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コセルゴカプセル１０ｍｇ
| 一般名 | セルメチニブ硫酸塩カプセル |
|---|---|
| YJコード | 4299004M1025 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・１０ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 12622.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
神経線維腫症１型における叢状神経線維腫。（効能又は効果に関連する注意）５．１．疼痛や外観上の変形等の臨床症状を有し、重大な合併症のリスクを伴うことなく切除できない叢状神経線維腫を有する神経線維腫症１型患者に対し投与すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。
用法・用量
通常、小児にはセルメチニブとして１回２５ｍｇ／㎡（体表面積）を１日２回空腹時に経口投与するが、患者の状態により適宜減量する。ただし、１回量は５０ｍｇを上限とする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．食事の影響により本剤のＣｍａｘ及びＡＵＣが低下するため、食事の１時間前から食後２時間までの間の服用は避けること〔１６．２．２参照〕。７．２．３歳未満及び１９歳以上の患者における有効性及び安全性は確立していない〔９．７小児等の項、１７．１．１、１７．１．２参照〕。７．３．１８歳以下で本剤により薬物治療を開始した患者において１８歳超えて継続投与する場合には、治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に投与すること。７．４．体表面積から換算した本剤の投与量は次のとおりとする。１）．体表面積０．５５－０．６９㎡：（投与量）朝２０ｍｇ／夜１０ｍｇ。２）．体表面積０．７０－０．８９㎡：（投与量）１回２０ｍｇ１日２回。３）．体表面積０．９０－１．０９㎡：（投与量）１回２５ｍｇ１日２回。４）．体表面積１．１０－１．２９㎡：（投与量）１回３０ｍｇ１日２回。５）．体表面積１．３０－１．４９㎡：（投与量）１回３５ｍｇ１日２回。６）．体表面積１．５０－１．６９㎡：（投与量）１回４０ｍｇ１日２回。７）．体表面積１．７０－１．８９㎡：（投与量）１回４５ｍｇ１日２回。８）．体表面積≧１．９０㎡：（投与量）１回５０ｍｇ１日２回。７．５．本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止すること（２段階減量後に忍容性が認められない場合、投与を中止すること）。［副作用の発現により減量する場合の投与量］１）．体表面積０．５５－０．６９㎡：（１段階減量）朝１０ｍｇ、夜１０ｍｇ、（２段階減量）１０ｍｇ／日。２）．体表面積０．７０－０．８９㎡：（１段階減量）朝２０ｍｇ、夜１０ｍｇ、（２段階減量）朝１０ｍｇ、夜１０ｍｇ。３）．体表面積０．９０－１．０９㎡：（１段階減量）朝２５ｍｇ、夜１０ｍｇ、（２段階減量）朝１０ｍｇ、夜１０ｍｇ。４）．体表面積１．１０－１．２９㎡：（１段階減量）朝２５ｍｇ、夜２０ｍｇ、（２段階減量）朝２０ｍｇ、夜１０ｍｇ。５）．体表面積１．３０－１．４９㎡：（１段階減量）朝２５ｍｇ、夜２５ｍｇ、（２段階減量）朝２５ｍｇ、夜１０ｍｇ。６）．体表面積１．５０－１．６９㎡：（１段階減量）朝３０ｍｇ、夜３０ｍｇ、（２段階減量）朝２５ｍｇ、夜２０ｍｇ。７）．体表面積１．７０－１．８９㎡：（１段階減量）朝３５ｍｇ、夜３０ｍｇ、（２段階減量）朝２５ｍｇ、夜２０ｍｇ。８）．体表面積≧１．９０㎡：（１段階減量）朝３５ｍｇ、夜３５ｍｇ、（２段階減量）朝２５ｍｇ、夜２５ｍｇ。［副作用発現時の用量調節基準］１）．左室駆出率（ＬＶＥＦ）低下：①．投与前から１０％以上低下かつ正常下限値以下で無症候性左室駆出率低下（投与前から１０％以上低下かつ正常下限値以下で無症候性ＬＶＥＦ低下）：回復するまで休薬し、再開する場合、用量を１段階減量して投与する。②．症候性左室駆出率低下又はＧｒａｄｅ３以上の左室駆出率低下（症候性ＬＶＥＦ低下又はＧｒａｄｅ３以上のＬＶＥＦ低下）：投与を中止する。２）．眼障害：①．