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エンハーツ点滴静注用１００ｍｇ
| 一般名 | トラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）注射用 |
|---|---|
| YJコード | 4291452D1029 |
| 剤型・規格 | 散剤・１００ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 164811.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/58275
添付文書
効能・効果
１）．化学療法歴のあるＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌。２）．化学療法歴のあるＨＥＲ２低発現の手術不能又は再発乳癌。３）．がん化学療法後増悪ＨＥＲ２遺伝子変異陽性の切除不能進行再発非小細胞肺癌（がん化学療法後増悪ＥＲＢＢ２遺伝子変異陽性の切除不能進行再発非小細胞肺癌）。４）．がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈化学療法歴のあるＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉トラスツズマブ＜遺伝子組換え＞による治療歴のない乳癌患者及びタキサン系抗悪性腫瘍剤による治療歴のない乳癌患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。５．２．〈化学療法歴のあるＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉本剤の術前・術後薬物療法における有効性及び安全性は確立していない。５．３．〈化学療法歴のあるＨＥＲ２低発現の手術不能又は再発乳癌〉臨床試験に組み入れられた患者における前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．３参照〕。５．４．〈化学療法歴のあるＨＥＲ２低発現の手術不能又は再発乳癌〉本剤の術前・術後薬物療法における有効性及び安全性は確立していない。５．５．〈化学療法歴のあるＨＥＲ２低発現の手術不能又は再発乳癌〉ＨＥＲ２低発現の定義について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＨＥＲ２低発現が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。〔１７．１．３参照〕。５．６．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．４参照〕。５．７．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉本剤の一次治療における有効性及び安全性は確立していない。５．８．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉本剤の術前・術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。５．９．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子変異が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。５．１０．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．５参照〕。５．１１．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉トラスツズマブ＜遺伝子組換え＞を含む化学療法による治療歴のない胃癌患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。５．１２．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉本剤の一次治療及び二次治療における有効性及び安全性は確立していない。５．１３．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
〈化学療法歴のあるＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌、化学療法歴のあるＨＥＲ２低発現の手術不能又は再発乳癌、がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉通常、成人にはトラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）として１回５．４ｍｇ／ｋｇ（体重）を９０分かけて３週間間隔で点滴静注する。なお、初回投与の忍容性が良好であれば２回目以降の投与時間は３０分間まで短縮できる。〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉通常、成人にはトラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）として１回６．