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https://www.carenet.com/news/journal/carenet/58620
トラスツズマブＢＳ点滴静注用６０ｍｇ「ＮＫ」
| 一般名 | トラスツズマブ（遺伝子組換え）注射用（１） |
|---|---|
| YJコード | 4291442D1033 |
| 剤型・規格 | 散剤・６０ｍｇ１瓶 |
| 薬価 | 6895.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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https://www.carenet.com/hihyofri/210.html
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https://www.carenet.com/news/general/hdn/58481
添付文書
効能・効果
１）．ＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌。２）．ＨＥＲ２過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌。３）．がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸癌・がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の直腸癌。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌〉ＨＥＲ２過剰発現の検査は、十分な経験を有する病理医又は検査施設において実施すること。５．２．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉ＨＥＲ２過剰発現の検査は、十分な経験を有する病理医又は検査施設において実施すること。５．３．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉本剤による術後補助療法の有効性及び安全性は確立していない。５．４．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉接合部領域における原発部位、組織型等に関して「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１１参照〕。５．５．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＨＥＲ２陽性が確認された患者に投与すること（検査にあたっては、承認された体外診断用医薬品又は医療機器を用いること）。なお、承認された体外診断用医薬品又は医療機器に関する情報については、次のウェブサイトから入手可能である。ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｒｅｖｉｅｗ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ／ｄｒｕｇ－ｒｅｖｉｅｗｓ／ｒｅｖｉｅｗ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｄ／０００１．ｈｔｍｌ。５．６．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉ＲＡＳ遺伝子変異陽性の患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない。５．７．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤・オキサリプラチン・イリノテカン治療歴なしの患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない。５．８．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉本剤による術後補助療法の有効性及び安全性は確立していない。５．９．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉臨床試験に組み入れられた患者の前治療歴等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤以外の治療の実施についても慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１２参照〕。
用法・用量
ＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌にはＡ法又はＢ法を使用する。ＨＥＲ２過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌には他の抗悪性腫瘍剤との併用でＢ法を使用する。がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌にはペルツズマブ（遺伝子組換え）との併用でＢ法を使用する。Ａ法：通常、成人に対して１日１回、トラスツズマブ（遺伝子組換え）［トラスツズマブ後続１］として初回投与時には４ｍｇ／ｋｇ（体重）を、２回目以降は２ｍｇ／ｋｇを９０分以上かけて１週間間隔で点滴静注する。Ｂ法：通常、成人に対して１日１回、トラスツズマブ（遺伝子組換え）［トラスツズマブ後続１］として初回投与時には８ｍｇ／ｋｇ（体重）を、２回目以降は６ｍｇ／ｋｇを９０分以上かけて３週間間隔で点滴静注する。なお、初回投与の忍容性が良好であれば、２回目以降の投与時間は３０分間まで短縮できる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉本剤を投与する場合に、何らかの理由により予定された投与が遅れた際には、次のとおり投与することが望ましい。７．１．１．〈効能共通〉投与予定日より１週間以内の遅れで投与する際は、Ａ法では２ｍｇ／ｋｇを、Ｂ法では６ｍｇ／ｋｇを投与する。７．１．２．〈効能共通〉投与予定日より１週間を超えた後に投与する際は、改めて初回投与量（Ａ法では４ｍｇ／ｋｇ、Ｂ法では８ｍｇ／ｋｇ）で投与を行う（なお、次回以降はＡ法では２ｍｇ／ｋｇを１週間間隔で、Ｂ法では６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で投与する）。７．２．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌〉術後薬物療法においては、次の点に注意すること。