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ミカトリオ配合錠
| 一般名 | テルミサルタン・アムロジピンベシル酸塩・ヒドロクロロチアジド配合剤錠 |
|---|---|
| YJコード | 2149122F1026 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１錠 |
| 薬価 | 97.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
高血圧症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．過度な血圧低下のおそれ等があり、本剤を高血圧治療の第一選択薬としないこと。５．２．原則として、テルミサルタン８０ｍｇ、アムロジピン５ｍｇ及びヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇを一定の期間、同一用法・用量で継続して併用し、安定した血圧コントロールが得られている場合に、本剤への切り替えを検討すること。
用法・用量
成人には１日１回１錠（テルミサルタン／アムロジピン／ヒドロクロロチアジドとして８０ｍｇ／５ｍｇ／１２．５ｍｇ）を経口投与する。本剤は高血圧治療の第一選択薬として用いない。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分、ジヒドロピリジン系化合物及びチアジド系薬剤又はその類似化合物（例えばクロルタリドン等のスルフォンアミド誘導体）に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．３．肝障害のある患者〔９．３．１、１６．６．１参照〕。２．４．無尿の患者又は血液透析中の患者［本剤の効果が期待できない］〔９．２．１参照〕。２．５．急性腎不全の患者〔９．２．２参照〕。２．６．体液中のナトリウム減少・体液中のカリウム減少が明らかな患者［低ナトリウム血症、低カリウム血症等の電解質失調を悪化させるおそれがある］〔１１．１．３参照〕。２．７．アリスキレンフマル酸塩投与中の糖尿病患者（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く）〔１０．１参照〕。２．８．デスモプレシン酢酸塩水和物投与中＜男性における夜間多尿による夜間頻尿＞の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は、テルミサルタン８０ｍｇ、アムロジピン５ｍｇ及びヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇの配合剤であり、テルミサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジドそれぞれの副作用が発現するおそれがあるため、適切に本剤の使用を検討すること。８．２．血清クレアチニン値上昇及び血清尿酸値上昇のおそれがあるので、定期的に血清クレアチニン値及び血清尿酸値のモニタリングを実施し、観察を十分に行うこと〔９．２．４参照〕。８．３．本剤の成分であるヒドロクロロチアジドは低カリウム血症を起こすことが知られているため、血清カリウム値のモニタリングを定期的に実施し、観察を十分に行うこと。８．４．本剤の成分であるヒドロクロロチアジドは高尿酸血症を発現させるおそれがあるので、本剤投与中は定期的に血清尿酸値のモニタリングを実施し、観察を十分に行い、血清尿酸値上昇が観察された場合は、その程度に応じて投薬の中止など適切な処置を行うこと。８．５．降圧作用に基づく失神、めまい、ふらつきがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。８．６．手術前２４時間は投与しないことが望ましい（アンジオテンシン２受容体拮抗剤投与中の患者は、麻酔及び手術中にレニン－アンジオテンシン系の抑制作用による高度な血圧低下を起こす可能性がある）。８．７．テルミサルタンを含むアンジオテンシン２受容体拮抗剤投与中に肝炎等の重篤な肝障害があらわれたとの報告があるので、肝機能検査を実施するなど、観察を十分に行うこと〔１１．１．６参照〕。８．８．本剤の成分であるアムロジピンは血中濃度半減期が長く投与中止後も緩徐な降圧効果が認められるので、本剤投与中止後に他の降圧剤を使用するときは、用量並びに投与間隔に留意するなど慎重に投与すること。８．９．本剤の利尿効果は急激にあらわれることがあるので、電解質失調、脱水に十分注意すること。８．１０．連用する場合、電解質失調があらわれることがあるので定期的に検査を行うこと。８．１１．重篤な血液障害があらわれることがあるので、定期的に検査を実施するなど観察を十分に行うこと〔１１．１．