４ｍｇ／ｋｇ（体重）を９０分かけて３週間間隔で点滴静注する。なお、初回投与の忍容性が良好であれば２回目以降の投与時間は３０分間まで短縮できる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．２．本剤投与により副作用が発現した場合には、次の基準を考慮して、休薬・減量・中止すること〔１．２、８．１－８．３、９．１．１－９．１．３、１１．１．１－１１．１．３参照〕。［減量・中止する場合の投与量］１）．化学療法歴のあるＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌、化学療法歴のあるＨＥＲ２低発現の手術不能又は再発乳癌、がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌：①．通常投与量：５．４ｍｇ／ｋｇ。②．一次減量：４．４ｍｇ／ｋｇ。③．二次減量：３．２ｍｇ／ｋｇ。④．中止：３．２ｍｇ／ｋｇで忍容性が得られない場合、投与を中止する。２）．がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌：①．通常投与量：６．４ｍｇ／ｋｇ。②．一次減量：５．４ｍｇ／ｋｇ。③．二次減量：４．４ｍｇ／ｋｇ。④．中止：４．４ｍｇ／ｋｇで忍容性が得られない場合、投与を中止する。［副作用に対する休薬、減量及び中止基準］１）．間質性肺疾患：①．Ｇｒａｄｅ１の間質性肺疾患の場合：投与を中止し、原則として再開しない（ただし、すべての所見が消失し、かつ治療上の有益性が危険性を大きく上回ると判断された場合のみ、１用量レベル減量して投与再開することもでき、再発した場合は、投与を中止する）。②．Ｇｒａｄｅ２～４の間質性肺疾患の場合：投与を中止する。２）．左室駆出率（ＬＶＥＦ）低下：①．４０％≦ＬＶＥＦ≦４５％・ベースラインからの絶対値の低下＜１０％：休薬を考慮し、３週間以内に再測定を行い、ＬＶＥＦを確認する。②．４０％≦ＬＶＥＦ≦４５％・１０％≦ベースラインからの絶対値の低下≦２０％：休薬し、３週間以内に再測定を行い、ＬＶＥＦのベースラインからの絶対値の低下＜１０％に回復しない場合は、投与を中止する。③．ＬＶＥＦ＜４０％又はＬＶＥＦのベースラインからの絶対値の低下＞２０％：休薬し、３週間以内に再測定を行い、再度ＬＶＥＦ＜４０％又はベースラインからの絶対値の低下＞２０％が認められた場合は、投与を中止する。３）．症候性うっ血性心不全：投与を中止する。４）．ＱＴ間隔延長：①．Ｇｒａｄｅ３のＱＴ間隔延長の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開する。②．Ｇｒａｄｅ４のＱＴ間隔延長の場合：投与を中止する。５）．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ：①．Ｇｒａｄｅ１のＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎの場合：投与速度を５０％減速し、他の症状が出現しない場合は、次回以降は元の速度で投与する。②．Ｇｒａｄｅ２のＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎの場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで投与を中断する（再開する場合は投与速度を５０％減速し、次回以降も減速した速度で投与する）。③．Ｇｒａｄｅ３のＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ又はＧｒａｄｅ４のＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎの場合：投与を中止する。６）．好中球数減少：①．Ｇｒａｄｅ３の好中球数減少の場合：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量又は同一用量で投与再開する。②．Ｇｒａｄｅ４の好中球数減少の場合：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開する。７）．発熱性好中球減少症：回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開する。８）．貧血：①．Ｇｒａｄｅ３の貧血の場合：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後、同一用量で投与再開する。②．Ｇｒａｄｅ４の貧血の場合：Ｇｒａｄｅ２以下に回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開する。９）．血小板数減少：①．Ｇｒａｄｅ３の血小板数減少の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（７日以内に回復した場合は、同一用量で投与再開し、７日を過ぎてから回復した場合は、１用量レベル減量して投与再開する）。②．