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ノクサフィル点滴静注３００ｍｇ
| 一般名 | ポサコナゾール注射液 |
|---|---|
| YJコード | 6179403A1028 |
| 剤型・規格 | 液剤・３００ｍｇ１６．７ｍＬ１瓶 |
| 薬価 | 27105.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１）．造血幹細胞移植患者又は好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者における深在性真菌症の予防。２）．次記の真菌症の治療：侵襲性アスペルギルス症、フサリウム症、ムーコル症、コクシジオイデス症、クロモブラストミコーシス、菌腫。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈真菌症（侵襲性アスペルギルス症、フサリウム症、ムーコル症、コクシジオイデス症、クロモブラストミコーシス、菌腫）の治療〉本剤を投与する前に、原因真菌を分離及び同定するための真菌培養、病理組織学的検査等の他の検査のための試料を採取すること（培養等の検査の結果が得られる前に薬物療法を開始する場合でも、検査の結果が明らかになった時点でそれに応じた抗真菌剤による治療を再検討すること）。５．２．〈真菌症（フサリウム症、ムーコル症、コクシジオイデス症、クロモブラストミコーシス、菌腫）の治療〉他の抗真菌剤が無効あるいは忍容性に問題があると考えられる場合に本剤の使用を考慮すること。
用法・用量
通常、成人にはポサコナゾールとして初日は１回３００ｍｇを１日２回、２日目以降は３００ｍｇを１日１回、中心静脈ラインから約９０分間かけて緩徐に点滴静注する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉錠剤と静注液は医師の判断で切り替えて使用することができる。ただし、臨床試験において静注液の長期投与の経験は限られており、静注液の添加剤スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンナトリウムは腎機能障害のある患者で蓄積し、腎機能の悪化等を引き起こすおそれがあることから、静注液の投与は最小限の期間とし、経口投与可能な患者には、錠剤を選択すること〔９．２．１参照〕。７．２．〈造血幹細胞移植患者又は好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者における深在性真菌症の予防〉投与期間は好中球減少症又は免疫抑制からの回復に基づき設定すること。急性骨髄性白血病又は骨髄異形成症候群の患者では、好中球減少症の発症が予測される数日前に本剤による予防を開始し、好中球数が５００ｃｅｌｌｓ／ｍｍ３以上に増加後、７日間程度投与を継続すること。７．３．〈真菌症（侵襲性アスペルギルス症、フサリウム症、ムーコル症、コクシジオイデス症、クロモブラストミコーシス、菌腫）の治療〉投与期間は基礎疾患の状態、免疫抑制からの回復及び臨床効果に基づき設定すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン投与中、ジヒドロエルゴタミン投与中、メチルエルゴメトリン投与中、エルゴメトリン投与中、シンバスタチン投与中、アトルバスタチン投与中、ピモジド投与中、キニジン投与中、ベネトクラクス＜再発又は難治性の慢性リンパ性白血病の用量漸増期＞投与中（ベネトクラクス＜再発又は難治性の小リンパ球性リンパ腫の用量漸増期＞投与中を含む）、スボレキサント投与中、ルラシドン塩酸塩投与中、ブロナンセリン投与中、トリアゾラム投与中の患者〔１０．１参照〕。２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．肝機能障害があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔９．１．２、１１．１．１参照〕。８．２．ＱＴ延長、心室頻拍（Ｔｏｒｓａｄｅｓｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む）があらわれることがあるので、本剤の投与前及び投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査（カリウム、マグネシウム、カルシウム等）を行い、必要に応じて電解質を補正すること〔１１．１．３参照〕。８．３．本剤投与開始にあたっては、あらかじめワルファリン服用の有無を確認し、ワルファリンと併用する場合は、プロトロンビン時間測定及びトロンボテストの回数を増やすなど慎重に投与すること〔１０．２参照〕。８．４．本剤の投与に際しては、アレルギー歴、薬物過敏症等について十分な問診を行うこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．他のアゾール系抗真菌剤に対し薬物過敏症の既往歴のある患者：類似の化学構造を有しており、交差過敏反応を起こすおそれがある。９．１．２．重篤な基礎疾患（血液悪性腫瘍等）のある患者：重度肝機能障害が発現し、致死的転帰をたどるおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．３．体重１２０ｋｇを超える患者：本剤の投与中は、真菌症の発症の有無を注意深くモニタリングするなど患者の状態を慎重に観察すること〔１６．６．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．中等度以上の腎機能障害（ｅＧＦＲ＜５０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡）のある患者：治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与し、投与する場合には血清クレアチニン値を観察し、血清クレアチニン値上昇が認められた場合には錠剤への切り替えを考慮すること（添加剤スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンナトリウムが蓄積し、腎機能障害を悪化させるおそれがある）〔７．１参照〕。９．２．２．重度腎機能障害（ｅＧＦＲ＜２０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡）のある患者：本剤の投与中は、真菌症の発症の有無を注意深くモニタリングするなど患者の状態を慎重に観察すること（本剤の曝露量が大きくばらつくおそれがある）〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）妊娠可能な女性：妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラットにおいて、臨床曝露量（ＡＵＣ）と同程度の曝露量で、分娩障害、出生仔数減少、生存率低下、催奇形性が認められ、ウサギでは、臨床曝露量（ＡＵＣ）を上回る曝露量で、吸収胚増加及び胎仔数減少が認められた）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットで乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。