値、ベースライン値とＶｉｓｉｔの交互作用を固定効果、被験者を変量効果とし、被験者内でｓｐａｔｉａｌｐｏｗｅｒ共分散構造を仮定した反復測定混合モデル。ｂ）投与２４週後のピークＦＥＶ１におけるＴｉｏＲ５群とプラセボ群、投与２４週後のトラフＦＥＶ１におけるＴｉｏＲ５群とプラセボ群、４８週間の投与期間中の最初の重度の喘息増悪までの期間におけるＴｉｏＲ５群とプラセボ群との各対比較の順に階層が設定されたステップダウン法により、検定の多重性を調整。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、２０５．４１６試験及び２０５．４１７試験の併合データにおいて、本剤５μｇはプラセボに比し、重度の喘息増悪の発現リスクを統計学的に有意に減少させた。最初の重度の喘息増悪までの期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（全体集団）＜＜図省略＞＞本剤５μｇ（ＴｉｏＲ５）の喘息増悪に対する成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＴｉｏＲ５プラセボ増悪割合２６．９（１２２／４５３）３２．８（１４９／４５４）未調整ハザード比［９５％信頼区間］ａ）未調整ｐ値ａ）０．７９［０．６２、１．００］ｐ＝０．０５３５／調整済みハザード比［９５％信頼区間］ｂ）調整済みｐ値ｃ）０．７７［０．６０、０．９８］ｐ＝０．０３４３／％（例数）ａ）投与群を説明変数としたＣｏｘ比例ハザードモデルｂ）平均不偏推定量ｃ）Ｃｕｉ，ＨｕｎｇａｎｄＷａｎｇ（１９９９）の重み付きＺ統計量に基づく方法（主要解析）。投与２４週後のピークＦＥＶ１におけるＴｉｏＲ５群とプラセボ群、投与２４週後のトラフＦＥＶ１におけるＴｉｏＲ５群とプラセボ群、４８週間の投与期間中の最初の重度の喘息増悪までの期間におけるＴｉｏＲ５群とプラセボ群との各対比較の順に階層が設定されたステップダウン法により、検定の多重性を調整。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．８国際共同第ＩＩＩ相試験（中等症持続型患者対象１）中用量のＩＣＳの治療下でも症状が持続する中等症持続型喘息患者１，０７０例（日本人１２２例）を対象とした国際共同二重盲検比較試験（２０５．４１８試験、本剤２．５μｇ、５μｇを１日１回、又はサルメテロール５０μｇを１日２回あるいはプラセボ、２４週吸入投与）において、２６２例（日本人２８例）に本剤２．５μｇ及び２６４例（日本人３３例）に本剤５μｇを投与した時の肺機能検査値に対する成績は次表のとおりであった。本剤２．５μｇ及び５μｇはプラセボに比し、投与２４週後の肺機能検査値（ピークＦＥＶ１及びトラフＦＥＶ１）を統計学的に有意に改善した。日本人集団の成績は全体集団と比較して同様の傾向がみられた。副作用は中等症持続型喘息患者の本剤投与群５２６例中２２例（４．２％）に認められ、主な副作用は口渇７例（１．０％）等であった。［７．２参照］本剤２．５μｇ（ＴｉｏＲ２．５）及び５μｇ（ＴｉｏＲ５）のピークＦＥＶ１（変化量）及びトラフＦＥＶ１（変化量）に対する成績（全体集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤ａ）ベースライン（Ｌ）投与２４週後（Ｌ）変化量（Ｌ）プラセボ群との差（Ｌ）［９５％信頼区間］ｂ）、ｐ値ｂ）ｃ）ピークＦＥＶ１ＴｉｏＲ２．５２．２４７±０．６５１（２６２）２．