Ｇｒａｄｅ４の血小板数減少の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬し、回復後、１用量レベル減量して投与再開する。１０）．総ビリルビン増加：①．Ｇｒａｄｅ２の総ビリルビン増加の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（７日以内に回復した場合は、同一用量で投与再開し、７日を過ぎてから回復した場合は、１用量レベル減量して投与再開する）。②．Ｇｒａｄｅ３の総ビリルビン増加の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（７日以内に回復した場合は、１用量レベル減量して投与再開し、７日を過ぎてから回復した場合は、投与を中止する）。③．Ｇｒａｄｅ４の総ビリルビン増加の場合：投与を中止する。１１）．下痢又は大腸炎：①．Ｇｒａｄｅ３の下痢又はＧｒａｄｅ３の大腸炎の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（３日以内に回復した場合は、同一用量で投与再開し、３日を過ぎてから回復した場合は、１用量レベル減量して投与再開する）。②．Ｇｒａｄｅ４の下痢又はＧｒａｄｅ４の大腸炎の場合：投与を中止する。１２）．前記以外の副作用：①．Ｇｒａｄｅ３の副作用の場合：Ｇｒａｄｅ１以下に回復するまで休薬する（７日以内に回復した場合は、同一用量で投与再開し、７日を過ぎてから回復した場合は、１用量レベル減量して投与再開する）。②．Ｇｒａｄｅ４の副作用の場合：投与を中止する。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥｖｅｒ．５．０に準じる。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に本剤の有効性及び危険性（特に、間質性肺疾患の初期症状、投与中の注意事項、死亡に至った症例があること等に関する情報）を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．本剤の投与により間質性肺疾患があらわれ、死亡に至った症例が報告されているので、呼吸器疾患に精通した医師と連携して使用すること（投与中は、初期症状（呼吸困難、咳嗽、発熱等）の確認、定期的な動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）検査、胸部Ｘ線検査及び胸部ＣＴ検査の実施等、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）〔７．２、８．１、９．１．１、１１．１．１参照〕。１．３．本剤投与開始前に、胸部ＣＴ検査及び問診を実施し、間質性肺疾患の合併又は既往歴がないことを確認した上で、投与の可否を慎重に判断すること〔９．１．１参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．間質性肺疾患があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は、臨床症状（呼吸状態、咳及び発熱等の有無）を十分に観察し、定期的に動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）検査、胸部Ｘ線検査及び胸部ＣＴ検査を行い、また、必要に応じて、血清マーカー（ＫＬ－６等）、動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、肺胞気動脈血酸素分圧較差（Ａ－ａＤＯ２）、肺拡散能力（ＤＬＣＯ）等の検査を行うこと（なお、胸部ＣＴ検査等の読影については、呼吸器疾患の診断に精通した医師の助言を得ること）。また、患者に対して、間質性肺疾患の初期症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう指導すること〔１．２、７．２、９．１．１、１１．１．１参照〕。８．２．左室駆出率低下（ＬＶＥＦ低下）することがあるので、本剤投与開始前に患者の心機能を確認すること（また、本剤投与中は心症状の発現状況・重篤度等に応じて適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（ＬＶＥＦの変動を含む）を十分に観察し、休薬、投与再開又は中止を判断すること）〔７．２、９．１．２、９．１．３参照〕。８．３．骨髄抑制があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔７．２、１１．１．２参照〕。８．４．本剤の使用にあたっては、本剤と一般名が類似しているトラスツズマブ及びトラスツズマブエムタンシンとの取り違えに注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者：間質性肺疾患が発現又は増悪し、死亡に至る可能性がある〔１．２、１．３、７．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．左室駆出率＜ＬＶＥＦ＞が低下している患者：ＬＶＥＦ低下を悪化させるおそれがある〔７．２、８．２参照〕。９．１．３．次のような心機能低下するおそれのある患者：心不全等の心障害があらわれるおそれがある〔７．