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ボラニゴ錠１０ｍｇ
| 一般名 | ボラシデニブクエン酸水和物錠 |
|---|---|
| YJコード | 4291097F1024 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 31791.80円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/62623
添付文書
効能・効果
ＩＤＨ１遺伝子変異陽性の神経膠腫又はＩＤＨ２遺伝子変異陽性の神経膠腫。（効能又は効果に関連する注意）５．１．十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、ＩＤＨ１又はＩＤＨ２遺伝子変異が確認された患者に投与すること。５．２．手術（生検術を含む）後の患者であり、直ちに放射線療法又はアルキル化剤を含む化学療法を実施する必要がない患者を対象とすること。５．３．臨床試験に組み入れられた患者の病理組織型、組織学的悪性度、病変の画像所見等について、「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１参照〕。
用法・用量
通常、成人には、ボラシデニブとして４０ｍｇを１日１回、空腹時に経口投与する。通常、１２歳以上の小児には、ボラシデニブとして体重に応じて次を１日１回、空腹時に経口投与する。４０ｋｇ未満：２０ｍｇ。４０ｋｇ以上：４０ｍｇ。なお、患者の状態により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。７．２．食後に本剤を投与した場合、本剤のＣｍａｘ増加及びＡＵＣ増加するとの報告がある。食事の影響を避けるため、食事の１時間前から食後２時間までの間の服用は避けること〔１６．２．２参照〕。７．３．本剤投与中に副作用が発現した場合は、次の基準を参考に、休薬、減量又は中止の対応を行うこと〔８．重要な基本的注意の項、１１．１．１、１１．２参照〕。［休薬、減量及び中止の目安］１）．肝機能障害：①．ＡＬＴがＵＬＮの３倍超５倍以下かつ総ビリルビン値がＵＬＮの２倍以下又はＡＳＴがＵＬＮの３倍超５倍以下かつ総ビリルビン値がＵＬＮの２倍以下：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、２８日以内に回復した場合には、同一用量で、２８日以内に回復しなかった場合は、回復後に１段階減量して再開でき、再発した場合は、Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後に１段階減量して再開できる（ＵＬＮ：基準値上限）。②．ＡＬＴがＵＬＮの５倍超２０倍以下かつ総ビリルビン値がＵＬＮの２倍以下又はＡＳＴがＵＬＮの５倍超２０倍以下かつ総ビリルビン値がＵＬＮの２倍以下：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、２８日以内に回復した場合には、１段階減量して再開でき、なお、２８日以内に回復しなかった場合には、投与を中止する（再発した場合は、投与を中止する）。③．ＡＬＴがＵＬＮの３倍超２０倍以下かつ総ビリルビン値がＵＬＮの２倍超又はＡＳＴがＵＬＮの３倍超２０倍以下かつ総ビリルビン値がＵＬＮの２倍超、ＡＬＴがＵＬＮの２０倍超又はＡＳＴがＵＬＮの２０倍超：投与を中止する。２）．前記以外の副作用：①．Ｇｒａｄｅ３の副作用：Ｇｒａｄｅ１以下又はベースラインに回復するまで休薬し、回復後に１段階減量して再開できる（再発した場合は、投与を中止する）。②．Ｇｒａｄｅ４の副作用：投与を中止する。ＧｒａｄｅはＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ（ＮａｔｉｏｎａｌＣａｎｃｅｒＩｎｓｔｉｔｕｔｅ－ＣｏｍｍｏｎＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙＣｒｉｔｅｒｉａｆｏｒＡｄｖｅｒｓｅＥｖｅｎｔｓ）ｖ５．０に準じる。［減量時の投与量］１）．成人及び体重４０ｋｇ以上の小児：①．通常投与量：４０ｍｇ（１日１回）。②．１段階減量：２０ｍｇ（１日１回）。③．２段階減量：１０ｍｇ（１日１回）。④．３段階減量：投与中止。２）．体重４０ｋｇ未満の小児：①．通常投与量：２０ｍｇ（１日１回）。②．１段階減量：１０ｍｇ（１日１回）。③．２段階減量：投与中止。
使用上の注意情報