５２７±０．７４４（２４７）０．２９１±０．３５０（２４７）０．２３６［０．１８１、０．２９１］ｐ＜０．０００１ＴｉｏＲ５２．１５４±０．６１０（２６４）２．４１１±０．７４９（２４２）０．２６１±０．３７９（２４１）０．１９８［０．１４２、０．２５３］ｐ＜０．０００１Ｓａｌ２．３０５±０．６４８（２７５）２．５６４±０．７２８（２５９）０．２６９±０．３２６（２５９）０．２１３［０．１５８、０．２６７］プラセボ２．２５１±０．６５０（２６９）２．３１３±０．７３９（２５０）０．０６２±０．３４５（２５０）／トラフＦＥＶ１ＴｉｏＲ２．５２．２４７±０．６５１（２６２）２．３８４±０．７４３（２４７）０．１４８±０．３７５（２４７）０．１８５［０．１２６、０．２４４］ｐ＜０．０００１ＴｉｏＲ５２．１５４±０．６１０（２６４）２．２８１±０．７３２（２４２）０．１３０±０．３７０（２４１）０．１５２［０．０９２、０．２１１］ｐ＜０．０００１Ｓａｌ２．３０５±０．６４８（２７５）２．３８１±０．７１７（２５９）０．０８５±０．３３３（２５９）０．１２３［０．０６４、０．１８１］プラセボ２．２５１±０．６５０（２６９）２．２１５±０．７１８（２５０）－０．０３５±０．３３９（２５０）／平均値±ＳＤ（例数）ａ）Ｓａｌ：サルメテロール５０μｇを１日２回吸入投与（定量噴霧式吸入器、国内未発売）ｂ）投与群、実施医療機関、Ｖｉｓｉｔ、投与群とＶｉｓｉｔの交互作用、ベースライン値、ベースライン値とＶｉｓｉｔの交互作用を固定効果、被験者を変量効果とし、被験者内でｓｐａｔｉａｌｐｏｗｅｒ共分散構造を仮定した反復測定混合モデル。ｃ）投与２４週後のピークＦＥＶ１におけるＴｉｏＲ５群とプラセボ群、トラフＦＥＶ１におけるＴｉｏＲ５群とプラセボ群、ＡＣＱレスポンダーの割合におけるＴｉｏＲ５群とプラセボ群、ピークＦＥＶ１におけるＴｉｏＲ２．５群とプラセボ群、トラフＦＥＶ１におけるＴｉｏＲ２．５群とプラセボ群、ＡＣＱレスポンダーの割合におけるＴｉｏＲ２．５群とプラセボ群との各対比較の順に階層が設定されたステップダウン法により、検定の多重性を調整。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．９国際共同第ＩＩＩ相試験（中等症持続型患者対象２）中用量のＩＣＳの治療下でも症状が持続する中等症持続型喘息患者１，０３０例（日本人１１８例）を対象とした国際共同二重盲検比較試験（２０５．４１９試験、本剤２．５μｇ、５μｇを１日１回、又はサルメテロール５０μｇを１日２回あるいはプラセボ、２４週吸入投与）において、２５７例（日本人３０例）に本剤２．５μｇ及び２５３例（日本人２９例）に本剤５μｇを投与した時の肺機能検査値に対する成績は次表のとおりであった。本剤２．５μｇ及び５μｇはプラセボに比し、投与２４週後の肺機能検査値（ピークＦＥＶ１及びトラフＦＥＶ１）を統計学的に有意に改善した。日本人集団の成績は全体集団と比較して同様の傾向がみられた。副作用は中等症持続型喘息患者の本剤投与群５１０例中５２例（１０．２％）に認められ、主な副作用は口渇１２例（２．４％）等であった。［７．２参照］本剤２．５μｇ（ＴｉｏＲ２．５）及び５μｇ（ＴｉｏＲ５）のピークＦＥＶ１（変化量）及びトラフＦＥＶ１（変化量）に対する成績（全体集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤ａ）ベースライン（Ｌ）投与２４週後（Ｌ）変化量（Ｌ）プラセボ群との差（Ｌ）［９５％信頼区間］ｂ）、ｐ値ｂ）ｃ）ピークＦＥＶ１ＴｉｏＲ２．