２、８．２参照〕［１）アントラサイクリン系薬剤投与歴のある患者、２）胸部への放射線治療中の患者又は胸部への放射線治療歴のある患者、３）うっ血性心不全若しくは治療を要する重篤な不整脈のある患者又はその既往歴のある患者、４）冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等）の患者又はその既往歴のある患者、５）高血圧症の患者又はその既往歴のある患者］。（肝機能障害患者）９．３．１．重度の肝機能障害患者：本剤を構成するカンプトテシン誘導体の主要消失経路は肝臓を介した胆汁排泄であるため、肝機能障害はカンプトテシン誘導体の血中濃度を上昇させる可能性がある（なお、＊重度肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．４、１６．５参照〕。＊）ＮＣＩ－ＯＤＷＧ（ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ－ＯｒｇａｎＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐ）基準による分類。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠可能な女性：妊娠可能な女性の場合、本剤投与中及び最終投与後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。９．４．２．パートナーが妊娠する可能性のある男性：パートナーが妊娠する可能性のある男性の場合、本剤投与中及び最終投与後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔１５．２．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（抗ＨＥＲ２抗体であるトラスツズマブを投与した妊婦に羊水過少が起きたとの報告があり、また、羊水過少を発現した症例で、胎児腎不全・新生児腎不全、胎児発育遅延、新生児呼吸窮迫症候群、胎児肺形成不全等が認められ、死亡に至った例も報告されており、本剤を構成するカンプトテシン誘導体の類薬であるイリノテカンを用いた動物実験（ラット、ウサギ）において、催奇形性が報告されている）〔９．４．１参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、抗ＨＥＲ２抗体であるトラスツズマブを用いた動物実験（カニクイザル）において、乳汁への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．日本薬局方注射用水５ｍＬを抜き取り、本剤を溶解してトラスツズマブデルクステカン（遺伝子組換え）２０ｍｇ／ｍＬの濃度とした後、必要量を注射筒で抜き取り直ちに日本薬局方５％ブドウ糖注射液１００ｍＬに希釈すること。１４．１．２．溶解時は静かにバイアルを回転させ、完全に溶解すること。１４．１．３．調製後は速やかに使用すること（調製後やむを得ず保存する場合は、光の影響を受けやすいため遮光し、２～８℃で２４時間以内とし、また、室温での調製及び投与は合わせて４時間以内に行い残液は適切に廃棄すること）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．０．２μｍのインラインフィルター（ポリエーテルスルホン、ポリスルホン又は正電荷ナイロン製）を通して投与すること。１４．２．２．他剤＜日本薬局方注射用水・日本薬局方５％ブドウ糖注射液以外＞との混注をしないこと。１４．２．３．本剤と日本薬局方生理食塩液との混合を避け、日本薬局方生理食塩液と同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わないこと。１４．２．４．点滴バッグを遮光すること。１４．２．５．点滴静注に際し、薬液が血管外に漏れると、投与部位における紅斑、圧痛、皮膚刺激、疼痛、腫脹等の事象を起こすことがあるので薬液が血管外に漏れないように投与すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報臨床試験において、本剤に対する抗体産生が報告されている。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．本剤の動物試験（ラット及びカニクイザル）でそれぞれ臨床曝露量の約３倍及び６倍の曝露に相当する用量で精巣毒性（ラットで精子細胞滞留、カニクイザルで円形精子細胞減少）が認められた。なお、ラットでは臨床曝露量の約１６倍の曝露に相当する用量で回復性を伴わない精細管変性・精細管萎縮も認められている。１５．２．２．カンプトテシン誘導体の哺乳類培養細胞を用いた染色体異常試験で染色体構造異常、ラットの骨髄を用いた小核試験で小核誘発性が認められた〔９．４．２参照〕。（保管上の注意）２～８℃で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．間質性肺疾患（１０．