網膜色素上皮剥離又は中心性漿液性網膜症：回復するまで休薬し、再開する場合、用量を１段階減量して投与する。②．網膜静脈閉塞：投与を中止する。３）．筋障害：①．Ｇｒａｄｅ１のＣＫ上昇又は忍容可能なＧｒａｄｅ２のＣＫ上昇又はＧｒａｄｅ１の筋症状又は忍容可能なＧｒａｄｅ２の筋症状：患者の状態に注意しながら投与を継続する。②．忍容不能なＧｒａｄｅ２のＣＫ上昇又はＧｒａｄｅ３のＣＫ上昇又は忍容不能なＧｒａｄｅ２の筋症状又はＧｒａｄｅ３の筋症状：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を１段階減量して投与する。③．Ｇｒａｄｅ４のＣＫ上昇：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を１段階減量して投与する（また、投与中止を検討する）。④．横紋筋融解症：投与を中止する。４）．下痢：①．Ｇｒａｄｅ１の下痢又は忍容可能なＧｒａｄｅ２の下痢：患者の状態に注意しながら投与を継続する。②．忍容不能なＧｒａｄｅ２の下痢又はＧｒａｄｅ３の下痢：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を１段階減量して投与する。③．Ｇｒａｄｅ４の下痢：投与を中止する。５）．前記以外の副作用：①．Ｇｒａｄｅ１の副作用又は忍容可能なＧｒａｄｅ２の副作用：患者の状態に注意しながら投与を継続する。②．忍容不能なＧｒａｄｅ２の副作用又はＧｒａｄｅ３の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を１段階減量して投与する。③．Ｇｒａｄｅ４の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、再開する場合、用量を１段階減量して投与する（また、投与中止を検討する）。ＧｒａｄｅはＣＴＣＡＥｖｅｒ．４．０３に準じる。７．６．中等度肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ）のある患者では、７．７項を参考に、本剤１回２０ｍｇ／㎡の１日２回投与とすること〔９．３．２、１６．６．２参照〕。７．７．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤若しくはフルコナゾールとの併用は可能な限り避けること（次に従い、やむを得ず併用する場合には、１回２０ｍｇ／㎡の１日２回投与とし、併用中に副作用が発現した場合には、１回１５ｍｇ／㎡の１日２回投与に減量すること）〔１０．２、１６．７．１、１６．７．２、１６．７．４参照〕。［１回２０ｍｇ／㎡１日２回及び１回１５ｍｇ／㎡１日２回の投与量］１）．体表面積０．５５－０．６９㎡：（２０ｍｇ／㎡）朝１０ｍｇ、夜１０ｍｇ、（１５ｍｇ／㎡）１０ｍｇ／日。２）．体表面積０．７０－０．８９㎡：（２０ｍｇ／㎡）朝２０ｍｇ、夜１０ｍｇ、（１５ｍｇ／㎡）朝１０ｍｇ、夜１０ｍｇ。３）．体表面積０．９０－１．０９㎡：（２０ｍｇ／㎡）朝２０ｍｇ、夜２０ｍｇ、（１５ｍｇ／㎡）朝２０ｍｇ、夜１０ｍｇ。４）．体表面積１．１０－１．２９㎡：（２０ｍｇ／㎡）朝２５ｍｇ、夜２５ｍｇ、（１５ｍｇ／㎡）朝２５ｍｇ、夜１０ｍｇ。５）．体表面積１．３０－１．４９㎡：（２０ｍｇ／㎡）朝３０ｍｇ、夜２５ｍｇ、（１５ｍｇ／㎡）朝２５ｍｇ、夜２０ｍｇ。６）．体表面積１．５０－１．６９㎡：（２０ｍｇ／㎡）朝３５ｍｇ、夜３０ｍｇ、（１５ｍｇ／㎡）朝２５ｍｇ、夜２５ｍｇ。７）．体表面積１．７０－１．８９㎡：（２０ｍｇ／㎡）朝３５ｍｇ、夜３５ｍｇ、（１５ｍｇ／㎡）朝３０ｍｇ、夜２５ｍｇ。８）．体表面積≧１．９０㎡：（２０ｍｇ／㎡）朝４０ｍｇ、夜４０ｍｇ、（１５ｍｇ／㎡）朝３０ｍｇ、夜３０ｍｇ。７．８．１０ｍｇカプセルと２５ｍｇカプセルの生物学的同等性は示されていないため、１回５０ｍｇを投与する際には１０ｍｇカプセルを使用しないこと。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、本剤についての十分な知識と神経線維腫症１型の治療の十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．３．重度肝機能障害（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）のある患者〔９．３．１、１６．６．２参照〕。（重要な基本的注意）８．１．