７．２．１．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌〉乳癌の術後薬物療法においては、１年を超える投与の有効性及び安全性は確立していない。７．２．２．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌〉乳癌の術後薬物療法においては、本剤は「１７．臨床成績」の項を熟知した上で投与すること〔１７．１．１０参照〕。７．３．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉本剤は、他の抗悪性腫瘍剤との併用により開始し、本剤と併用する抗悪性腫瘍剤は、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知した上で、選択すること〔１７．１．１１参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．本剤を含むがん化学療法は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤が適切と判断される症例についてのみ実施すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。１．２．心不全等の重篤な心障害があらわれ、死亡に至った例も報告されているので、必ず本剤投与開始前には、患者の心機能を確認し、また、本剤投与中は適宜心機能検査（心エコー等）を行い患者の状態（左室駆出率（ＬＶＥＦ）の変動を含む）を十分に観察すること。特に次の患者については、心機能検査（心エコー等）を頻回に行うこと〔８．１、９．１．１－９．１．７、１１．１．１参照〕［１）アントラサイクリン系薬剤投与中の患者又はアントラサイクリン系薬剤の前治療歴のある患者、２）胸部へ放射線照射中の患者、３）心不全症状のある患者、４）冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等）の患者又はその既往歴のある患者、５）高血圧症の患者又はその既往歴のある患者］。１．３．本剤投与中又は本剤投与開始後２４時間以内に多くあらわれるＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎのうち、アナフィラキシー、肺障害等の重篤な副作用（気管支痙攣、重度血圧低下、急性呼吸促迫症候群等）が発現し死亡に至った例が報告されており、これらの副作用は、特に安静時呼吸困難＜肺転移・循環器疾患等による＞のある患者又はその既往歴のある患者において重篤化しやすいので、患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること〔９．１．８、１１．１．２、１１．１．３参照〕。（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉心障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前には、必ず患者の心機能を確認し、本剤投与中は心症状の発現状況・重篤度等に応じて適宜心機能検査（心エコー等）を行い、患者の状態（左室駆出率（ＬＶＥＦ）の変動を含む）を十分に観察し、休薬、投与再開、あるいは中止を判断すること〔１．２、９．１．１－９．１．７、１１．１．１参照〕。８．２．〈効能共通〉Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎの発現回避等を目的とした前投薬（抗ヒスタミン剤、副腎皮質ホルモン剤等）に関する有用性は確認されていない。８．３．〈効能共通〉腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔１１．１．９参照〕。８．４．〈効能共通〉本剤の使用にあたっては、本剤と一般名が類似しているトラスツズマブエムタンシン及びトラスツズマブデルクステカンとの取り違えに注意すること。８．５．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌〉術前薬物療法（Ａ法、Ｂ法）、術後薬物療法のＡ法及び転移性乳癌のＢ法に本剤を使用する際には、関連文献（「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議公知申請への該当性に係る報告書」等）を熟読すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．重篤な心障害のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．２．アントラサイクリン系薬剤の前治療歴のある患者：心不全等の心障害があらわれやすい〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．３．胸部へ放射線を照射中の患者：胸部への放射線照射との併用時には、放射線の適切な治療計画を設定した上で、心障害の発現に留意すること（心不全等の心障害があらわれやすい）〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．４．心不全症状のある患者又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがある〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．５．左室駆出率＜ＬＶＥＦ＞が低下している患者、コントロール不能な不整脈のある患者、臨床上重大な心臓弁膜症のある患者：症状が悪化するおそれがある〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．６．冠動脈疾患（心筋梗塞、狭心症等）の患者又はその既往歴のある患者：症状が悪化するおそれがあり、又は心不全等の心障害があらわれやすい〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．７．高血圧症の患者又はその既往歴のある患者：心不全等の心障害があらわれやすい〔１．２、８．１、１１．１．１参照〕。９．１．８．安静時呼吸困難＜肺転移・循環器疾患等による＞のある患者又はその既往歴のある患者：Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎが重篤化しやすい〔１．３、１１．１．２、１１．１．３参照〕。