（警告）本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の使用が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し、同意を得てから投与すること。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．３．フルボキサミンマレイン酸塩投与中の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。（重要な基本的注意）肝機能障害があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に肝機能検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔７．３、１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）：本剤は主に肝代謝により消失するため、血中濃度が上昇する可能性がある（なお、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後２箇月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明し、経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法をあわせて使用するよう指導すること〔９．５妊婦の項、１０．２参照〕。９．４．２．男児及び生殖可能な男性に投与する場合には、造精機能低下があらわれる可能性があることを考慮すること（ラットを用いた反復経口投与毒性試験において、臨床曝露量の２４．７倍以上に相当する用量で、雄性生殖器への影響（精巣精細管変性及び精巣精細管萎縮、精巣上体内腔細胞残屑、前立腺萎縮及び精嚢萎縮）が認められ、精巣精細管変性は完全には回復しなかった）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと（ラット及びウサギを用いた胚・胎仔毒性試験において、臨床曝露量のそれぞれ１０倍（ウサギ）及び１０１倍（ラット）に相当する用量から、吸収胚数高値及び着床後胚損失率高値（ラット及びウサギ）、並びに内臓奇形（腎臓位置異常及び精巣位置異常）（ラット）が認められた）〔２．２、９．４．１、９．６授乳婦の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（ヒトでの乳汁移行に関するデータはないが、乳汁を介して本剤を摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある）〔９．５妊婦の項参照〕。（小児等）１２歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない（ＡＧ８８１－Ｃ－００４試験は１２歳以上を対象として実施されたが、１８歳未満の患者は本剤群に組み入れられなかった）。（相互作用）本剤は、ＣＹＰ１Ａ２により代謝される。また、本剤はＣＹＰ２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９及び３Ａに対する誘導作用並びにＢＣＲＰに対する阻害作用を有する〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：フルボキサミンマレイン酸塩＜ルボックス、デプロメール＞〔２．３、１６．７．２参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがある（フルボキサミンマレイン酸塩がＣＹＰ１Ａ２を阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ１Ａ２阻害剤（シプロフロキサシン、ベムラフェニブ、メキシレチン等）〔１６．７．１参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるため、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ１Ａ２を阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．ＣＹＰ１Ａ２誘導剤（フェニトイン、リファンピシン、カルバマゼピン等）〔１６．７．２参照〕［本剤の有効性が減弱されるおそれがあるため、ＣＹＰ１Ａ２誘導作用のない薬剤への代替を考慮すること（これらの薬剤がＣＹＰ１Ａ２を誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。３）．タバコ（喫煙）［本剤の有効性が減弱されるおそれがある（喫煙によるＣＹＰ１Ａ２の誘導により、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。４）．ＣＹＰ３Ａの基質となる薬剤（ミダゾラム、デキサメタゾン、経口避妊薬（デソゲストレル・エチニルエストラジオール、ノルエチステロン・エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル・エチニルエストラジオール等）等）〔９．４．１、１６．７．２参照〕［これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある（本剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。５）．