心機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（ＬＶＥＦの変動を含む）を確認すること〔９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．眼障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に眼の異常の有無を確認すること。また、眼の異常が認められた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔１１．１．２参照〕。８．３．肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に肝機能検査を行うこと〔１１．１．４参照〕。８．４．横紋筋融解症、ミオパチーがあらわれることがあるので、本剤投与中は定期的にＣＫ、クレアチニン等の検査を行い、筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等に十分注意すること〔１１．１．５参照〕。８．５．貧血、ヘモグロビン減少、好中球減少、リンパ球減少、血小板減少があらわれることがあるので、本剤投与中は定期的に血液検査（血球数算定、白血球分画等）を行うこと〔１１．１．６参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心疾患又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）：投与しないこと（本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）〔２．３、１６．６．２参照〕。９．３．２．中等度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ）：本剤を減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤の血中濃度が上昇するおそれがある）〔７．６、１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．パートナーが妊娠する可能性がある男性：パートナーが妊娠する可能性がある男性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（マウスを用いた胚・胎仔発生に関する試験では、胚死亡・胎仔死亡、催奇形性、胎仔重量減少が認められ、臨床曝露量（２５ｍｇ／㎡１日２回投与、初回投与時）に対する安全域は２．８倍であり、マウスを用いた出生前及び出生後の発生に関する試験では、出生仔に未成熟な開眼及び出生仔口蓋裂等の出生仔奇形が認められ、臨床曝露量（２５ｍｇ／㎡１日２回投与、初回投与時）に対する安全域は０．４倍未満であった）〔２．２、９．４．１参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（本剤又は本剤の代謝物がヒトの母乳中に移行するかどうかは不明であるが、動物試験（マウス）で授乳中の母動物へ本剤を投与した際、本剤及び本剤の代謝物が乳汁中に排泄されることが認められている）。（小児等）低出生体重児、新生児、乳児又は３歳未満の幼児、体表面積０．５５㎡未満の小児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔７．２、１７．１．１、１７．１．２参照〕。（相互作用）本剤は、主にＣＹＰ３Ａにより代謝され、ＣＹＰ２Ｃ１９も関与する〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（クラリスロマイシン、エリスロマイシン、イトラコナゾール等）、グレープフルーツジュース〔７．７、１６．７．１、１６．７．４参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．フルコナゾール〔７．７、１６．７．２参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の代謝が阻害され、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。３）．強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（フェニトイン、リファンピシン、カルバマゼピン等）〔１６．