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後最低７カ月間は、適切な避妊法を用いるよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤を投与した妊婦に羊水過少が起きたとの報告があり、また、羊水過少を発現した症例で、胎児腎不全・新生児腎不全、胎児発育遅延、新生児呼吸窮迫症候群、胎児肺形成不全等が認められ死亡に至った例も報告されており、動物実験（サル）において、胎盤通過（１、５、２５ｍｇ／ｋｇ反復投与）が報告されているが、胎仔への影響は報告されていない）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、ヒトＩｇＧは母乳中に移行することが報告されており、また、動物実験（サル）において、乳汁への移行（２５ｍｇ／ｋｇ反復投与）が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）特に心機能、肝機能・腎機能検査、血液検査を行うなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（高齢者では生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：アントラサイクリン系薬剤［心障害の発現頻度が上昇することが報告されているので、特に注意すること（心障害のリスクを増強させるおそれがある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤の調製時には、次記の体重あたりの換算式により、投与に必要な抜き取り量を算出すること。・Ａ法：初回抜き取り量（ｍＬ）＝体重（ｋｇ）×４（ｍｇ／ｋｇ）÷２１（ｍｇ／ｍＬ）。２回目以降抜き取り量（ｍＬ）＝体重（ｋｇ）×２（ｍｇ／ｋｇ）÷２１（ｍｇ／ｍＬ）。・Ｂ法：初回抜き取り量（ｍＬ）＝体重（ｋｇ）×８（ｍｇ／ｋｇ）÷２１（ｍｇ／ｍＬ）。２回目以降抜き取り量（ｍＬ）＝体重（ｋｇ）×６（ｍｇ／ｋｇ）÷２１（ｍｇ／ｍＬ）。１４．１．２．調製時には、日局注射用水、日局生理食塩液以外は使用しないこと。１４．１．３．ブドウ糖溶液と混合した場合、蛋白凝集が起こるため、日局注射用水（３．０ｍＬ）により溶解してトラスツズマブ（遺伝子組換え）［トラスツズマブ後続１］２１ｍｇ／ｍＬの濃度とした後、必要量を注射筒で抜き取り、直ちに日局生理食塩液２５０ｍＬに希釈すること。１４．１．４．本剤はポリソルベートを含有しており、泡立ちやすいため、溶解時は静かに転倒混和し、ほぼ泡が消えるまで数分間放置する。１４．１．５．用時調製し、調製後は速やかに使用し、また、残液は廃棄すること。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤と５％ブドウ糖溶液を混合した場合、蛋白凝集が起こるため、ブドウ糖溶液との混合を避け、本剤とブドウ糖溶液の同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わないこと。１４．２．２．他剤＜日局注射用水・日局生理食塩液以外＞との混注をしないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本剤投与により抗トラスツズマブ抗体が出現したとの報告（９２１例中１例）があるが、当該症例において副作用は認められなかった。１５．１．２．本剤と他の抗悪性腫瘍剤を併用した患者に、急性白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）が発生したとの報告がある。１５．１．３．無作為化比較試験にて、他の骨髄抑制を有する抗悪性腫瘍剤に本剤を併用した場合、その抗悪性腫瘍剤単独と比較し発熱性好中球減少の発現率が上昇したとの報告がある。（保管上の注意）２～８℃保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合は投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．心障害：心不全（４．５％）（症候：呼吸困難、起座呼吸、咳嗽等、症状・異常：Ｓ３ギャロップ、駆出率低下、末梢性浮腫等）、心原性ショック（頻度不明）、肺浮腫（頻度不明）、心嚢液貯留（０．１％）、心筋症（０．４％）、心膜炎（頻度不明）、不整脈（１．４％）、徐脈（０．１％）等が報告されているので、異常が認められた場合には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与継続を検討し、適切な処置を行うこと（ただし、症状が重篤な場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと）〔１．２、８．１、９．１．１－９．１．７参照〕。１１．１．２．Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（頻度不明）：本剤投与中又は投与開始後２４時間以内に多くあらわれるＩｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ（症状：発熱、悪寒、悪心、嘔吐、疼痛、頭痛、咳嗽、めまい、発疹、無力症等）が約４０％の患者において報告されており（ＨＥＲ２過剰発現が確認された転移性乳癌の承認時）、これらの症状は、通常軽度～中等度で主に本剤の初回投与時にあらわれやすい。また、Ｉｎｆｕｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎのうち、ショック、アナフィラキシー、肺障害等の重篤な副作用（気管支痙攣、重度血圧低下、急性呼吸促迫症候群、頻脈、顔面浮腫、眩暈、耳鳴、呼吸困難、喘息、喘鳴、血管浮腫、咽頭浮腫、呼吸不全、非心原性肺浮腫、胸水、低酸素症等）が発現し死亡に至った例が報告されているので、本剤投与中にこれらの異常が認められた場合には直ちに投与を中止すること（なお、このような症状があらわれた患者において再投与の可否を判断する基準は確立していないので、異常が認められた場合には、適切な処置（酸素吸入、β－アゴニスト・副腎皮質ホルモン剤、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤の投与等）を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること）〔１．３、９．１．８、１１．１．３参照〕。１１．１．３．間質性肺炎・肺障害：間質性肺炎（０．２％）、肺線維症（頻度不明）、肺炎（アレルギー性肺炎等を含む）（０．３％）、急性呼吸促迫症候群（０．１％未満）等の肺障害があらわれることがある〔１．３、９．１．８、１１．１．２参照〕。１１．１．４．白血球減少（４．４％）、好中球減少（６．９％）、血小板減少（１．９％）、貧血（３．７％）。１１．１．５．肝不全（０．１％未満）、黄疸（０．１％）、肝炎（０．１％）、肝障害（０．５％）。１１．１．