１％）：重篤な間質性肺疾患があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されているので、異常が認められた場合は、本剤の投与を中止し、呼吸器疾患に精通した医師と連携の上、必要に応じて胸部ＣＴ検査、血清マーカー等の検査を実施するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔１．２、７．２、８．１、９．１．１参照〕。１１．１．２．骨髄抑制（５８．０％）：好中球数減少（３８．５％）、貧血（３０．９％）、白血球数減少（２６．０％）、血小板数減少（２４．０％）、リンパ球数減少（１０．１％）、発熱性好中球減少症（１．２％）等があらわれることがある〔７．２、８．３参照〕。１１．１．３．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（１．５％）：重度Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎがあらわれた場合には本剤の投与を直ちに中止し、適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔７．２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．皮膚：（３０％以上）脱毛症（３５．２％）、（１０％未満）発疹、皮膚色素過剰、皮膚そう痒症。２）．精神神経系：（１０％未満）頭痛、浮動性めまい、嗜眠。３）．消化器：（３０％以上）悪心（７０．３％）、嘔吐（３５．３％）、（１０～３０％未満）下痢、便秘、口内炎、（１０％未満）腹痛、味覚障害、消化不良、腹部膨満、鼓腸、胃炎。４）．肝臓：（１０～３０％未満）ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、（１０％未満）血中ビリルビン増加、血中ＡＬＰ増加、γ－ＧＴＰ増加、肝機能異常、肝機能検査異常、トランスアミナーゼ上昇。５）．呼吸器：（１０％未満）呼吸困難、咳嗽、上気道感染、肺炎。６）．循環器：（１０％未満）心電図ＱＴ延長、駆出率減少、心不全。７）．その他：（３０％以上）疲労（４６．９％）、食欲減退（３０．８％）、（１０～３０％未満）体重減少、（１０％未満）筋骨格痛、低カリウム血症、鼻出血、発熱、末梢性浮腫、ドライアイ、脱水、霧視、血中クレアチニン増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序トラスツズマブデルクステカンは、ＨＥＲ２に対するヒト化モノクローナル抗体とトポイソメラーゼＩ阻害作用を有するカンプトテシン誘導体を、リンカーを介して結合させた抗体薬物複合体である。トラスツズマブデルクステカンは、腫瘍細胞の細胞膜上に発現するＨＥＲ２に結合し、細胞内に取り込まれた後にリンカーが加水分解され、遊離したカンプトテシン誘導体がＤＮＡ傷害作用及びアポトーシス誘導作用を示すこと等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。１８．２抗腫瘍効果トラスツズマブデルクステカンは、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、ＨＥＲ２陽性のヒト乳癌由来ＫＰＬ‐４及びＳＫ‐ＢＲ‐３細胞株、並びにヒト胃癌由来ＮＣＩ‐Ｎ８７細胞株に対して増殖抑制作用を示した。また、トラスツズマブデルクステカンは、ｉｎｖｉｖｏにおいて、ＨＥＲ２陽性のＫＰＬ‐４細胞株、乳癌患者由来ＣＴＧ‐０７０８腫瘍組織片、ＮＣＩ‐Ｎ８７細胞株、胃癌患者由来ＮＩＢＩＯＧ０１６腫瘍組織片、ＨＥＲ２低発現の乳癌患者由来ＣＴＧ‐２３０８腫瘍組織片、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子のエクソン２０挿入変異を有するヒト非小細胞肺癌由来ＮＣＩ‐Ｈ１７８１細胞株、ＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子変異（点突然変異又はエクソン２０挿入変異）を導入したヒト非小細胞肺癌由来ＮＣＩ‐Ｈ３２２細胞株等をそれぞれ皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈化学療法歴のあるＨＥＲ２陽性の手術不能又は再発乳癌〉１７．１．１国際共同第ＩＩ相試験トラスツズマブエムタンシンによる治療歴のあるＨＥＲ２陽性注１）の手術不能又は再発乳癌患者を対象として、非盲検非対照試験を実施した。被験者１８４例注２）（日本人３０例を含む）に、本剤５．４ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で点滴静注した。独立効果判定機関により標的病変が特定された被験者１６７例（日本人２６例を含む）において、主要評価項目である独立効果判定機関での評価に基づく奏効率［９５％信頼区間］は６４．１［５６．３～７１．３］％であった。本剤が投与された１８４例（日本人３０例を含む）において、副作用が１８２例（９８．９％）に認められた。主な副作用は、悪心１４０例（７６．１％）、脱毛症８５例（４６．２％）、疲労８１例（４４．０％）、嘔吐７８例（４２．４％）、好中球数減少５５例（２９．９％）、食欲減退５２例（２８．３％）、貧血及び下痢各４０例（２１．７％）等であった。