７．３、１６．７．４参照〕［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。４）．セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の効果が減弱するおそれがあるため、摂取しないよう注意すること（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の代謝が促進され、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。５）．ビタミンＥ含有製剤（ビタミンＥ含有サプリメント等）［ビタミンＥの摂取を控えるよう指導すること（添加剤であるコハク酸トコフェロールポリエチレングリコールとして、本剤には３２ｍｇのビタミンＥが含まれるため、ビタミンＥの高用量摂取により、出血のリスクを増強させる可能性がある）］。６）．抗凝固剤、抗血小板剤（ワルファリン、アスピリン等）［頻回にプロトロンビン時間国際標準比（ＩＮＲ）値等の血液凝固能の検査、臨床症状の観察を行い、これらの薬剤の用量を調節すること（添加剤であるコハク酸トコフェロールポリエチレングリコールとして、本剤には３２ｍｇのビタミンＥが含まれるため、ビタミンＥの高用量摂取により、出血のリスクを増強させる可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意吸湿により添加剤が加水分解され本剤の品質に影響を及ぼす可能性があるため、分包せずボトルのまま交付すること。１４．２．薬剤交付時の注意患者又は保護者等に対し次の点に注意するよう指導すること。・カプセルは噛んだり、溶かしたり、開けたりせずに、そのまま水とともに服用すること。・ボトルから乾燥剤は取り出さず、使用の都度密栓すること〔２０．１、２０．２参照〕。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報マウスを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量の約２２倍で盲腸穿孔及び結腸穿孔が認められ、回復性は確認されていない。また、ラットを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量の約９倍で骨端軟骨異形成が認められ、回復性は確認されていない。（取扱い上の注意）２０．１．湿気を避けるため、乾燥剤を同封した元の容器にて保存し、使用の都度、密栓すること〔１４．２参照〕。２０．２．容器から乾燥剤を取り出さないこと〔１４．２参照〕。（保険給付上の注意）本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第３３３号（令和４年１１月１５日付）に基づき、２０２３年１１月末日までは、投薬期間は１回２８日分を限度とされている。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．心機能障害：駆出率減少（１４．５％）、左室機能不全（頻度不明）等の心機能障害があらわれることがある〔８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．眼障害：網膜色素上皮剥離（頻度不明）、中心性漿液性網膜症（頻度不明）、網膜静脈閉塞（頻度不明）等の眼障害があらわれることがある〔８．２参照〕。１１．１．３．消化管障害：嘔吐（６６．１％）、下痢（５９．７％）、悪心（５３．２％）等の消化管障害があらわれることがある。１１．１．４．肝機能障害：ＡＳＴ上昇（３２．３％）、ＡＬＴ上昇（２５．８％）、ビリルビン上昇（１．６％）等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．３参照〕。１１．１．５．横紋筋融解症（頻度不明）〔８．４参照〕。１１．１．６．貧血及び血球減少：貧血（３３．９％）、好中球減少（２２．６％）、リンパ球減少（１１．３％）、血小板減少（９．７％）等があらわれることがある〔８．５参照〕。１１．１．７．間質性肺疾患（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．眼：（１％～１０％未満）霧視。２）．呼吸器：（１％～１０％未満）呼吸困難。３）．