９参照〕。８．１２．夜間の休息が特に必要な患者には、夜間の排尿を避けるため、午前中に投与することが望ましい。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．両側性腎動脈狭窄のある患者又は片腎で腎動脈狭窄のある患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること（腎血流量の減少や糸球体ろ過圧の低下により急速に腎機能悪化させるおそれがある）。９．１．２．血清カリウム値異常の患者、高カリウム血症の患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること（本剤の成分であるテルミサルタンは、高カリウム血症の患者において、高カリウム血症を増悪させるおそれがある）。また、腎機能障害、コントロール不良の糖尿病等により血清カリウム値が高くなりやすい患者では、血清カリウム値に注意すること。９．１．３．脳血管障害のある患者：過度の降圧が脳血流不全を引き起こし、病態を悪化させるおそれがある。９．１．４．重篤な冠動脈硬化症又は重篤な脳動脈硬化症のある患者：急激な利尿があらわれた場合、急速な血漿量減少、血液濃縮を来し、血栓塞栓症を誘発するおそれがある。９．１．５．本人又は両親、兄弟に痛風、糖尿病のある患者：高尿酸血症、高血糖症を来し、痛風、糖尿病の悪化や顕性化のおそれがある。９．１．６．下痢、嘔吐のある患者：電解質失調があらわれることがある。９．１．７．高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症のある患者：血清カルシウムを上昇させるおそれがある。９．１．８．減塩療法中の患者：低ナトリウム血症等を起こすおそれがある。また、厳重な減塩療法中の患者では、急激な血圧低下を引き起こすおそれがある〔１１．１．３、１１．１．５参照〕。９．１．９．交感神経切除後の患者：本剤の降圧作用が増強される。（腎機能障害患者）９．２．１．血液透析中の患者：投与しないこと（本剤の効果が期待できない）〔２．４参照〕。９．２．２．急性腎不全の患者：投与しないこと（腎機能をさらに悪化させるおそれがある）〔２．５参照〕。９．２．３．血清クレアチニン値が２．０ｍｇ／ｄＬを超える腎機能障害患者：治療上やむを得ないと判断される場合を除き、使用は避けること（腎機能を悪化させるおそれがある）。９．２．４．腎障害のある患者：血清クレアチニン値上昇及び血清尿酸値上昇のおそれがある〔８．２参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．肝障害のある患者：投与しないこと（テルミサルタンは主に胆汁中に排泄されるため、テルミサルタンのクリアランスが低下することがあり、ヒドロクロロチアジドでは肝性昏睡を誘発することがある）〔２．３、１６．６．１参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠する可能性のある女性：妊娠していることが把握されずアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン２受容体拮抗剤を使用し、胎児・新生児への影響（腎不全、頭蓋形成不全・肺形成不全・腎形成不全、死亡等）が認められた例が報告されているので、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無等も考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること〔９．５妊婦の項参照〕。（１）．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性の場合、本剤投与開始前に妊娠していないことを確認し、本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。（２）．妊娠する可能性のある女性：次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。・妊娠する可能性のある女性：妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。・妊娠する可能性のある女性：妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。・妊娠する可能性のある女性：妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。妊娠中期及び末期にテルミサルタンを含むアンジオテンシン２受容体拮抗剤又はアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢拘縮、頭蓋顔面奇形、肺発育不全等があらわれたとの報告がある。