６．腎障害：腎不全（０．２％）、腎障害（１．０％）があらわれることがある。１１．１．７．昏睡（頻度不明）、脳血管障害（０．２％）、脳浮腫（頻度不明）。１１．１．８．敗血症（０．２％）。１１．１．９．腫瘍崩壊症候群（頻度不明）：異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔８．３参照〕。発現頻度はＨＥＲ２過剰発現の腫瘍に対する海外臨床試験［Ｈ０４０７ｇ試験、Ｈ０４５２ｇ試験、Ｈ０４５３ｇ試験］、ＨＥＲ２過剰発現の転移性乳癌に対する海外臨床試験［Ｈ０５５１ｇ試験、Ｈ０５５２ｇ試験、Ｈ０６４８ｇ試験、Ｈ０６４９ｇ試験、Ｈ０６５０ｇ試験、Ｈ０６５９ｇ試験、Ｈ０６９３ｇ試験］、ＨＥＲ２過剰発現の進行・再発乳癌に対する国内臨床試験［ＭＫＣ－４５４－０２試験］、ＨＥＲ２過剰発現の転移性乳癌に対する製造販売後臨床試験、ＨＥＲ２過剰発現の転移性乳癌に対する使用成績調査、ＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌（術後薬物療法）に対する国際共同試験［ＨＥＲＡ試験］、ＨＥＲ２過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌に対する国際共同試験［ＴｏＧＡ試験］、ＨＥＲ２陽性の根治切除不能な進行・再発の唾液腺癌に対する国内臨床試験［ＨＵＯＮ－００３－０１試験］及びがん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌に対する国内臨床試験［ＴＲＩＵＭＰＨ試験］を含む。１１．２．その他の副作用１１．２．１．ＨＥＲ２過剰発現が確認された転移性乳癌１）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された転移性乳癌〉精神神経系：（２～１０％未満）頭痛、めまい、味覚異常、感覚鈍麻、ニューロパチー、（２％未満）錯感覚、不眠症、不安、うつ病、傾眠、筋緊張亢進、（頻度不明）運動失調、不全麻痺、しびれ（しびれ感）、思考異常。２）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された転移性乳癌〉消化器：（１０％以上）悪心・嘔吐（１６．８％）、（２～１０％未満）下痢、食欲不振、口内炎、便秘、腹痛、（２％未満）上腹部痛、消化不良、腸炎。３）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された転移性乳癌〉循環器：（２％未満）低血圧、頻脈、潮紅、高血圧、動悸、熱感、（頻度不明）血管拡張。４）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された転移性乳癌〉呼吸器：（２～１０％未満）呼吸困難、咳嗽、鼻出血、（２％未満）胸水、喘息。５）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された転移性乳癌〉血液：（頻度不明）プロトロンビン減少。６）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された転移性乳癌〉皮膚：（２～１０％未満）発疹、脱毛症、爪障害、皮膚そう痒症、（２％未満）紅斑、皮膚乾燥、蕁麻疹、皮膚炎、斑状丘疹状皮疹、発汗、ざ瘡。７）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された転移性乳癌〉肝臓：（２％未満）ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加。８）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された転移性乳癌〉眼：（２％未満）流涙増加、結膜炎、視力障害。９）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された転移性乳癌〉その他：（１０％以上）発熱（３１．５％）、悪寒（２０．０％）、疲労（１０．５％）、（２～１０％未満）倦怠感、関節痛、疼痛、浮腫、背部痛、無力症、筋肉痛、胸痛、末梢性浮腫、四肢痛、（２％未満）上気道感染（鼻炎、鼻咽頭炎、咽頭炎、副鼻腔炎等）、胸部不快感、骨痛、頚部痛、尿路感染症、難聴、感染症。発現頻度はＨＥＲ２過剰発現の腫瘍に対する海外臨床試験［Ｈ０４０７ｇ試験、Ｈ０４５２ｇ試験、Ｈ０４５３ｇ試験］、ＨＥＲ２過剰発現の転移性乳癌に対する海外臨床試験［Ｈ０５５１ｇ試験、Ｈ０５５２ｇ試験、Ｈ０６４８ｇ試験、Ｈ０６４９ｇ試験、Ｈ０６５０ｇ試験、Ｈ０６５９ｇ試験、Ｈ０６９３ｇ試験］、ＨＥＲ２過剰発現の進行・再発乳癌に対する国内臨床試験［ＭＫＣ－４５４－０２試験］、ＨＥＲ２過剰発現の転移性乳癌に対する製造販売後臨床試験及びＨＥＲ２過剰発現の転移性乳癌に対する使用成績調査を含む。１１．２．２．ＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌における術後薬物療法１）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌における術後薬物療法〉精神神経系：（１％以上）頭痛、（０．２～１％未満）めまい、錯感覚、振戦、嗜眠、不眠症、味覚異常、不安、うつ病、回転性眩暈、（頻度不明）感覚鈍麻、ニューロパチー。２）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌における術後薬物療法〉消化器：（１％以上）悪心、下痢、嘔吐、（０．２～１％未満）口内炎、腹痛、消化不良、（０．２％未満）上腹部痛、便秘、胃炎、（頻度不明）口内乾燥、口腔内潰瘍形成、鼓腸。３）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌における術後薬物療法〉循環器：（１％以上）動悸、（０．２～１％未満）高血圧、頻脈、熱感、（０．２％未満）リンパ浮腫、（頻度不明）ほてり、低血圧、潮紅。４）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌における術後薬物療法〉呼吸器：（１％以上）呼吸困難、（０．２～１％未満）鼻漏、鼻出血、（０．２％未満）咽喉頭疼痛、咳嗽、副鼻腔炎、気管支炎、（頻度不明）鼻乾燥、鼻潰瘍、鼻部不快感。５）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌における術後薬物療法〉皮膚：（１％以上）爪障害、発疹、皮膚そう痒症、（０．２～１％未満）紅斑、ざ瘡、（頻度不明）爪破損、皮膚乾燥、皮膚亀裂。６）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌における術後薬物療法〉腎臓：（０．