ＣＹＰ２Ｂ６の基質となる薬剤（シクロホスファミド、エファビレンツ、メサドン等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある（本剤がＣＹＰ２Ｂ６を誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。６）．ＣＹＰ２Ｃ８の基質となる薬剤（レパグリニド、パクリタキセル、モンテルカスト等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある（本剤がＣＹＰ２Ｃ８を誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。７）．ＣＹＰ２Ｃ９の基質となる薬剤（ワルファリン、フルルビプロフェン、フェニトイン等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある（本剤がＣＹＰ２Ｃ９を誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。８）．ＣＹＰ２Ｃ１９の基質となる薬剤（イホスファミド、タモキシフェンクエン酸塩、オメプラゾール等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の有効性が減弱するおそれがある（本剤がＣＹＰ２Ｃ１９を誘導することにより、これらの薬剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。９）．ＢＣＲＰの基質となる薬剤（ロスバスタチン、サラゾスルファピリジン、リバーロキサバン等）〔１６．７．２参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるため、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤がＢＣＲＰを阻害することにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．本剤は吸湿性があるため、分包せずボトルで提供すること。１４．１．２．患者又は保護者等に対し次の点に注意するよう指導すること。・ボトル包装のふたはチャイルドロックを施しているため、ふたを押しながらねじって開封すること。・湿気を避けるため、乾燥剤を同封した元の容器で保管すること。・容器から乾燥剤を取り出さず、使用の都度密栓すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報因果関係は明らかではないが、ＡＧ８８１－Ｃ－００４試験において、本剤群の６／１６８例（３．６％）及びプラセボ群の２／１６３例（１．２％）に＊悪性転化が認められた。無作為化から悪性転化までの期間の中央値［最小、最大］（箇月）は、本剤群で１６．６［６．９、２２．５］、プラセボ群で９．２［９．０、９．４］であった（２０２３年３月７日データカットオフ）。＊：本剤又はプラセボの投与中止後の手術における病理組織学的検査でＧｒａｄｅ３又は４と確認された場合を「悪性転化」と定義した。１５．２．非臨床試験に基づく情報ラットを用いた反復経口投与毒性試験において、臨床曝露量の２４．７倍以上に相当する用量で、雌性生殖器への影響（性周期消失、卵巣黄体減少及び閉鎖卵胞増加、子宮萎縮及び腟萎縮等）が認められた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．肝不全（０．６％）、肝炎（自己免疫性肝炎を含む）（０．６％）、肝機能障害（４０．７％）〔７．３、８．重要な基本的注意の項参照〕。１１．２．その他の副作用１）．胃腸障害：（１０％以上）悪心、下痢、（５～１０％未満）便秘、腹痛、（１～５％未満）嘔吐、鼓腸、胃食道逆流性疾患、腹部膨満、上腹部痛、消化不良、おくび、胃炎。２）．一般・全身障害：（１０％以上）疲労、（１～５％未満）無力症。３）．神経系障害：（５～１０％未満）頭痛、浮動性めまい、（１～５％未満）注意力障害、痙攣発作。４）．代謝および栄養障害：（５～１０％未満）食欲減退、（１～５％未満）低リン血症、高血糖、高カリウム血症。５）．臨床検査：（１～５％未満）血中乳酸脱水素酵素増加、血中尿素増加、血小板数減少。６）．精神障害：（１～５％未満）不眠症、不安、錯乱状態。７）．筋骨格系および結合組織障害：（１～５％未満）筋肉痛、背部痛。８）．皮膚および皮下組織障害：（１～５％未満）脱毛症、多汗症、寝汗。９）．呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１～５％未満）呼吸困難。１０）．血管障害：（１～５％未満）高血圧。１１）．血液およびリンパ系障害：（１～５％未満）貧血。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ボラシデニブは、イソクエン酸脱水素酵素（ＩＤＨ）１及びＩＤＨ２に対する阻害作用を有する低分子化合物である。ボラシデニブは、変異型ＩＤＨ１及びＩＤＨ２の酵素活性を阻害することで腫瘍細胞における２－ヒドロキシグルタル酸（２－ＨＧ）産生を阻害し、ＩＤＨ１又はＩＤＨ２遺伝子変異陽性の腫瘍細胞の分化を誘導すること等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられている。１８．２２－ＨＧ産生阻害作用ボラシデニブは、変異型ＩＤＨ１（Ｒ１３２Ｈ）を発現するヒト神経膠腫由来ＴＳ６０３細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウス及び変異型ＩＤＨ２（Ｒ１４０Ｑ）を発現させたヒト神経膠腫由来Ｕ８７ＭＧ細胞株を同所移植したヌードマウスにおいて、２－ＨＧ産生を阻害した（ｉｎｖｉｖｏ）。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験（ＡＧ８８１－Ｃ－００４試験）１２歳以上かつ体重４０ｋｇ以上の、手術歴があり注１）、放射線療法又は化学療法による治療歴のないＩＤＨ１又はＩＤＨ２遺伝子変異陽性注２）のグレード２注３）の残存又は再発の星細胞腫及び乏突起膠腫患者注４）（直ちに放射線療法又はアルキル化剤を含む化学療法を行う必要のある患者を除く注５））を対象に、無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施した。疾患進行又は治験中止基準に該当するまで、本剤４０ｍｇ又はプラセボを１日１回経口投与した。主要評価項目は改訂ＲｅｓｐｏｎｓｅＡｓｓｅｓｓｍｅｎｔｉｎＮｅｕｒｏ－ＯｎｃｏｌｏｇｙｆｏｒＬｏｗＧｒａｄｅＧｌｉｏｍａ（ＲＡＮＯ－ＬＧＧ）基準に基づく盲検下独立評価委員会による無増悪生存期間（ＰＦＳ）と設定された。中間解析時点（２０２２年９月６日データカットオフ）におけるＰＦＳの結果は、次のとおりであった注６）。注１）直近の手術（生検を含む）が無作為化より１年以上前（ＩＤＨ遺伝子検査を目的とした生検を除く）かつ５年以内の患者が対象とされた。注２）中央検査機関による検査によりＩＤＨ１Ｒ１３２Ｈ／Ｃ／Ｇ／Ｓ／Ｌ変異又はＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋ／Ｍ／Ｗ／Ｓ／Ｇ変異を有することが確認された患者が対象とされた。注３）ＷＨＯ２０１６脳腫瘍分類に基づく。注４）非造影病変（ＭＲＩ評価において造影剤で増強されない病変）を有する患者が組み入れられた。造影病変を有する患者は、直近２回のＭＲＩ評価で病変に変化がなく、中央判定により最小、非結節性かつ測定不能病変であることが確認された場合にのみ組入れ可能とされた。注５）脳幹浸潤病変、腫瘍による臨床的に重要な機能的障害又は神経認知障害（手術に起因する障害を除く）、コントロール不良の痙攣発作（日常生活活動に支障を来す持続性の発作を有し、かつ抗てんかん薬による３つ以上の治療（うち、少なくとも１つは抗てんかん薬の併用療法）に不応である発作）等、治験責任医師の評価に基づき高リスクの特徴を有する患者は除外することとされた。注６）データカットオフ時点において、日本人患者は組み入れられていなかった。無増悪生存期間に関する成績（ＡＧ８８１－Ｃ－００４試験）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群（１６８例）プラセボ群（１６３例）イベント例数（％）４７（２８）８８（５４）中央値［月］（９５％信頼区間）２７．７（１７．０，ＮＥ）１１．１（１１．０，１３．７）ハザード比注７）（９５％信頼区間）０．３９（０．２７，０．５６）注８）Ｐ値注９）＜０．０００１ＮＥ：評価不能注７）１ｐ１９ｑ（共欠失）状態及びベースライン時の腫瘍の大きさによる層別Ｃｏｘ比例ハザードモデル注８）有意水準に対応した９９．９２８２％ＣＩは（０．２１，０．７３）注９）層別ログランク検定、有意水準（片側）は０．０００３５９－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－無増悪生存期間のＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線（ＡＧ８８１－Ｃ－００４試験）＜＜図省略＞＞中間解析のデータカットオフ（２０２２年９月６日）後に組み入れられた日本人部分集団１６例注１０）において、２０２４年３月１４日データカットオフ時点でＰＦＳ中央値は未達であり、イベントは認められなかった（追跡調査期間の中央値［９５％信頼区間］（箇月）：１１．１［８．４，１１．１］）。中間解析時点（２０２２年９月６日データカットオフ）における副作用発現頻度は、本剤群で６５．３％（１０９／１６７例）であった。主な副作用（１０％以上）は、ＡＬＴ増加３６．５％（６１／１６７例）、ＡＳＴ増加２４．６％（４１／１６７例）、疲労２１．０％（３５／１６７例）、悪心１５．０％（２５／１６７例）、ＧＧＴ増加１３．２％（２２／１６７例）、下痢１２．０％（２０／１６７例）であった。日本人部分集団における２０２４年３月１４日データカットオフ時点の副作用発現頻度は、８１．３％（１３／１６例）であった。主な副作用（１０％以上）は、ＡＬＴ増加６８．８％（１１／１６例）、ＡＳＴ増加５６．３％（９／１６例）、ＧＧＴ増加３１．３％（５／１６例）、悪心１２．５％（２／１６例）であった。［５．３参照］注１０）プラセボ群への割り付け後、本剤群へクロスオーバーした９例を含む。