アムロジピンでは、動物実験で妊娠末期に投与すると妊娠期間延長及び分娩時間延長することが報告されている。チアジド系薬剤では新生児又は乳児に高ビリルビン血症、血小板減少症等を起こすことがあり、また、利尿効果に基づく血漿量減少、血液濃縮、子宮血流量減少・胎盤血流量減少があらわれることがある〔２．２、９．４．１参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（テルミサルタンの動物実験（ラット）で、乳汁中へ移行することが報告されており、また、テルミサルタンでは動物実験（ラット出生前、出生後の発生及び母動物の機能に関する試験）の１５ｍｇ／ｋｇ／日以上の投与群で出生仔４日生存率低下、５０ｍｇ／ｋｇ／日投与群で出生仔低体重及び出生仔身体発達遅延が報告されており、アムロジピンはヒト母乳中へ移行することが報告されており、ヒドロクロロチアジドでは、ヒト母乳中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）９．８．１．高齢者：一般に過度の降圧は好ましくないとされている（脳梗塞等が起こるおそれがある）。９．８．２．高齢者：急激な利尿は血漿量の減少を来し、脱水、低血圧等による立ちくらみ、めまい、失神等を起こすことがある。９．８．３．高齢者：特に心疾患等で浮腫のある高齢者では急激な利尿は急速な血漿量の減少と血液濃縮を来し、脳梗塞等の血栓塞栓症を誘発するおそれがある。９．８．４．高齢者：低ナトリウム血症、低カリウム血症があらわれやすい。（相互作用）テルミサルタンは、主としてＵＧＴ酵素（ＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼ）によるグルクロン酸抱合によって代謝される〔１６．４参照〕。アムロジピンの代謝には主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４が関与していると考えられている。１０．１．併用禁忌：１）．アリスキレンフマル酸塩＜ラジレス＞（糖尿病患者に使用する場合（ただし、他の降圧治療を行ってもなお血圧のコントロールが著しく不良の患者を除く））〔２．７参照〕［非致死性脳卒中・腎機能障害・高カリウム血症及び低血圧のリスク増加が報告されている（テルミサルタン：レニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。２）．デスモプレシン酢酸塩水和物＜男性における夜間多尿による夜間頻尿＞＜ミニリンメルト＞〔２．８参照〕［低ナトリウム血症が発現するおそれがある（ヒドロクロロチアジド：いずれも低ナトリウム血症が発現するおそれがある）］。１０．２．併用注意：１）．ジギタリス剤：①．ジギタリス剤（ジゴキシン、ジギトキシン）［テルミサルタンとの併用により、血中ジゴキシン濃度が上昇したとの報告がある（テルミサルタン：機序不明）］。②．ジギタリス剤（ジゴキシン、ジギトキシン）［ヒドロクロロチアジドとの併用により、ジギタリスの心臓に対する作用を増強し不整脈等を起こすことがあるので、血清カリウム値に十分注意すること（ヒドロクロロチアジド：ヒドロクロロチアジドによる血清カリウム値の低下により多量のジギタリスが心筋Ｎａ－ＫＡＴＰａｓｅに結合し、心収縮力増強と不整脈が起こる（マグネシウム低下も同様の作用を示す））］。２）．カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン、トリアムテレン等）、カリウム補給剤［血清カリウム濃度が上昇するおそれがある（テルミサルタン：カリウム貯留作用が増強するおそれがある＜危険因子＞特に腎機能障害のある患者）］。３）．リチウム製剤：①．リチウム製剤（炭酸リチウム）［アンジオテンシン変換酵素阻害剤との併用により、リチウム中毒を起こすことが報告されている（テルミサルタン：明確な機序は不明であるが、ナトリウムイオン不足はリチウムイオンの貯留を促進するといわれているため、テルミサルタンがナトリウム排泄を促進することにより起こると考えられる）］。②．リチウム製剤（炭酸リチウム）［ヒドロクロロチアジドにより、振戦・消化器愁訴等リチウム中毒を増強することがある（ヒドロクロロチアジド：腎におけるリチウムの再吸収を促進し、リチウムの血中濃度を上昇させる）］。４）．利尿降圧剤（フロセミド、トリクロルメチアジド等）〔１１．１．５参照〕［急激な血圧低下を起こすおそれがあるので、低用量から投与を開始し、増量する場合は徐々に行うこと（利尿降圧剤で治療を受けている患者にはレニン活性が亢進している患者が多く、本剤が奏効しやすい）］。５）．非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）：①．