２％未満）排尿困難。７）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌における術後薬物療法〉その他：（１％以上）無力症、悪寒、発熱、疲労、関節痛、筋肉痛、インフルエンザ様疾患、上気道感染（鼻炎、鼻咽頭炎、咽頭炎等）、（０．２～１％未満）末梢性浮腫、背部痛、筋痙縮、胸部不快感、粘膜炎症、倦怠感、骨痛、胸痛、インフルエンザ、（０．２％未満）浮腫、筋骨格痛、膀胱炎、尿路感染症、丹毒、（頻度不明）帯状疱疹、乳房痛、蜂巣炎、四肢痛、流涙増加、体重増加、冷感、疼痛、粘膜乾燥、霧視、筋骨格硬直。１１．２．３．ＨＥＲ２過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌１）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉精神神経系：（１０％以上）ニューロパチー、（２～１０％未満）味覚異常、浮動性めまい、不眠症、錯感覚、（２％未満）頭痛、嗜眠。２）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉消化器：（１０％以上）悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、口内炎、便秘、（２～１０％未満）腹痛、上腹部痛、（２％未満）消化不良、口内乾燥、嚥下障害。３）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉循環器：（２～１０％未満）高血圧、（２％未満）動悸、潮紅、起立性低血圧。４）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉呼吸器：（２～１０％未満）しゃっくり、鼻出血、（２％未満）咳嗽、呼吸困難。５）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉血液：（２～１０％未満）ヘモグロビン減少。６）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉皮膚：（１０％以上）手掌・足底発赤知覚不全症候群、（２～１０％未満）皮膚色素沈着障害、脱毛症、爪障害、発疹、皮膚乾燥、（２％未満）皮膚そう痒症。７）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉腎臓：（２～１０％未満）腎クレアチニン・クリアランス減少、中毒性ネフロパシー。８）．〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉その他：（１０％以上）疲労、無力症、粘膜炎症、体重減少、（２～１０％未満）発熱、悪寒、脱水、低カリウム血症、低ナトリウム血症、上気道感染、難聴、浮腫、末梢性浮腫、高クレアチニン血症、口腔カンジダ症、耳鳴、過敏症、（２％未満）倦怠感、低アルブミン血症、体重増加。１１．２．４．がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌１）．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉消化器：（２０％以上）下痢（３６．７％）、（１０～２０％未満）口内炎、（１０％未満）食欲不振。２）．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉皮膚：（１０％未満）発疹。３）．〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉その他：（１０～２０％未満）倦怠感。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本薬はＨＥＲ２に特異的に結合した後、ＮＫ細胞、単球を作用細胞とした抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）により抗腫瘍効果を発揮する。また、ＨＥＲ２分子数を低下させることにより細胞増殖シグナルが低減し、その結果本薬が直接的に細胞増殖を抑制するとの機序も考えられる。〈本剤〉１８．２ＨＥＲ２結合作用組換え型ヒトＨＥＲ２及びＨＥＲ２高発現ヒト乳癌細胞株ＳＫ‐ＢＲ‐３の膜結合型ＨＥＲ２に対して、先行バイオ医薬品注１）と同程度の結合親和性を示した。１８．３細胞増殖阻害作用ＨＥＲ２高発現ヒト乳癌細胞株ＢＴ‐４７４に本剤又は先行バイオ医薬品注１）を添加し、５日間培養した後、細胞増殖阻害率を測定した。その結果、先行バイオ医薬品注１）と同程度の細胞増殖阻害活性を示した。１８．４抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）１８．４．１作用細胞として末梢血単核細胞を、標的細胞としてＣａｌｃｅｉｎＡＭをあらかじめ取り込ませたＳＫ‐ＢＲ‐３を混合した後、本剤又は先行バイオ医薬品注１）を添加し、４時間培養した。カルセインリリースアッセイによりＡＤＣＣ活性を測定した。その結果、先行バイオ医薬品注１）と同程度のＡＤＣＣ活性を示した。１８．４．２作用細胞として遺伝子組換えＪｕｒｋａｔＴ細胞と、標的細胞としてＨＥＲ２高発現ヒト胃癌細胞株ＮＣＩ‐Ｎ８７を混合した後、本剤又は先行バイオ医薬品注１）を添加し、ルシフェラーゼレポーターバイオアッセイによりＡＤＣＣ活性を測定した。その結果、先行バイオ医薬品注１）と同程度のＡＤＣＣ活性を示した。注１）Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（米国又はＥＵにおいて承認されたトラスツズマブ（遺伝子組換え）製剤）〈ハーセプチン注射用６０・１５０〉１８．５抗腫瘍効果ＨＥＲ２高発現のヌードマウス可移植性ヒト乳癌（ＭＣＦ７‐ＨＥＲ２、ＢＴ‐４７４（細胞当たりのＨＥＲ２レセプター数＝１．０×１０の６乗））及びヒト胃癌（ＮＣＩ‐Ｎ８７）に対し抗腫瘍効果が認められた。また、ＮＣＩ‐Ｎ８７において、他の抗悪性腫瘍剤との併用により、抗腫瘍効果の増強が認められた。ＭＣＦ‐７‐ＨＥＲ２に対しては総投与量３～１００ｍｇ／ｋｇ（３回投与）の範囲で、ＮＣＩ‐Ｎ８７に対しては総投与量７０～２８０ｍｇ／ｋｇ（６回投与）の範囲で用量依存的に増殖抑制効果を示した。一方、ＢＴ‐４７４に対しては、１日投与量０．１～３０ｍｇ／ｋｇ（８～１０回投与）の範囲で用量依存的に増殖抑制効果を示し、１ｍｇ／ｋｇ以上の高用量投与群では腫瘍の完全退縮も観察された。１８．６抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）ヒトＩｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ‐２で処理したヒト末梢血単核球を作用細胞として、Ｎａ５１ＣｒＯ４で予めラベルした次記の標的細胞を作用細胞：標的細胞＝２５：１、１２．５：１、６．２５：１、３．１３：１の比率で混合し、０．１μｇ／ｍＬのトラスツズマブを添加し、４時間培養した（３７℃、５％ＣＯ２）。ｃｈｒｏｍｅｒｅｌｅａｓｅａｓｓａｙによりＡＤＣＣ活性を測定した。ヒト乳腺上皮細胞１８４Ａ１株（ＨＥＲ２発現レベル注２）＝０．３）ヒト乳癌細胞ＭＣＦ７株（ＨＥＲ２発現レベル＝１．２）ヒト胃癌細胞ＭＫＮ７株（ＨＥＲ２発現レベル＝１６．７）ヒト乳癌細胞ＳＫ‐ＢＲ‐３株（ＨＥＲ２発現レベル＝３３．０）注２）ヒト乳腺上皮細胞１８４株のＨＥＲ２発現レベルを１．０としたときの相対値その結果、いずれの作用細胞：標的細胞比率においても、細胞傷害活性とＨＥＲ２発現レベルの間には高い相関が認められ（作用細胞：標的細胞＝２５：１、１２．５：１、６．２５：１、３．１３：１の時、それぞれＲ２＝０．９３、０．９２、０．８７、０．６６）、トラスツズマブはＨＥＲ２高発現細胞に、より強い細胞傷害活性を発揮することが示された。ただし、ＨＥＲ２低発現の腫瘍株（ＭＣＦ７）では、ｉｎｖｉｔｒｏの試験において、トラスツズマブ惹起のＡＤＣＣ活性は極めて微弱であり、また、直接的な細胞増殖抑制作用（トラスツズマブのマウス親抗体である４Ｄ５を用いて行われた）は認められなかった。１８．７ＨＥＲ２分子数の抑制作用ヒト乳癌細胞ＳＫ‐ＢＲ‐３（ＨＥＲ２高レベル発現株（細胞当たりのＨＥＲ２レセプター数＝９．０×１０の５乗））及びＭＣＦ７（ＨＥＲ２低レベル発現株（細胞当たりのＨＥＲ２レセプター数＝２．２×１０の４乗））を本薬１５０μｇ／ｍＬの存在、非存在下で１日あるいは５日間培養した後、細胞のＨＥＲ２数を求めたところ、いずれの細胞でもＨＥＲ２のレベルが低下した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈本剤〉１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相臨床試験ＨＥＲ２陽性早期乳癌患者を対象とし、化学療法注１）併用下で、本剤又は先行バイオ医薬品注２）を初回は８ｍｇ／ｋｇ投与し、２回目以降は６ｍｇ／ｋｇを３週毎に投与した。８回の投与終了後、３～６週の間に手術を実施し、病理学的完全奏効（ｐＣＲ）を評価した。ｐＣＲの割合は、本剤及び先行バイオ医薬品注２）群でそれぞれ４６．８％（１１６／２４８例）及び５０．４％（１２９／２５６例）であり、群間差の推定値の９５％信頼区間は、予め設定した同等性許容域［－１５％、１５％］の範囲内に含まれ、両剤の有効性における同等性が確認された。本剤又は先行バイオ医薬品注２）群のｐＣＲ割合（ｐＣＲが認められた例数／例数注３））－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤先行バイオ医薬品注２）ｐＣＲ割合４６．８％（１１６／２４８例）５０．４％（１２９／２５６例）注２）Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（米国において承認されたトラスツズマブ（遺伝子組換え）製剤）注３）Ｐｅｒ‐ｐｒｏｔｏｃｏｌＳｅｔ例数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は本剤群で４７．６％（１２９／２７１例）、先行バイオ医薬品注２）で５２．２％（１４５／２７８例）であった。本剤群の主な副作用は、注入に伴う反応８．１％（２２／２７１例）、脱毛症７．７％（２１／２７１例）、駆出率減少７．０％（１９／２７１例）、好中球減少５．９％（１６／２７１例）、悪心５．５％（１５／２７１例）、下痢５．２％（１４／２７１例）であった。注１）本剤又は先行バイオ医薬品の投与にあわせて、ドセタキセル７５ｍｇ／ｍ２を初回投与から３週毎に４回、以降はＦＥＣ（フルオロウラシル５００ｍｇ／ｍ２＋エピルビシン７５ｍｇ／ｍ２＋シクロホスファミド５００ｍｇ／ｍ２）を３週毎に４回投与した。注２）Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（米国において承認されたトラスツズマブ（遺伝子組換え）製剤）〈ハーセプチン注射用６０・１５０〉〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された乳癌〉１７．１．２国内第Ｉ相臨床試験（ＭＫＣ‐４５４‐０２試験）ＨＥＲ２過剰発現の転移性乳癌患者を対象に、本剤を投与した（１～８ｍｇ／ｋｇ）注４）。抗腫瘍効果の成績は次表のとおりであった。副作用は１４／１８例（７７．８％）に発現した。主な副作用は、発熱４４．４％、ＡＳＴ増加２２．２％、嘔吐１６．７％、悪寒１６．７％、倦怠感１６．７％等であった。ＨＥＲ２過剰発現乳癌患者に対する抗腫瘍効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与量ＣＲＰＲＭＲＮＣＰＤＮＥ計１ｍｇ／ｋｇ－－－１４１６２ｍｇ／ｋｇ－－１－２－３４ｍｇ／ｋｇ－１－－２－３８ｍｇ／ｋｇ１－２１１１６計２（１１．１）３２９２１８症例数（％）ＮＥ：ＮｏｔＥｖａｌｕａｔｅ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－前記１８例における本剤の投与期間は１～１０週（中央値：１０週）であった。また、高齢者（６５歳以上）への投与は行われなかった。注４）承認された用法・用量は初回投与時４ｍｇ／ｋｇ、２回目以降２ｍｇ／ｋｇを１週間間隔で投与（Ａ法）及び初回投与時８ｍｇ／ｋｇ、２回目以降６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で投与（Ｂ法）である。１７．１．３海外第ＩＩ相臨床試験（Ｈ０５５１ｇ試験）ＨＥＲ２過剰発現の転移性乳癌患者を対象に、本剤を単独投与した（初回２５０ｍｇ、２回目以降は１００ｍｇを７日毎に１０週間投与）注４）。評価可能例４３例のうち奏効例は５例（１１．６％）であった。副作用は２８／４６例（６０．９％）に発現した。主な副作用は、さむけ２１．７％、発熱１７．４％、下痢１５．２％等であった。１７．１．４海外第ＩＩ相臨床試験（Ｈ０５５２ｇ試験）ＨＥＲ２過剰発現の転移性乳癌患者を対象に、本剤をシスプラチンと併用で投与した（初回２５０ｍｇ、２回目以降は１００ｍｇを７日毎に８週間投与）注４）。評価可能例３７例のうち奏効例は９例（２４．３％）であった。副作用は２２／３９例（５６．４％）に発現した。主な副作用は、無力症２８．２％、発熱１８．０％、嘔気１８．０％、さむけ１５．４％、白血球減少症１５．４％等であった。１７．１．５海外第ＩＩＩ相臨床試験（Ｈ０６４８ｇ試験）ＨＥＲ２過剰発現の転移性乳癌患者を対象に、本剤を他の化学療法と併用で投与した（初回４ｍｇ／ｋｇ、２回目以降は２ｍｇ／ｋｇを１週間間隔で投与）。