また、日本人集団において、間質性肺疾患は３０例中７例（２３．３％）に認められた。注１）ＩＨＣ法３＋、又はＩＨＣ法２＋かつＩＳＨ法陽性の患者が組み入れられた。注２）全例がトラスツズマブによる治療歴のある患者であった。１７．１．２国際共同第ＩＩＩ相試験トラスツズマブ及びタキサン系抗悪性腫瘍剤による治療歴のある注３）ＨＥＲ２陽性注４）の手術不能又は再発乳癌患者を対象として、本剤とトラスツズマブエムタンシンを比較する非盲検無作為化試験を実施した。本剤群では本剤５．４ｍｇ／ｋｇを、対照薬群ではトラスツズマブエムタンシン３．６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で点滴静注した。被験者５２４例（日本人６８例を含む。本剤群２６１例、対照薬群２６３例）において、主要評価項目である独立効果判定機関での評価に基づく無増悪生存期間の中央値［９５％信頼区間］は本剤群で推定不能［１８．５～推定不能］ヵ月、対照薬群で６．８［５．６～８．２］ヵ月であり、本剤群で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［９５％信頼区間］：０．２８［０．２２～０．３７］、層別ログランク検定：Ｐ＜０．０００００１、有意水準［両側］＝０．０００２０４）。本剤群２５７例（日本人３６例を含む）において、副作用が２５２例（９８．１％）に認められた。主な副作用は、悪心１８７例（７２．８％）、疲労１１５例（４４．７％）、嘔吐１１３例（４４．０％）、好中球数減少１１０例（４２．８％）、脱毛症９３例（３６．２％）、貧血７８例（３０．４％）、白血球数減少７７例（３０．０％）等であった。また、日本人集団において、間質性肺疾患は３６例中８例（２２．２％）に認められた。注３）次のいずれかの患者を対象とした。・手術不能又は再発乳癌に対するトラスツズマブ及びタキサン系抗悪性腫瘍剤による治療後に増悪が認められた患者。・トラスツズマブ及びタキサン系抗悪性腫瘍剤を含む術前又は術後薬物療法終了から６ヵ月以内に疾患進行が認められた患者。注４）ＩＨＣ法３＋、又はＩＨＣ法２＋かつＩＳＨ法陽性の患者が組み入れられた。無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞〈化学療法歴のあるＨＥＲ２低発現の手術不能又は再発乳癌〉１７．１．３国際共同第ＩＩＩ相試験化学療法歴のある注５）ＨＥＲ２低発現注６）の手術不能又は再発乳癌患者を対象として、治験担当医師が選択した治療薬（カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン、パクリタキセル又はパクリタキセル［アルブミン懸濁型］）を対照薬とした非盲検無作為化試験を実施した。本剤群では本剤５．４ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で点滴静注した。被験者５５７例（日本人８５例を含む。本剤群３７３例、医師選択治療群１８４例）のうち、ホルモン受容体陽性集団４９４例（本剤群３３１例、医師選択治療群１６３例）において、主要評価項目である独立効果判定機関での評価に基づく無増悪生存期間の中央値［９５％信頼区間］は本剤群で１０．１［９．５～１１．５］ヵ月、医師選択治療群で５．４［４．４～７．１］ヵ月であり、本剤群で統計学的に有意な延長を示した（ハザード比［９５％信頼区間］：０．５１［０．４０～０．６４］、層別ログランク検定：Ｐ＜０．０００１、有意水準［両側］＝０．０５）。また、主要評価項目に続き、階層的な検定手順により仮説検定が実施された副次評価項目である全体集団（ホルモン受容体陰性６３例を含む）での無増悪生存期間でも、本剤は治験担当医師が選択した治療に対し、統計学的に有意な延長を示した（中央値［９５％信頼区間］：本剤群９．９［９．０～１１．３］ヵ月、医師選択治療群５．１［４．２～６．８］ヵ月、ハザード比［９５％信頼区間］：０．５０［０．４０～０．６３］、層別ログランク検定：Ｐ＜０．０００１、有意水準［両側］＝０．０５）。同様に、ホルモン受容体陽性集団及び全体集団での全生存期間でも、本剤は治験担当医師が選択した治療に対し、統計学的に有意な延長を示した（ホルモン受容体陽性集団：ハザード比［９５％信頼区間］：０．６４［０．４８～０．８６］、層別ログランク検定：Ｐ＝０．００２８、有意水準［両側］＝０．００７４８、全体集団：ハザード比［９５％信頼区間］：０．６４［０．４９～０．８４］、層別ログランク検定：Ｐ＝０．００１０、有意水準［両側］＝０．００７４８）。本剤群３７１例（日本人５６例を含む）において、副作用が３５７例（９６．２％）に認められた。主な副作用は、悪心２７１例（７３．０％）、疲労１７７例（４７．７％）、脱毛症１４０例（３７．７％）、嘔吐１２６例（３４．０％）、貧血１２３例（３３．２％）、好中球数減少１２３例（３３．２％）等であった。また、日本人集団において、間質性肺疾患は５６例中１５例（２６．８％）に認められた。［５．３、５．５参照］注５）手術不能又は再発乳癌に対して、１又は２つの化学療法歴のある患者が対象とされた（術前又は術後薬物療法終了から６ヵ月以内に疾患進行が認められた場合は、当該周術期治療を化学療法歴の１つとみなす）。