非ステロイド性抗炎症薬＜ＮＳＡＩＤｓ＞［糸球体ろ過量がより減少し、腎障害のある患者では急性腎障害を引き起こす可能性がある（テルミサルタン：プロスタグランジン合成阻害作用により、腎血流量が低下するためと考えられる）］。②．非ステロイド性抗炎症薬＜ＮＳＡＩＤｓ＞［降圧薬の効果を減弱させることが報告されている（テルミサルタン：血管拡張作用を有するプロスタグランジンの合成が阻害されるため、降圧薬の血圧低下作用を減弱させると考えられている）］。③．非ステロイド性抗炎症薬＜ＮＳＡＩＤｓ＞［チアジド系薬剤の作用が減弱することがある（ヒドロクロロチアジド：非ステロイド系消炎鎮痛剤のプロスタグランジン合成酵素阻害作用により、腎内プロスタグランジンが減少し、水・ナトリウムの体内貯留が生じてヒドロクロロチアジドの作用と拮抗する）］。６）．アンジオテンシン変換酵素阻害剤［急性腎障害を含む腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある（テルミサルタン：レニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。７）．アリスキレンフマル酸塩［腎機能障害、高カリウム血症及び低血圧を起こすおそれがある（テルミサルタン：レニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）。なお、ｅＧＦＲが６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の腎機能障害のある患者へのアリスキレンフマル酸塩との併用については、治療上やむを得ないと判断される場合を除き避けること（テルミサルタン：レニン－アンジオテンシン系阻害作用が増強される可能性がある）］。８）．バルビツール酸誘導体［起立性低血圧が増強されることがある（ヒドロクロロチアジド：これらの薬剤の中枢抑制作用と利尿剤の降圧作用による）］。９）．あへんアルカロイド系麻薬［起立性低血圧が増強されることがある（ヒドロクロロチアジド：あへんアルカロイドの大量投与で血圧下降があらわれることが報告されている）］。１０）．アルコール［起立性低血圧が増強されることがある（ヒドロクロロチアジド：血管拡張作用を有するアルコールとの併用により降圧作用が増強される可能性がある）］。１１）．昇圧アミン（ノルアドレナリン、アドレナリン）［昇圧アミンの作用を減弱することがあるので、手術前の患者に使用する場合、本剤の一時休薬等の処置を講ずること（ヒドロクロロチアジド：チアジド系利尿剤は昇圧アミンに対する血管壁の反応性を低下させることが報告されている）］。１２）．ツボクラリン及びその類似作用物質（ツボクラリン塩化物塩酸塩水和物、パンクロニウム臭化物）［ツボクラリン及びその類似作用物質の麻痺作用を増強することがあるので、手術前の患者に使用する場合、本剤の一時休薬等の処置を講ずること（ヒドロクロロチアジド：ヒドロクロロチアジドによる血清カリウム値の低下により、これらの薬剤の神経・筋遮断作用を増強すると考えられている）］。１３）．降圧作用を有する他の薬剤（β－遮断剤、ニトログリセリン等）［降圧作用を増強するおそれがあるので、降圧剤の用量調節等に注意すること（作用機序の異なる降圧作用により互いに協力的に作用する）］。１４）．ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（エリスロマイシン、ジルチアゼム、リトナビル、イトラコナゾール等）［エリスロマイシン及びジルチアゼムとの併用により、アムロジピンの血中濃度が上昇したとの報告がある（アムロジピン：アムロジピンの代謝が競合的に阻害される可能性が考えられる）］。１５）．ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン等）［アムロジピンの血中濃度が低下するおそれがある（アムロジピン：アムロジピンの代謝が促進される可能性が考えられる）］。１６）．グレープフルーツジュース［アムロジピンの降圧作用が増強されるおそれがある（アムロジピン：グレープフルーツに含まれる成分がアムロジピンの代謝を阻害し、アムロジピンの血中濃度が上昇する可能性が考えられる）］。１７）．シンバスタチン［アムロジピンベシル酸塩とシンバスタチン８０ｍｇ（国内未承認の高用量）との併用により、シンバスタチンのＡＵＣが７７％上昇したとの報告がある（アムロジピン：機序は不明である）］。１８）．タクロリムス［アムロジピンベシル酸塩との併用によりタクロリムスの血中濃度が上昇し腎障害等のタクロリムスの副作用が発現するおそれがあるので、併用時にはタクロリムスの血中濃度をモニターし、必要に応じてタクロリムスの用量を調整すること（アムロジピン：アムロジピンとタクロリムスは、主としてＣＹＰ３Ａ４により代謝されるため、併用によりタクロリムスの代謝が阻害される可能性が考えられる）］。