（相互作用）ポサコナゾールは主にＵＤＰ－グルクロノシルトランスフェラーゼ（ＵＧＴ）１Ａ４を介して代謝され、Ｐ－糖蛋白（Ｐ－ｇｐ）の基質である。また、ＣＹＰ３Ａ４を強く阻害する。腸管ではＰ－ｇｐを阻害する可能性がある〔１６．４、１６．７．１参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．エルゴタミン酒石酸塩・無水カフェイン・イソプロピルアンチピリン＜クリアミン配合錠＞、ジヒドロエルゴタミン、メチルエルゴメトリン＜パルタンＭ＞、エルゴメトリン〔２．１参照〕［麦角中毒を引き起こすおそれがある（ポサコナゾールの併用により、ＣＹＰ３Ａ４が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される）］。２）．シンバスタチン＜リポバス＞、アトルバスタチン＜リピトール＞〔２．１、１６．７．２参照〕［横紋筋融解症を引き起こすおそれがある（ポサコナゾールの併用により、ＣＹＰ３Ａ４が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される）］。３）．ピモジド＜オーラップ＞、キニジン（硫酸キニジン）〔２．１参照〕［ＱＴ延長、心室頻拍＜Ｔｏｒｓａｄｅｓｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む＞等の心血管系の重篤な副作用を引き起こすおそれがある（ポサコナゾールの併用により、ＣＹＰ３Ａ４が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される）］。４）．ベネトクラクス〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の用量漸増期〉＜ベネクレクスタ＞〔２．１参照〕［腫瘍崩壊症候群の発現を増強させるおそれがある（ポサコナゾールの併用により、ＣＹＰ３Ａ４が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される）］。５）．スボレキサント＜ベルソムラ＞〔２．１参照〕［スボレキサントの作用を著しく増強させるおそれがある（ポサコナゾールの併用により、ＣＹＰ３Ａ４が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される）］。６）．ルラシドン塩酸塩＜ラツーダ＞、ブロナンセリン＜ロナセン＞〔２．１参照〕［これらの薬剤の作用を増強させるおそれがある（ポサコナゾールの併用により、ＣＹＰ３Ａ４が阻害され、これらの薬剤の血中濃度が上昇すると予測される）］。７）．トリアゾラム＜ハルシオン＞〔２．１参照〕［トリアゾラムの作用の増強及び作用時間の延長を起こすおそれがある（ポサコナゾールの併用により、ＣＹＰ３Ａ４が阻害され、これらの薬剤の血中濃度が上昇すると予測される）］。１０．２．併用注意：１）．リファブチン〔１６．７．２参照〕［治療上の有益性が危険性を上回る場合を除き、リファブチンとの併用は避け、やむを得ず併用する場合は、真菌症の発症の有無、全血球数の推移及びリファブチンの血漿中濃度上昇に伴う副作用＜ぶどう膜炎等＞を注意深くモニタリングするなど患者の状態を慎重に観察すること（リファブチンの併用により、ポサコナゾールのクリアランスが亢進し、ポサコナゾールの血漿中濃度が低下する（ポサコナゾールが基質となるＵＧＴ１Ａ４及び／又はＰ－ｇｐに対するリファブチンの誘導作用が関与している可能性がある）、ポサコナゾールの併用により、ＣＹＰ３Ａ４が阻害され、リファブチンの血漿中濃度が上昇する）］。２）．フェニトイン〔１６．７．２参照〕［治療上の有益性が危険性を上回る場合を除き、フェニトインとの併用は避け、やむを得ず併用する場合は、真菌症の発症の有無を注意深くモニタリングするなど患者の状態を慎重に観察すること（フェニトインの併用により、ポサコナゾールのクリアランスが亢進し、ポサコナゾールの血漿中濃度が低下する（ポサコナゾールが基質となるＵＧＴ１Ａ４及び／又はＰ－ｇｐに対するフェニトインの誘導作用が関与している可能性がある））］。３）．ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤（ビンクリスチン、ビンブラスチン等）［神経毒性、痙攣発作、末梢性ニューロパチー、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群、麻痺性イレウス等の重篤な副作用を引き起こすおそれがあるので、ビンカアルカロイド系抗悪性腫瘍剤の投与を受けている患者は、他の抗真菌剤を使用できない場合を除き、ポサコナゾールを含むアゾール系抗真菌剤の併用を避けること（ポサコナゾールの併用により、ＣＹＰ３Ａ４が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される）］。４）．ベネトクラクス〈再発又は難治性の慢性リンパ性白血病（小リンパ球性リンパ腫を含む）の維持投与期、急性骨髄性白血病〉［併用する場合は、ベネトクラクスを減量するとともに、患者の状態を慎重に観察し、ベネトクラクスに関連した副作用発現に十分に注意すること（ポサコナゾールの併用により、ＣＹＰ３Ａ４が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される）］。５）．免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス）〔１６．７．２参照〕［併用する場合は、これらの薬剤を減量することを考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用発現に十分に注意し、併用中及び中止時には、併用薬剤の血中濃度をモニタリングし、これらの薬剤の用量を調節すること（ポサコナゾールの併用により、ＣＹＰ３Ａ４が阻害され、これらの薬剤の血中濃度が上昇する）］。６）．ＣＹＰ３Ａ４によって代謝されるベンゾジアゼピン系薬剤（ミダゾラム、アルプラゾラム等）〔１６．７．２参照〕［鎮静の延長や呼吸抑制のおそれがあるため、ＣＹＰ３Ａ４によって代謝されるベンゾジアゼピン系薬剤（ミダゾラム、アルプラゾラム等）とポサコナゾールとの併用は、治療上の有益性が危険性を上回る場合を除き避け、併用する場合には、これらの薬剤の用量を調節すること（ポサコナゾールの併用により、ＣