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ミネブロＯＤ錠５ｍｇ
| 一般名 | エサキセレノン口腔内崩壊錠 |
|---|---|
| YJコード | 2149049F6029 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 137.40円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
高血圧症。
用法・用量
通常、成人にはエサキセレノンとして２．５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、効果不十分な場合は、５ｍｇまで増量することができる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤の投与中に血清カリウム値が５．０ｍＥｑ／Ｌを超えた場合には減量を考慮し、血清カリウム値が５．５ｍＥｑ／Ｌ以上の場合は減量ないし中止し、血清カリウム値が６．０ｍＥｑ／Ｌ以上の場合には直ちに中止すること〔１１．１．１参照〕。７．２．中等度腎機能障害（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者及びアルブミン尿を伴う糖尿病又は蛋白尿を伴う糖尿病患者では、１．２５ｍｇを１日１回投与から開始し、血清カリウム値など患者の状態に応じて、投与開始から４週間以降を目安に２．５ｍｇを１日１回投与へ増量し、効果不十分な場合は、５ｍｇまで増量することができる。臨床試験で実施された血清カリウム値及びｅＧＦＲに基づく調節については「１７．臨床成績」の項を参照すること〔９．１．１、９．２．２、１７．１．５、１７．１．６参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．高カリウム血症の患者もしくは本剤投与開始時に血清カリウム値が５．０ｍＥｑ／Ｌを超えている患者［高カリウム血症を増悪させるおそれがある］。２．３．重度腎機能障害（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者〔９．２．１参照〕。２．４．カリウム保持性利尿剤投与中（スピロノラクトン、トリアムテレン、カンレノ酸カリウム）、アルドステロン拮抗剤投与中（エプレレノン）又はカリウム製剤投与中（塩化カリウム、グルコン酸カリウム、アスパラギン酸カリウム、ヨウ化カリウム、酢酸カリウム）の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．高カリウム血症があらわれることがあるので、血清カリウム値を原則として投与開始前、投与開始後（又は用量調節後）２週以内及び約１ヵ月時点に測定し、その後も定期的に測定すること〔９．１．１、９．２．２、９．８．２、１０．２、１１．１．１参照〕。８．２．降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．アルブミン尿を伴う糖尿病又は蛋白尿を伴う糖尿病患者：より頻回に血清カリウム値を測定すること（高カリウム血症の発現リスクが高まるおそれがある）〔７．２、８．１、１７．１．６参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者：投与しないこと（高カリウム血症を誘発させるおそれがあり、重度の腎機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔２．３参照〕。９．２．２．中等度腎機能障害（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者：より頻回に血清カリウム値を測定すること（高カリウム血症の発現リスクが高まるおそれがある）〔７．２、８．１、１７．１．５参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：血中濃度が上昇するおそれがある（重度の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施していない）。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠ラットで１４Ｃ－エサキセレノン単回経口投与後の放射能の胎仔への移行が認められており、また、ラット及びウサギで催奇形性はみられていないが、ラットで黄体数低値、着床数低値、生存胚数低値及び出生仔体重低値が認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（授乳期ラットで１４Ｃ－エサキセレノン単回経口投与後の放射能の乳汁中への移行が認められている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）９．