１９）．乳酸ナトリウム［チアジド系薬剤による代謝性アルカローシス・低カリウム血症を増強することがある（ヒドロクロロチアジド：ヒドロクロロチアジドによるカリウム排泄作用により低カリウム血症や代謝性アルカローシスが引き起こされることがあり、アルカリ化剤である乳酸ナトリウムの併用はこの状態をさらに増強させる）］。２０）．糖質副腎皮質ホルモン剤、ＡＣＴＨ［低カリウム血症が発現することがある（ヒドロクロロチアジド：ヒドロクロロチアジド及び糖質副腎皮質ホルモン剤ともカリウム排泄作用を持つ）］。２１）．グリチルリチン製剤［血清カリウム値の低下があらわれやすくなる（ヒドロクロロチアジド：グリチルリチン製剤は低カリウム血症を主徴とした偽アルドステロン症を引き起こすことがあるため、ヒドロクロロチアジドとの併用により低カリウム血症を増強する可能性がある）］。２２）．糖尿病用剤（ＳＵ剤、インスリン）［糖尿病用剤の作用を著しく減弱することがある（ヒドロクロロチアジド：機序は明確ではないが、ヒドロクロロチアジドによるカリウム喪失により膵臓のβ細胞のインスリン放出が低下すると考えられている）］。２３）．コレスチラミン＜経口＞［チアジド系薬剤の作用が減弱することがある（ヒドロクロロチアジド：コレスチラミンの吸着作用により、チアジド系薬剤の吸収が阻害されることがある）］。２４）．スルフィンピラゾン［チアジド系薬剤はスルフィンピラゾンの尿酸排泄作用に拮抗することがある（ヒドロクロロチアジド：チアジド系利尿剤は、腎での尿酸分泌の阻害、尿酸再吸収の増大作用を有すると考えられ、スルフィンピラゾンの尿酸排泄作用に拮抗することがある）］。（臨床検査結果に及ぼす影響）ヒドロクロロチアジドにおいては、甲状腺障害のない患者の血清ＰＢＩを低下させることがある。（過量投与）１３．１．症状テルミサルタンの過量服用（６４０ｍｇ）により、低血圧及び頻脈があらわれたとの報告がある。アムロジピンの過量服用では、過度の末梢血管拡張により、ショックを含む著しい血圧低下と反射性頻脈を起こすことがある。テルミサルタン／ヒドロクロロチアジド総量として３２０ｍｇ／５０ｍｇ～４００ｍｇ／６２．５ｍｇにより、低血圧及びめまいがあらわれたとの報告がある。１３．２．処置過量投与時、テルミサルタンは血液濾過されない（また、テルミサルタンは血液透析によって除去されない）。過量投与時、アムロジピンは、特異的な解毒薬はない（アムロジピンは蛋白結合率が高いため、透析による除去は有効ではない）。また、アムロジピンベシル酸塩服用直後に活性炭を投与した場合、アムロジピンのＡＵＣは９９％減少し、服用２時間後では４９％減少したことから、アムロジピンベシル酸塩過量投与時の吸収抑制処置として活性炭投与が有効であると報告されている。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．本剤を食後服用している患者は毎日食後に服用するよう注意を与える（本剤成分のテルミサルタンの薬物動態は食事の影響を受け、空腹時投与した場合は食後投与よりも血中濃度上昇が報告されており、副作用発現の恐れがある）〔１６．２．２参照〕。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．因果関係は明らかでないが、アムロジピンベシル酸塩による治療中に心筋梗塞や不整脈（心室性頻拍を含む）がみられたとの報告がある。１５．１．２．海外で実施された疫学研究において、ヒドロクロロチアジドを投与された患者で、基底細胞癌及び有棘細胞癌のリスクが増加することが報告されている。（取扱い上の注意）２０．１．アルミピロー開封後は湿気を避けて保存すること。２０．２．分包後は吸湿して軟化・含量低下することがあるので、高温・多湿を避けて遮光して保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．血管浮腫（頻度不明）：顔面腫脹、口唇腫脹、咽頭腫脹・喉頭腫脹、舌腫脹等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれ、喉頭浮腫等により呼吸困難を来した症例も報告されている。１１．１．２．高カリウム血症（頻度不明）。１１．１．３．低ナトリウム血症（頻度不明）：倦怠感、食欲不振、嘔気、嘔吐、意識障害等を伴う低ナトリウム血症があらわれることがある（高齢者であらわれやすい）〔２．６、９．１．８参照〕。１１．１．４．腎機能障害（頻度不明）：急性腎障害を呈した例が報告されている。１１．１．５．ショック、失神（いずれも頻度不明）、意識消失（０．５％未満）：冷感、嘔吐、意識消失等があらわれた場合には、直ちに適切な処置を行うこと〔９．１．８、１０．２参照〕。１１．１．６．劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：劇症肝炎、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある〔８．７参照〕。１１．１．７．低血糖（頻度不明）：脱力感、空腹感、冷汗、手の震え、集中力低下、痙攣、意識障害等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと（糖尿病治療中の患者であらわれやすい）。１１．１．８．アナフィラキシー（頻度不明）：呼吸困難、血圧低下、喉頭浮腫等が症状としてあらわれることがある。１１．１．９．再生不良性貧血、溶血性貧血（いずれも頻度不明）〔８．１１参照〕。１１．１．１０．間質性肺炎、肺水腫、急性呼吸窮迫症候群（いずれも頻度不明）：発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等を伴う間質性肺炎、肺水腫があらわれることがあるので、このような場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。また、ヒドロクロロチアジド服用後、数分から数時間以内に急性呼吸窮迫症候群が発現したとの報告がある。１１．１．１１．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがあるので、このような場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。１１．１．１２．無顆粒球症、白血球減少、血小板減少（いずれも頻度不明）。１１．１．１３．房室ブロック（頻度不明）：徐脈、めまい等の初期症状があらわれることがある。１１．１．１４．急性近視、閉塞隅角緑内障（いずれも頻度不明）：急性近視（霧視、視力低下等を含む）、閉塞隅角緑内障があらわれることがあるので、急激な視力の低下や眼痛等の異常が認められた場合には投与を中止し、速やかに眼科医の診察を受けるよう、患者に指導すること。１１．１．１５．壊死性血管炎（頻度不明）。１１．１．１６．全身性エリテマトーデス悪化（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．感染症及び寄生虫症：（頻度不明）結膜炎、咽頭炎、鼻炎、副鼻腔炎、唾液腺炎、上気道感染、気管支炎、胃腸炎、尿路感染、膀胱炎、敗血症。２）．血液及びリンパ系障害：（頻度不明）貧血。３）．免疫系障害：（頻度不明）血管炎。４）．内分泌障害：（頻度不明）高カルシウム血症を伴う副甲状腺障害。５）．代謝及び栄養障害：（０．５％以上）高尿酸血症（３．６％）、脂質異常症（０．７％）、（頻度不明）食欲不振、糖尿病、高血糖、糖尿病のコントロール不良、高コレステロール血症、低クロール性アルカローシス、低カリウム血症、低マグネシウム血症、血清カリウム上昇、血清カリウム減少、血清カルシウム上昇等の電解質失調。６）．精神障害：（頻度不明）不眠、睡眠障害、不安感、抑うつ状態、気分動揺、知覚異常。７）．神経系障害：（０．５％未満）浮動性めまい、体位性めまい、（頻度不明）頭痛、頭重、片頭痛、頭のぼんやり感、眠気、ふらつき、末梢神経障害、振戦、筋緊張亢進、味覚異常、異常感覚、錯感覚、しびれ、錐体外路症状。８）．眼障害：（頻度不明）眼痛、羞明、目のチカチカ感、視覚異常、視力異常（霧視等）、黄視症。９）．耳及び迷路障害：（頻度不明）耳鳴。１０）．心臓障害：（０．５％未満）心房細動、頻脈、（頻度不明）心悸亢進、動悸、上室性頻脈、期外収縮、洞房ブロック、洞停止、徐脈、不整脈。１１）．血管障害：（０．５％以上）低血圧（０．７％）、起立性低血圧（０．７％）、（頻度不明）ほてり、顔面潮紅。１２）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（頻度不明）喘息、咳、呼吸困難、鼻出血、鼻閉、喀痰増加。１３）．胃腸障害：（頻度不明）口内炎、（連用により）歯肉肥厚、逆流性食道炎、腹痛、消化不良、心窩部痛、腹部不快感、嘔気、嘔吐、胃炎、鼓腸、排便回数増加、軟便、下痢、便秘、膵炎、腹水。１４）．肝胆道系障害：（頻度不明）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、ＬＤＨ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等の肝機能異常。１５）．皮膚及び皮下組織障害：（０．５％未満）紫斑、（頻度不明）湿疹、発疹、皮膚そう痒、蕁麻疹、紅斑、多形紅斑、光線過敏症、多汗、脱毛、皮膚変色、皮膚エリテマトーデス。１６）．筋骨格系及び結合組織障害：（頻度不明）背部痛、関節痛、筋肉痛、下肢痛、腱炎、筋痙攣、下肢痙攣。１７）．腎及び尿路障害：（頻度不明）尿管結石、排尿障害、頻尿、尿潜血陽性。１８）．生殖系及び乳房障害：（頻度不明）インポテンス、女性化乳房。