５２．２８４±０．６５１（２５７）２．５６１±０．７５０（２４５）０．２７７±０．３２２（２４５）０．２１１［０．１５９、０．２６４］ｐ＜０．０００１ＴｉｏＲ５２．２５７±０．６４７（２５３）２．４８８±０．７２５（２４０）０．２３９±０．３０８（２４０）０．１６９［０．１１６、０．２２２］ｐ＜０．０００１Ｓａｌ２．３６７±０．６６５（２６６）２．６１１±０．７６０（２５２）０．２４４±０．３４４（２５１）０．１７６［０．１２４、０．２２９］プラセボ２．２６８±０．６９３（２５４）２．３３０±０．７２２（２４３）０．０６３±０．３４８（２４２）／トラフＦＥＶ１ＴｉｏＲ２．５２．２８４±０．６５１（２５７）２．４４０±０．７５４（２４５）０．１５６±０．３５２（２４５）０．１７６［０．１２０、０．２３３］ｐ＜０．０００１ＴｉｏＲ５２．２５７±０．６４７（２５３）２．３６９±０．７０７（２４０）０．１２０±０．３０１（２４０）０．１３３［０．０７６、０．１９０］ｐ＜０．０００１Ｓａｌ２．３６７±０．６６５（２６６）２．４５２±０．７５８（２５２）０．０８８±０．３６４（２５１）０．１０６［０．０５０、０．１６２］プラセボ２．２６８±０．６９３（２５４）２．２４７±０．７２０（２４３）－０．０１９±０．３４９（２４２）／平均値±ＳＤ（例数）ａ）Ｓａｌ：サルメテロール５０μｇを１日２回吸入投与（定量噴霧式吸入器、国内未発売）ｂ）投与群、実施医療機関、Ｖｉｓｉｔ、投与群とＶｉｓｉｔの交互作用、ベースライン値、ベースライン値とＶｉｓｉｔの交互作用を固定効果、被験者を変量効果とし、被験者内でｓｐａｔｉａｌｐｏｗｅｒ共分散構造を仮定した反復測定混合モデル。ｃ）投与２４週後のピークＦＥＶ１におけるＴｉｏＲ５群とプラセボ群、トラフＦＥＶ１におけるＴｉｏＲ５群とプラセボ群、ＡＣＱレスポンダーの割合におけるＴｉｏＲ５群とプラセボ群、ピークＦＥＶ１におけるＴｉｏＲ２．５群とプラセボ群、トラフＦＥＶ１におけるＴｉｏＲ２．５群とプラセボ群、ＡＣＱレスポンダーの割合におけるＴｉｏＲ２．５群とプラセボ群との各対比較の順に階層が設定されたステップダウン法により、検定の多重性を調整。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．１０国内第ＩＩＩ相試験（長期投与）中用量のＩＣＳの治療下でも症状が持続する喘息患者２８５例を対象とした５２週吸入投与による国内長期投与試験において、本剤１日１回２．５μｇ又は５μｇがそれぞれ１１４例に投与された。その結果、本剤２．５μｇ及び５μｇはプラセボに比し、トラフＦＥＶ１を改善したが、５μｇの効果は２．５μｇに比べて大きく、５２週間維持された。副作用は、本剤投与群２２８例中１６例（７．０％）に認められ、主な副作用は口渇４例（１．８％）等であった。［７．２参照］１７．１．１１海外第ＩＩＩ相試験低用量のＩＣＳの治療下でも症状が持続する軽症持続型喘息患者４６４例を対象とした二重盲検比較試験（本剤２．５μｇ、５μｇあるいはプラセボを１日１回、１２週吸入投与）において、１５４例に本剤２．５μｇ及び１５５例に本剤５μｇを投与した。その結果、本剤２．５μｇ及び５μｇはプラセボに比し、肺機能検査値（ピークＦＥＶ１及びトラフＦＥＶ１）を有意に改善した。副作用は、本剤投与群３０９例中４例（１．３％）に認められ、頭痛、嗄声、喘息、血尿が各１例（０．３％）であった。［７．２参照］