８．１．一般に過度の降圧は好ましくないとされている（脳梗塞等が起こるおそれがある）。９．８．２．より頻回に血清カリウム値を測定すること（一般に腎機能が低下していることが多く、高カリウム血症の発現リスクが高まるおそれがある）〔８．１参照〕。（相互作用）本剤は主に薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａで代謝される。１０．１．併用禁忌：１）．カリウム保持性利尿剤（スピロノラクトン＜アルダクトンＡ＞、トリアムテレン＜トリテレン＞、カンレノ酸カリウム＜ソルダクトン＞）、アルドステロン拮抗剤（エプレレノン＜セララ＞）〔２．４参照〕［血清カリウム値が上昇するおそれがある（カリウム貯留作用が増強するおそれがある）］。２）．カリウム製剤（塩化カリウム＜製剤＞、グルコン酸カリウム＜製剤＞＜グルコンサンＫ＞、アスパラギン酸カリウム＜製剤＞＜アスパラカリウム、アスパラ＞、ヨウ化カリウム＜製剤＞、酢酸カリウム＜製剤＞）〔２．４参照〕［血清カリウム値が上昇するおそれがある（カリウム貯留作用が増強するおそれがある）］。１０．２．併用注意：１）．アンジオテンシン変換酵素阻害剤（イミダプリル塩酸塩、エナラプリルマレイン酸塩等）、アンジオテンシン２受容体拮抗剤（オルメサルタンメドキソミル、アジルサルタン、テルミサルタン等）、アリスキレンフマル酸塩、シクロスポリン、タクロリムス、ドロスピレノン配合剤〔８．１参照〕［血清カリウム値が上昇するおそれがあるので、より頻回に血清カリウム値を測定するなど十分に注意すること（カリウム貯留作用が増強するおそれがある）］。２）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、クラリスロマイシン、エンシトレルビルフマル酸等）〔８．１、１６．７．１参照〕［血清カリウム値の上昇を誘発するおそれがあるので、より頻回に血清カリウム値を測定するなど注意すること（ＣＹＰ３Ａ阻害剤が本剤の代謝を阻害し、本剤の血漿中濃度が上昇する）］。３）．強いＣＹＰ３Ａ誘導剤（リファンピシン、フェニトイン、カルバマゼピン等、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ））〔１６．７．２参照〕［本剤の作用が減弱するおそれがあるので、本剤投与時は、これらの薬剤・食品との併用を可能な限り避けること（ＣＹＰ３Ａ誘導剤が本剤の代謝を促進し、本剤の血漿中濃度が減少する）］。４）．リチウム製剤（炭酸リチウム）［リチウム中毒を起こすおそれがあるので、血中リチウム濃度に注意すること（明確な機序は不明であるが、ナトリウムイオン不足はリチウムイオンの貯留を促進するといわれているため、ナトリウム排泄を促進することにより起こると考えられる）］。５）．非ステロイド性消炎鎮痛剤（インドメタシン等）〔８．１参照〕［本剤の降圧作用の減弱や、腎機能障害患者では高カリウム血症があらわれるおそれがある（明確な機序は不明であるが、プロスタグランジン産生が抑制されることによって、ナトリウム貯留作用による降圧作用の減弱、カリウム貯留作用による血清カリウム値の上昇が起こると考えられる＜危険因子＞腎機能障害）］。６）．ミトタン［ミトタンの作用を阻害するおそれがある（明確な機序は不明であるが、ミトタンの薬効を類薬（スピロノラクトン）が阻害するとの報告がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．ＯＤ錠は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。１４．１．３．ＯＤ錠は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。（取扱い上の注意）２０．１．錠剤表面には使用色素により、赤色の斑点がみられることがある。２０．２．アルミピロー開封後は湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．高カリウム血症（１．７％）〔７．１、８．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．血液：（１％未満）貧血、血小板数減少、白血球数減少。２）．代謝：（１％以上）血清カリウム値上昇、血中尿酸増加、高尿酸血症、（１％未満）痛風、（頻度不明）低ナトリウム血症。３）．精神神経系：（１％未満）めまい、頭痛。