１９）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（頻度不明）口渇、疲労、倦怠感、無力症、脱力感、発熱、胸痛、疼痛、しびれ、浮腫、インフルエンザ様症状。２０）．臨床検査：（０．５％以上）血中尿酸増加（７．２％）、血中クレアチニン増加（０．７％）、血中尿素増加（０．７％）、（頻度不明）好酸球上昇、白血球増加、赤血球減少、ヘモグロビン減少、ＢＵＮ上昇、尿中蛋白陽性、血清コレステロール上昇、血清脂質増加、尿中ブドウ糖陽性、ＣＫ上昇、ＣＲＰ陽性、体重増加、体重減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序テルミサルタンとして、次の報告がある。主に血管平滑筋のアンジオテンシンＩＩ（Ａ‐ＩＩ）タイプ１（ＡＴ１）受容体において、生理的昇圧物質であるＡ‐ＩＩと特異的に拮抗し、その血管収縮作用を抑制することにより降圧作用を発現する。ＡＴ１受容体親和性は高く（Ｋｉ＝３．７ｎＭ）、ＡＴ１受容体から容易に解離しない。１０～１０００ｎＭの濃度範囲で、Ａ‐ＩＩによる摘出ウサギ大動脈標本の血管収縮反応曲線を、濃度依存的に右方に移動させると共に最大収縮を４０～５０％抑制する。また標本洗浄１２０分後においても有意な血管収縮抑制を示し、作用は持続的である。また、ブラジキニン分解酵素であるＡＣＥ（キニナーゼＩＩ）に対しては直接影響を及ぼさない。アムロジピンベシル酸塩として、次の報告がある。細胞膜の膜電位依存性カルシウムチャンネルに特異的に結合し、細胞内へのＣａ２＋の流入を減少させることにより、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。カルシウム拮抗作用の発現は緩徐であり、持続的である。また、心抑制作用は弱く、血管選択性が認められている。ヒドロクロロチアジドとして、次の報告がある。腎遠位尿細管におけるＮａ＋とＣｌ－の再吸収を抑制し、水の排泄を促進させる。炭酸脱水酵素阻害作用も有する。降圧作用は、初期には循環血流量の低下により、長期的には末梢血管の拡張によると考えられている。１８．２降圧作用１８．２．１覚醒下の雄性高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ）を用いて、１ｍｇ／ｋｇテルミサルタン及び５ｍｇ／ｋｇアムロジピンを１日１回経口投与し、５日間経時的に血圧を測定したところ、１ｍｇ／ｋｇテルミサルタン及び５ｍｇ／ｋｇアムロジピンは、それぞれ単独投与により平均血圧が約２５ｍｍＨｇ低下し、ほぼ同様の血圧低下作用を示した。次に、１ｍｇ／ｋｇテルミサルタン、５ｍｇ／ｋｇアムロジピン併用で１日１回５日間経口投与を行い、経時的に血圧を測定した。テルミサルタンとアムロジピンの併用投与による血圧に対する作用は、単独投与による血圧低下作用（約２５ｍｍＨｇの低下）に比べ、有意な血圧低下作用（約５０ｍｍＨｇの低下）がみられた。１８．２．２覚醒下の雄性ＳＨＲを用いて、３ｍｇ／ｋｇのテルミサルタン、１０ｍｇ／ｋｇのヒドロクロロチアジドあるいはその両者を５日間連続経口投与した場合の降圧作用を検討した。その結果、３ｍｇ／ｋｇのテルミサルタン単独経口投与は投与５日目に３６ｍｍＨｇの最大降圧作用を示した。ヒドロクロロチアジドの単独投与では明らかな降圧作用は認められなかったが、テルミサルタンとの併用によりテルミサルタンの作用を明らかに増強し、最大降圧作用は５３ｍｍＨｇであった。１８．３利尿作用覚醒下の雄性ＳＨＲを用いて、３ｍｇ／ｋｇのテルミサルタン、１０ｍｇ／ｋｇのヒドロクロロチアジドあるいはその両者を５日間連続経口投与したときの利尿作用を検討した。その結果、３ｍｇ／ｋｇのテルミサルタンの単独投与によっては尿量及び尿中電解質濃度（Ｎａ＋、Ｋ＋及びＣｌ－）に有意な変化はみられなかった。一方、１０ｍｇ／ｋｇのヒドロクロロチアジドの単独投与によって、尿量、Ｎａ＋、Ｋ＋及びＣｌ－の電解質濃度の明らかな増加がみられた。テルミサルタンを併用投与しても、ヒドロクロロチアジドの利尿作用はみられ、テルミサルタンはヒドロクロロチアジドの利尿作用にほとんど影響しなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験テルミサルタン／アムロジピン８０ｍｇ／５ｍｇ（Ｔ８０／Ａ５ｍｇ）配合剤投与で降圧効果不十分な本態性高血圧症患者３０９例を対象とした無作為化二重盲検比較試験において、Ｔ８０／Ａ５ｍｇ配合剤及びヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇの併用投与又はＴ８０／Ａ５ｍｇ配合剤及びプラセボ併用投与を１日１回、８週間経口投与した結果、Ｔ８０／Ａ５ｍｇ配合剤及びヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇの併用投与はＴ８０／Ａ５ｍｇ配合剤投与及びプラセボの併用投与に比べてトラフ時座位拡張期血圧下降度及び収縮期血圧下降度で有意な降圧効果を示した。