また、ホルモン受容体陽性患者では前記の基準に加えて、１つ以上の内分泌療法後に疾患進行が認められ、治験担当医師により更なる内分泌療法の有用性が得られないと判断された患者が対象とされた。注６）ＩＨＣ法１＋、又はＩＨＣ法２＋かつＩＳＨ法陰性の患者が組み入れられた。無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（全体集団）＜＜図省略＞＞全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線（全体集団）＜＜図省略＞＞〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌〉１７．１．４国際共同第ＩＩ相試験白金系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法歴のあるＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象として、無作為化試験を実施した。被験者１５１例（日本人５２例を含む）に、本剤５．４ｍｇ／ｋｇ又は６．４ｍｇ／ｋｇ注７）を３週間間隔で点滴静注した。中間解析の結果、本剤５．４ｍｇ／ｋｇが投与された５２例（日本人２３例を含む）注８）において、主要評価項目である盲検下独立効果判定機関での評価に基づく奏効率［９５％信頼区間］は５３．８［３９．５～６７．８］％であった。本剤５．４ｍｇ／ｋｇが投与された１０１例（日本人３７例を含む）において、副作用が９３例（９２．１％）に認められた。主な副作用は、悪心６０例（５９．４％）、好中球数減少３４例（３３．７％）、貧血２９例（２８．７％）、食欲減退２９例（２８．７％）、疲労２６例（２５．７％）、便秘２５例（２４．８％）、白血球数減少２４例（２３．８％）、嘔吐２３例（２２．８％）等であった。また、本剤５．４ｍｇ／ｋｇが投与された日本人集団において、間質性肺疾患は３７例中１例（２．７％）に認められた。［５．６参照］注７）がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２（ＥＲＢＢ２）遺伝子変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌において承認された用法及び用量は５．４ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔投与である。注８）本剤５．４ｍｇ／ｋｇ群に無作為に割り付けられた患者のうち、データカットオフ日時点で割付から４．５ヵ月以上経過した患者。〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉１７．１．５国際共同第ＩＩ相試験トラスツズマブ、白金系抗悪性腫瘍剤、及びフッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤を含む２レジメン以上の治療で増悪が認められたＨＥＲ２陽性注９）の治癒切除不能な進行・再発の胃腺癌又は胃食道接合部腺癌患者を対象として、本剤と治験担当医師が選択した治療（イリノテカン塩酸塩水和物又はパクリタキセル）を比較する非盲検無作為化試験を実施した。本剤群では本剤６．４ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で点滴静注した。被験者１８７例（日本人１４９例を含む。本剤群１２５例、医師選択治療群６２例）のうち、独立効果判定機関により標的病変が特定された被験者１７５例（日本人１４０例を含む。本剤群１１９例、医師選択治療群５６例）において、主要評価項目である独立効果判定機関での評価に基づく奏効率［９５％信頼区間］は、本剤群で５１．３［４１．９～６０．５］％、医師選択治療群で１４．３［６．４～２６．２］％であり、本剤群で統計学的に有意に高い奏効率を示した（Ｐ＜０．０００１、Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定）。また、奏効率に続き、階層的な検定手順により仮説検定が実施された副次評価項目の一つである全生存期間の中間解析でも、本剤は治験担当医師が選択した治療に対し、統計学的に有意な延長を示した（中央値：本剤群１２．５ヵ月、医師選択治療群８．４ヵ月、ハザード比［９５％信頼区間］：０．５９［０．３９～０．８８］、層別ログランク検定：Ｐ＝０．００９７、有意水準［両側］＝０．０２０２）。本剤群１２５例（日本人９９例を含む）において、副作用が１２２例（９７．６％）に認められた。主な副作用は、好中球数減少７８例（６２．４％）、悪心７２例（５７．６％）、食欲減退６６例（５２．８％）、貧血５１例（４０．８％）、血小板数減少４８例（３８．４％）、白血球数減少４７例（３７．６％）、倦怠感４３例（３４．４％）、下痢３１例（２４．８％）、脱毛症２８例（２２．４％）、リンパ球数減少２７例（２１．６％）、嘔吐２６例（２０．８％）等であった。また、日本人集団において、間質性肺疾患は９９例中１１例（１１．１％）に認められた。［５．１０参照］注９）ＩＨＣ法３＋、又はＩＨＣ法２＋かつＩＳＨ法陽性の患者が組み入れられた。全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