主要評価項目である病勢進行までの期間の中央値は、アントラサイクリン＋シクロホスファミド（ＡＣ）併用群が９．０８カ月、ＡＣ単独群が６．４８カ月、パクリタキセル併用群が６．８７カ月、パクリタキセル単独群が２．８９カ月であった。ＨＥＲ２過剰発現の程度別の病勢進行までの期間の中央値は、ＡＣ併用群では３＋群が９．０５カ月、２＋群が９．１１カ月、パクリタキセル併用群では３＋群が７．１４カ月、２＋群が５．３０カ月であった。奏効例は、ＡＣ併用群が８０／１４３例（５５．９％）、パクリタキセル併用群が３８／９２例（４１．３％）であった。副作用はＡＣ併用群では１２２／１４３例（８５．３％）、パクリタキセル併用群では７８／９１例（８５．７％）に発現した。主な副作用はＡＣ併用群では、発熱２８．７％、嘔気２５．９％、無力症２５．２％、さむけ２３．８％、嘔吐１８．９％、下痢１８．２％、疼痛１７．５％、呼吸困難１６．１％等、パクリタキセル併用群では、さむけ３６．３％、無力症３５．２％、発熱２９．７％、嘔気２３．１％、疼痛２２．０％、下痢１９．８％、発疹１７．６％、嘔吐１７．６％等であった。１７．１．６海外第ＩＩＩ相臨床試験（Ｈ０６４９ｇ試験）前化学療法１～２レジメン施行後に再発が認められたＨＥＲ２過剰発現の転移性乳癌患者を対象に、本剤を投与した（初回４ｍｇ／ｋｇ、２回目以降は２ｍｇ／ｋｇを１週間間隔で投与）。主要評価項目である抗腫瘍効果について、ＩＴＴ解析対象集団２２２例のうち奏効例は３４例（１５．３％）、評価可能例２０７例のうち奏効例は３４例（１６．４％）であった。病勢進行までの期間の中央値は３．１カ月であった。ＨＥＲ２過剰発現の程度別の病勢進行までの期間の中央値は、３＋群が３．３カ月、２＋群が１．９カ月であった。副作用は１８２／２１３例（８５．４％）に発現した。主な副作用は、発熱３６．６％、さむけ３５．２％、無力症２７．２％、嘔気２１．１％、疼痛１７．８％、頭痛１５．０％等であった。１７．１．７海外臨床試験（Ｈ０６５０ｇ試験）化学療法未治療のＨＥＲ２過剰発現の転移性乳癌患者を対象に、本剤を投与した（初回４ｍｇ／ｋｇ又は８ｍｇ／ｋｇ、２回目以降はそれぞれ２ｍｇ／ｋｇ又は４ｍｇ／ｋｇを１週間間隔で投与注４））。主要評価項目である抗腫瘍効果について、評価可能例の奏効例は、４ｍｇ／ｋｇ→２ｍｇ／ｋｇ群が７／３３例（２１．２％）、８ｍｇ／ｋｇ→４ｍｇ／ｋｇ群が８／２９例（２７．６％）であった。副作用は４ｍｇ／ｋｇ→２ｍｇ／ｋｇ群では４０／５９例（６７．８％）、８ｍｇ／ｋｇ→４ｍｇ／ｋｇ群では４７／５５例（８５．５％）に発現した。主な副作用は４ｍｇ／ｋｇ→２ｍｇ／ｋｇ群では、無力症２０．３％、疼痛２０．３％、さむけ２０．３％、発熱１８．６％等、８ｍｇ／ｋｇ→４ｍｇ／ｋｇ群では、さむけ２９．１％、発熱２５．５％、無力症２５．５％、嘔気１８．２％、疼痛１６．４％等であった。１７．１．８海外臨床試験（Ｈ０６５９ｇ試験）［Ｈ０６４８ｇ試験からの継続試験］海外第ＩＩＩ相臨床試験（Ｈ０６４８ｇ試験）に参加し転移性乳癌の進行が確認された患者を対象に本剤を投与した（放射線療法、化学療法、免疫療法及びホルモン療法との併用可能）。評価可能例１５５例のうち奏効例は２２例（１４．２％）であった。主な副作用は、無力症１８．４％、さむけ１８．４％、発熱１６．４％、嘔気１５．６％等であった。１７．１．９海外臨床試験（Ｈ０６９３ｇ試験）化学療法を３レジメン以上施行後に、再発が認められたＨＥＲ２過剰発現の転移性乳癌患者を対象に、本剤を標準的癌化学療法と併用で投与した（初回４ｍｇ／ｋｇ、２回目以降は２ｍｇ／ｋｇを１週間間隔で投与）。評価可能例の奏効例は５／１５４例（３．２％）であった。副作用は２４０／３６０例（６６．７％）に発現した。主な副作用は、発熱２６．７％、さむけ２５．８％、無力症１０．６％、嘔気１０．３％等であった。１７．１．１０国際共同第ＩＩＩ相試験（ＨＥＲＡ試験）ＨＥＲ２過剰発現の手術可能乳癌患者で、手術、全身的な術前又は術後薬物療法及び放射線療法（適応となる場合）を完了した患者を対象注５）とし、本剤を初回８ｍｇ／ｋｇ（体重）、２回目以降６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で１年間投与した群又は２年間投与した群と、本剤を投与しない対照群とで有効性を比較した。なお、本剤投与群においては、定期的なＬＶＥＦ評価に基づき、本剤の投与継続あるいは中止が判断された。中間解析結果：観察期間中央値１２カ月時点で中間解析が実施され、本剤１年投与群は対照群に比べて、無病生存に関するイベント注６）発現率が有意に改善された。なお、本試験における国内からの登録被験者の同時点の解析におけるイベント発現率は、１年投与群７．３％（３／４１）、対照群１３．０％（６／４６）であった。ＨＥＲＡ試験のうち本剤が投与された１，６７８例において、副作用が６００例（３５．８％）に認められた。主な副作用は、悪寒７５例（４．５％）、頭痛６１例（３．６％）、発熱５８例（３．５％）、悪心５２例（３．１％）、疲労５１例（３．０％）、駆出率低下５１例（３．０％）等であった。そのうち、本試験に参加した国内症例４１例において、副作用が２３例（５６．１％）に認められ、主な副作用は悪寒６例（１４．６％）、発熱５例（１２．２％）、疲労５例（１２．２％）、頭痛５例（１２．２％）、爪の障害５例（１２．２％）等であった。最終解析結果：観察期間中央値８年時点で最終解析が実施された。本剤１年投与群は対照群に比べて、無病生存に関するイベント発現率が有意に改善された。本剤２年投与群と１年投与群の比較は、ランダム化の１２カ月後に無病かつ生存している被験者に対して実施された。本剤２年投与群の無病生存に関するイベント発現率は２３．６％（３６７／１，５５３）で、１年投与群（２３．６％［３６７／１，５５２］）に比べて有意な改善は認められなかった（ＨＲ：０．９９、Ｐ＝０．８６）。また、安全性については、３，３５５例（１年投与群１，６８２例、２年投与群１，６７３例）が解析対象とされ、グレード３又は４の有害事象及び無症候性又は軽度症候性の左室駆出率（ＬＶＥＦ）低下は、１年投与群に比べて２年投与群で発現率が高い傾向が認められた［グレード３又は４の有害事象：１年投与群１６．３％（２７５／１，６８２例）、２年投与群２０．４％（３４２／１，６７３例）、無症候性又は軽度症候性の左室駆出率低下：１年投与群４．１％（６９／１，６８２例）、２年投与群７．２％（１２０／１，６７３例）］。［７．２．２参照］注５）ＨＥＲＡ試験では、非転移性で根治的手術が可能であった原発性乳癌患者を対象とした。なお、腋窩リンパ節転移陰性で腫瘍径１ｃｍ以下の患者、化学療法が適応されない患者は対象外であった。