結果は次表のとおりであった。二重盲検期投与８週後のトラフ時座位血圧下降度－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験投与群拡張期血圧（ｍｍＨｇ）収縮期血圧（ｍｍＨｇ）投与前値平均値（ＳＥ）下降度投与前値平均値（ＳＥ）下降度調整平均値ａ）（ＳＥ）群間差ｂ）：調整平均値ａ）（ＳＥ）［両側９５％ＣＩ］調整平均値ａ）（ＳＥ）群間差ｂ）：調整平均値ａ）（ＳＥ）［両側９５％ＣＩ］Ｔ８０／Ａ５で降圧効果不十分な患者を対象とした試験Ｔ８０／Ａ５＋Ｈ１２．５（１４７例）９６．６（０．５）８．４（０．５）３．９（０．７）ｂ）［２．４、５．３］１４２．４（１．１）１２．３（０．８）５．３（１．１）ｂ）［３．１、７．６］Ｔ８０／Ａ５（１６０例）９５．７（０．４）４．５（０．５）１４２．３（１．０）６．９（０．８）Ｔ８０／Ａ５：テルミサルタン／アムロジピン８０ｍｇ／５ｍｇ配合剤Ｈ１２．５：ヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇ単剤ＳＥ：標準誤差、ＣＩ：信頼区間ａ）共分散分析：ベースライン拡張期血圧を共変量、薬剤及び施設を固定効果として含むｂ）ｐ＜０．０００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現割合は、Ｔ８０／Ａ５＋Ｈ１２．５配合剤で２３．５％（３５／１４９例）、Ｔ８０／Ａ５配合剤で３．８％（６／１６０例）であった。Ｔ８０／Ａ５＋Ｈ１２．５配合剤投与群の主な副作用は、血中尿酸増加１３．４％（２０／１４９例）、高尿酸血症５．４％（８／１４９例）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験テルミサルタン／ヒドロクロロチアジド８０ｍｇ／１２．５ｍｇ（Ｔ８０／Ｈ１２．５ｍｇ）配合剤投与で降圧効果不十分な本態性高血圧症患者１３２例を対象とした無作為化二重盲検比較試験において、Ｔ８０／Ｈ１２．５ｍｇ配合剤及びアムロジピン５ｍｇの併用投与又はＴ８０／Ｈ１２．５ｍｇ配合剤及びプラセボの併用投与を１日１回、８週間経口投与した結果、Ｔ８０／Ｈ１２．５ｍｇ配合剤及びアムロジピン５ｍｇの併用投与はＴ８０／Ｈ１２．５ｍｇ配合剤及びプラセボの併用投与に比べてトラフ時座位拡張期血圧下降度及び収縮期血圧下降度で有意な降圧効果を示した。結果は次表のとおりであった。二重盲検期投与８週後のトラフ時座位血圧下降度－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験投与群拡張期血圧（ｍｍＨｇ）収縮期血圧（ｍｍＨｇ）投与前値平均値（ＳＥ）下降度投与前値平均値（ＳＥ）下降度調整平均値ａ）（ＳＥ）群間差ｂ）：調整平均値ａ）（ＳＥ）［両側９５％ＣＩ］調整平均値ａ）（ＳＥ）群間差ｂ）：調整平均値ａ）（ＳＥ）［両側９５％ＣＩ］Ｔ８０／Ｈ１２．５で降圧効果不十分な患者を対象とした試験Ｔ８０／Ｈ１２．５＋Ａ５（６７例）９７．５（０．８）８．８（０．８）７．５（１．１）ｂ）［５．３、９．７］１４５．４（１．７）１０．６（１．４）８．６（２．１）ｂ）［４．５、１２．７］Ｔ８０／Ｈ１２．５（６４例）９６．７（０．７）１．３（０．８）１４１．５（１．３）２．１（１．５）Ｔ８０／Ｈ１２．５：テルミサルタン／ヒドロクロロチアジド８０ｍｇ／１２．５ｍｇ配合剤Ａ５：アムロジピン５ｍｇ単剤ＳＥ：標準誤差、ＣＩ：信頼区間ａ）共分散分析：ベースライン拡張期血圧を共変量、薬剤及び施設を固定効果として含むｂ）ｐ＜０．０００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現割合は、Ｔ８０／Ｈ１２．５＋Ａ５配合剤で１．５％（１／６８例）、Ｔ８０／Ｈ１２．５配合剤で１．６％（１／６４例）であった。Ｔ８０／Ｈ１２．５＋Ａ５配合剤投与群の副作用は、意識消失１．５％（１／６８例）であった。１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（長期投与試験）本態性高血圧患者に対する国内第ＩＩＩ相試験において、８週間の二重盲検期を終了した全症例（１２６例）を対象として、Ｔ８０／Ｈ１２．５ｍｇ配合剤及びアムロジピン５ｍｇを２剤併用する５２週間の継続期を設定した。この長期投与において、安定した降圧効果が得られた。また、本剤の安全性を検討した結果、忍容性に問題はなかった。Ｔ８０／Ｈ１２．５＋Ａ５配合剤の副作用発現割合は５．９％（４／６８例）であった。Ｔ８０／Ｈ１２．５＋Ａ５配合剤投与群の副作用は、高尿酸血症、浮動性めまい、低血圧及び起立性低血圧で、いずれも１．５％（１／６８例）であった。