４）．消化器：（頻度不明）下痢、悪心。５）．過敏症：（頻度不明）発疹。６）．肝臓：（１％未満）肝機能異常、γ－ＧＴＰ上昇。７）．泌尿器：（１％未満）腎機能障害、ＧＦＲ減少、血中クレアチニン増加、ＢＵＮ上昇。８）．その他：（１％未満）異常感、低血圧。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序エサキセレノンは非ステロイド構造を有するミネラルコルチコイド受容体ブロッカーであり、核内受容体であるミネラルコルチコイド受容体に選択的に結合し、レニン‐アンジオテンシン系等により生成が促進される副腎皮質ホルモンのアルドステロンによるミネラルコルチコイド受容体の活性化を阻害する。過剰なミネラルコルチコイド受容体の活性化により、尿中ナトリウム及び水分の再吸収の促進などによる血圧上昇が起こり、心臓、血管、腎臓などの組織障害を促進することが知られている。エサキセレノンはミネラルコルチコイド受容体の活性化を抑制することで、降圧作用を発揮するものと考えられる。１８．２受容体結合の選択性エサキセレノンは、ラット及びヒトのミネラルコルチコイド受容体に結合しアルドステロンの結合及び受容体活性化を阻害した。一方でグルココルチコイド受容体等、他のステロイドホルモン受容体に対する親和性を示さず、それぞれの特異的リガンドによる受容体活性化を阻害しなかった。またミネラルコルチコイド受容体を含むすべてのステロイドホルモン受容体に対する活性化能は認められなかった。１８．３ミネラルコルチコイド受容体阻害作用（ｉｎｖｉｖｏ）１８．３．１アルドステロンによる尿中ナトリウム／カリウム濃度比の低下に対する作用両副腎摘出ラットにアルドステロンを皮下投与すると腎尿細管のミネラルコルチコイド受容体が活性化されナトリウム再吸収及びカリウム排泄が促進するため尿中ナトリウム／カリウム濃度比が低下する。エサキセレノンの単回経口投与は、アルドステロン投与による尿中ナトリウム／カリウム濃度比の低下を抑制した。１８．３．２尿中電解質に対する作用カニクイザルの腎尿細管のミネラルコルチコイド受容体を阻害するとナトリウム再吸収及びカリウム排泄が抑制され尿中ナトリウム／カリウム濃度比が増加する。エサキセレノンの単回経口投与は、尿中ナトリウム／カリウム濃度比を用量依存的に増加した。１８．４降圧作用高血圧モデル動物（ＤＯＣＡ高血圧ラット、Ｄａｈｌ食塩感受性高血圧ラット）において、エサキセレノン投与は用量依存的かつ持続的な血圧上昇の抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ相試験（本態性高血圧症に対する用量設定試験）本態性高血圧症患者を対象に、エサキセレノンを１日１回１２週間投与したプラセボ対照二重盲検比較試験の結果は次のとおりであった。プラセボ群に比べて、２．５ｍｇ群及び５ｍｇ群のトラフ時座位血圧の変化量注１）に有意な差（Ｐ＜０．００１）が認められた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ｎトラフ時座位血圧（ｍｍＨｇ）収縮期拡張期投与前値注２）投与前からの変化量注３）投与前値注２）投与前からの変化量注３）プラセボ群８５１５６．７±９．０４－７．０［－９．５、－４．６］９６．８±４．９５－３．８［－５．２、－２．４］エサキセレノン１．２５ｍｇ群８２１５６．４±９．０５－１０．７［－１３．２、－８．２］９７．２±５．４８－５．０［－６．４、－３．６］エサキセレノン２．５ｍｇ群８４１５６．４±８．４３－１４．３［－１６．８、－１１．９］９８．６±５．６２－７．６［－９．１、－６．２］エサキセレノン５ｍｇ群８８１５７．４±９．０４－２０．６［－２３．０、－１８．２］９７．２±５．４３－１０．４［－１１．８、－９．０］注２）ｍｅａｎ±ＳＤ注３）投与群を因子、投与前の基準血圧を共変量とした共分散分析による最小二乗平均値、［］は両側９５％信頼区間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）Ｌａｓｔｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｃａｒｒｉｅｄｆｏｒｗａｒｄ法により欠測値を補完副作用（臨床検査値異常を含む）は本剤投与群２５５例中２７例（１０．６％）に認められ、主な副作用は血清カリウム値上昇６例（２．４％）、血中尿酸増加６例（２．４％）、ＧＦＲ減少６例（２．４％）等であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（本態性高血圧症に対する検証試験）本態性高血圧症患者を対象に、エプレレノン５０ｍｇを対照としてエサキセレノンを１日１回１２週間投与した二重盲検比較試験の結果は次のとおりであった。