注６）乳癌の再発（部位を問わない）、対側乳癌、乳癌以外の二次癌（皮膚の基底細胞癌及び扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌を除く）の発症、死亡（死因は問わない）１年投与群及び対照群の無病生存に関するイベント発現率の比較－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－症例数イベント注６）発現例数（発現率）ハザード比Ｐ値観察期間中央値１２カ月時点対照群１６９３２１９（１２．９％）０．５４＜０．０００１１年投与群１６９３１２７（７．５％）観察期間中央値８年時点対照群注７）１６９７注８）５７０（３３．６％）０．７６＜０．０００１１年投与群１７０２注８）４７１（２７．７％）注６）乳癌の再発（部位を問わない）、対側乳癌、乳癌以外の二次癌（皮膚の基底細胞癌及び扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌を除く）の発症、死亡（死因は問わない）注７）対照群には、中間解析結果発表の後、本剤の投与を開始した症例が５２．１％（８８４／１，６９７）含まれた。注８）観察期間中央値１２カ月時点における解析のためのカットオフ日より後で試験にランダム化された被験者が少数含まれるため、症例数に相違がある。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－〈ＨＥＲ２過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉１７．１．１１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＴｏＧＡ試験）ＨＥＲ２過剰発現（ＩＨＣ法３＋又はＦＩＳＨ法陽性）の進行・再発の胃又は胃食道接合部腺癌患者（化学療法未治療）５８４例を対象に、化学療法（カペシタビン＋シスプラチン又はフルオロウラシル＋シスプラチン）と化学療法＋本剤を比較する第ＩＩＩ相臨床試験を実施した。本剤は初回８ｍｇ／ｋｇ（体重）、２回目以降６ｍｇ／ｋｇを３週間間隔で、化学療法中止後も病勢進行が認められるまで同一の用法・用量で投与を継続した。化学療法は、カペシタビン１０００ｍｇ／ｍ２の１日２回１４日間経口投与又はフルオロウラシル８００ｍｇ／ｍ２の５日間持続静脈内投与注９）とシスプラチン８０ｍｇ／ｍ２の静脈内投与を３週間間隔で行った。目標イベント数の７５％時点の中間解析において、化学療法＋本剤は化学療法単独に比べて、主要評価項目である全生存期間において有意な延長が認められた。なお、化学療法の内訳は５８４例中、カペシタビン＋シスプラチンが５１１例、フルオロウラシル＋シスプラチンが７３例であった。国内では、全例（１０１例）においてカペシタビン＋シスプラチンが使用された。ＴｏＧＡ試験のうち本剤が投与された２９４例において、副作用が２８３例（９６．３％）に認められた。主な副作用は、悪心１８６例（６３．３％）、好中球減少症１５７例（５３．４％）、嘔吐１２９例（４３．９％）、食欲不振１２１例（４１．２％）、疲労８７例（２９．６％）、下痢８５例（２８．９％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群７２例（２４．５％）、口内炎６６例（２２．４％）等であった。そのうち、本試験に参加した国内症例５１例において、副作用が５０例（９８．０％）に認められ、主な副作用は食欲不振４３例（８４．３％）、悪心４１例（８０．４％）、腎機能障害３１例（６０．８％）、好中球減少症３０例（５８．８％）、嘔吐２９例（５６．９％）、疲労２９例（５６．９％）、口内炎２６例（５１．０％）、しゃっくり２０例（３９．２％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群１９例（３７．３％）、便秘１８例（３５．３％）等であった。［５．４、７．３参照］注９）フルオロウラシルの他の抗悪性腫瘍剤との併用における国内承認用法・用量：フルオロウラシルとして、通常成人１日５～１０ｍｇ／ｋｇを他の抗悪性腫瘍剤と併用し、単独で使用する場合の方法に準じ、又は間歇的に週１～２回用いる。単独で使用する場合：フルオロウラシルとして、通常成人１日５～１５ｍｇ／ｋｇを最初の５日間連日１日１回静脈内に注射又は点滴静注する。以後５～７．５ｍｇ／ｋｇを隔日に１日１回静脈内に注射又は点滴静注する。なお、年齢、症状により適宜増減する。全生存期間のＫａｐｌａｎ‐Ｍｅｉｅｒ曲線＜＜図省略＞＞〈がん化学療法後に増悪したＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉１７．１．１２国内第ＩＩ相試験（ＴＲＩＵＭＰＨ試験）化学療法歴のある注１０）ＨＥＲ２陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌患者注１１）３０例を対象に、本剤をペルツズマブと併用で投与した。本剤は初回８ｍｇ／ｋｇ（体重）、２回目以降６ｍｇ／ｋｇ、ペルツズマブは初回８４０ｍｇ、２回目以降４２０ｍｇを３週間間隔で投与し、疾患進行又は治験中止基準に該当するまで継続した。主要評価項目であるＲＥＣＩＳＴｖｅｒ．１．１に基づく治験担当医師判定による奏効率［９５％信頼区間］は、腫瘍組織を用いた検査でＨＥＲ２陽性の患者集団では２９．６％［１３．８、５０．２］（８／２７例）、血液検体を用いた検査でＨＥＲ２陽性の患者集団では２８．０％［１２．１、４９．４］（７／２５例）であった。副作用は２４／３０例（８０．０％）に発現した。主な副作用は、注入に伴う反応１４例（４６．７％）、下痢１１例（３６．７％）、口内炎４例（１３．３％）、倦怠感３例（１０．０％）等であった。［５．９参照］注１０）フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤、オキサリプラチン、イリノテカン塩酸塩水和物及び抗上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）抗体医薬品（セツキシマブ又はパニツムマブ）に不応又は不耐の患者が組み入れられた。注１１）腫瘍組織検体においてＲＡＳ遺伝子野生型であることが確認されており、かつ腫瘍組織又は血液検体を用いた検査により次のいずれかを満たす患者が対象とされた。なお、腫瘍組織を用いた検査結果に基づき組み入れられた２７例全例がＦＩＳＨ法陽性であり、うち、ＩＨＣ法３＋及び２＋はそれぞれ２３例及び４例であった。腫瘍組織を用いた検査：ＨＥＲ２についてＩＨＣ法３＋又はＦＩＳＨ法陽性血液検体を用いた検査：次世代シークエンサー法でＨＥＲ２遺伝子増幅（遺伝子コピー数が２．４以上）かつＲＡＳ遺伝子野生型（ｃｅｌｌ‐ｆｒｅｅＤＮＡにおいて、検出された最も頻度の高い遺伝子変異に対するＲＡＳ遺伝子変異の割合が３０％以下）