消化器：（１０％以上）口内炎、（１％～１０％未満）口内乾燥。４）．皮膚：（１０％以上）発疹（７５．８％）、ざ瘡様皮膚炎（５３．２％）、皮膚乾燥（５１．６％）、爪囲炎、脱毛・毛髪変色。５）．その他：（１０％以上）血中ＣＫ増加（６２．９％）、疲労・無力症、低アルブミン血症、発熱、血中クレアチニン増加、（１％～１０％未満）高血圧、末梢性浮腫、顔面浮腫。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序セルメチニブは、ＭＥＫ１／２を阻害することにより、ＭＥＫの基質であるＥＲＫのリン酸化を阻害し、ＲＡＳにより調節されるＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路のシグナル伝達を抑制することで、ＮＦ１における神経線維腫の増殖を抑制すると考えられる。１８．２神経線維腫の増殖抑制作用シュワン細胞特異的にＮＦ１遺伝子を欠失させた遺伝子改変マウス神経線維腫モデルにおいて、セルメチニブは神経線維腫組織内におけるＥＲＫのリン酸化を阻害し、神経線維腫の増殖を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第ＩＩ相試験（Ｄ１５３２Ｃ０００５７試験第ＩＩ相パート層１）３歳以上１８歳以下の疼痛や外観上の変形、運動機能障害、気道機能障害等の臨床症状を有し生命維持に必要な構造を巻き込んでいる等により重大な合併症のリスクを伴うことなく切除できない叢状神経線維腫（Ｐｌｅｘｉｆｏｒｍｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａ）を有する神経線維腫症１型患者（悪性末梢神経鞘腫瘍を合併する患者は除外）５０例を対象に、本剤１回２５ｍｇ／ｍ２（体表面積１．９ｍ２以上の場合は５０ｍｇ）を１日２回空腹時に経口投与する非盲検試験を実施した。主要評価項目であるＲｅｓｐｏｎｓｅＥｖａｌｕａｔｉｏｎｉｎＮｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｓｉｓａｎｄＳｃｈｗａｎｎｏｍａｔｏｓｉｓ（ＲＥｉＮＳ）基準に基づく奏効率（例数）［９５％信頼区間］は６６．０％（３３／５０例）［５１．２、７８．８］であった注）。なお、最良総合効果は部分奏効（確定）３３例、部分奏効（未確定）４例、及び安定１１例であった。総投与期間の中央値は２．２年であった。（データカットオフ日：２０１８年６月２９日）［５．１、７．２、９．７参照］本剤が投与された５０例中４９例（９８．０％）に有害事象が認められ、主な有害事象は、嘔吐４３例（８６．０％）、血中ＣＫ増加３９例（７８．０％）、下痢３７例（７４．０％）及び悪心３６例（７２．０％）であった。（データカットオフ日：２０２１年３月３１日）１７．１．２国内第Ｉ相試験（Ｄ１３４６Ｃ０００１３試験）３歳以上１８歳以下の疼痛や外観上の変形、運動機能障害等の臨床症状を有し生命維持に必要な構造を巻き込んでいる等により重大な合併症のリスクを伴うことなく切除できない叢状神経線維腫（Ｐｌｅｘｉｆｏｒｍｎｅｕｒｏｆｉｂｒｏｍａ）を有する神経線維腫症１型患者（悪性末梢神経鞘腫瘍を合併する患者は除外）１２例を対象に、本剤１回２５ｍｇ／ｍ２（体表面積１．９ｍ２以上の場合は５０ｍｇ）を１日２回空腹時に経口投与する非盲検単群試験を実施した。ＲＥｉＮＳ基準に基づく奏効率（例数）［９５％信頼区間］は３３．３％（４／１２例）［９．９、６５．１］であり、最良総合効果は部分奏効（確定）４例（３３．３％）、部分奏効（未確定）２例（１６．７％）、安定４例（３３．３％）、病勢進行２例（１６．７％）であった注）。［５．１、７．２、９．７参照］本剤が投与された１２例全例に有害事象が認められ、主な有害事象は、湿疹７例（５８．３％）、ざ瘡様皮膚炎６例（５０．０％）、下痢及び爪囲炎各５例（４１．７％）、嘔吐、皮膚乾燥及び口内炎各４例（３３．３％）であった。（１２カ月間投与データ）注）完全奏効：標的病変の消失、部分奏効：標的叢状神経線維腫腫瘍容積がベースラインから２０％以上減少、安定：ベースラインからの腫瘍容積の変化が部分奏効及び病勢進行の基準に合致しない、病勢進行：標的叢状神経線維腫腫瘍容積がベースライン又は最良効果判定時から２０％以上増加。初回部分奏効後３カ月以降に実施した再評価で奏効を確定した。奏効率は、完全奏効又は部分奏効（確定）が認められた患者の割合とした。