エプレレノン５０ｍｇ群とエサキセレノン２．５ｍｇ群におけるトラフ時の座位血圧変化量の群間差の点推定値［両側９５％信頼区間］は、収縮期血圧－１．６ｍｍＨｇ［－３．３、０．１］、拡張期血圧－０．７ｍｍＨｇ［－１．８、０．３］であり、いずれも両側９５％信頼区間の上限が非劣性マージン（収縮期血圧３．４ｍｍＨｇ、拡張期血圧１．５ｍｍＨｇ）を下回ったため、エサキセレノン２．５ｍｇ群のエプレレノン５０ｍｇ群に対する非劣性が検証された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ｎトラフ時座位血圧（ｍｍＨｇ）収縮期拡張期投与前値注１）投与前からの変化量注２）投与前値注１）投与前からの変化量注２）エプレレノン５０ｍｇ群３１６１５５．０±９．５９－１２．１［－１３．３、－１０．９］９８．３±５．５４－６．１［－６．８、－５．４］エサキセレノン２．５ｍｇ群３０６１５４．７±９．５２－１３．７［－１４．９、－１２．５］９７．９±５．７０－６．８［－７．６、－６．１］エサキセレノン５ｍｇ群３２２１５５．３±９．４２－１６．９［－１８．１、－１５．７］９７．７±５．３８－８．４［－９．１、－７．７］注１）ｍｅａｎ±ＳＤ注２）投与群を因子、投与前の基準血圧を共変量とした共分散分析による最小二乗平均値、［］は両側９５％信頼区間－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用（臨床検査値異常を含む）は本剤投与群６６９例中５６例（８．４％）に認められ、主な副作用は血清カリウム値上昇１３例（１．９％）、血中尿酸増加１２例（１．８％）、高尿酸血症５例（０．７％）等であった。１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（長期投与試験）本態性高血圧症患者（３６８例）を対象に、エサキセレノン２．５～５ｍｇ（２．５ｍｇより開始）を１日１回２８～５２週間単独投与、又はカルシウム拮抗剤あるいはレニン‐アンジオテンシン系阻害剤と併用投与したところ、いずれも安定した降圧効果が得られた。副作用（臨床検査値異常を含む）は３６８例中７１例（１９．３％）に認められ、主な副作用は血清カリウム値上昇２５例（６．８％）、高尿酸血症７例（１．９％）、貧血６例（１．６％）、肝機能異常６例（１．６％）、腎機能障害５例（１．４％）等であった。１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験（ＩＩＩ度高血圧症）ＩＩＩ度高血圧症患者（２０例）を対象に、エサキセレノン２．５～５ｍｇ（２．５ｍｇより開始）を１日１回８週間投与したところ、安定した降圧効果が得られた。副作用（臨床検査値異常を含む）は２０例中２例（１０．０％）に認められ、血清カリウム値上昇が２例（１０．０％）であった。１７．１．５国内第ＩＩＩ相試験（中等度腎機能障害のある高血圧症）中等度腎機能障害のある高血圧症患者（５８例）を対象に、エサキセレノン１．２５～５ｍｇ（１．２５ｍｇより開始）を、１日１回１２週間、レニン‐アンジオテンシン系阻害剤と併用投与したところ、安定した降圧効果が得られた。なお、血清カリウム値が４．８ｍＥｑ／Ｌ未満かつｅＧＦＲの低下率が投与開始前と比較して３０％未満である場合に増量可能とした。副作用（臨床検査値異常を含む）は５８例中１７例（２９．３％）に認められ、主な副作用は血清カリウム値上昇５例（８．６％）等であった。［７．２、９．２．２参照］１７．１．６国内第ＩＩＩ相試験（アルブミン尿を有する２型糖尿病を伴う高血圧症）アルブミン尿を有する２型糖尿病を伴う高血圧症患者（５１例）を対象に、エサキセレノン１．２５～５ｍｇ（１．２５ｍｇより開始）を、１日１回１２週間、レニン‐アンジオテンシン系阻害剤と併用投与したところ、安定した降圧効果が得られた。なお、血清カリウム値が４．８ｍＥｑ／Ｌ未満かつｅＧＦＲの低下率が投与開始前と比較して３０％未満である場合に増量可能とした。副作用（臨床検査値異常を含む）は５１例中４例（７．８％）に認められ、主な副作用は血清カリウム値上昇３例（５．９％）等であった。［７．２、９．１．１参照］１７．１．７国内第ＩＩＩ相試験（原発性アルドステロン症）原発性アルドステロン症患者（４４例）を対象に、エサキセレノン２．５～５ｍｇ（２．５ｍｇより開始）を１日１回１２週間投与したところ、安定した降圧効果が得られた。副作用（臨床検査値異常を含む）は４４例中１１例（２５．０％）に認められ、主な副作用は血清カリウム値上昇２例（４．５％）、ＧＦＲ減少２例（４．５％）等であった。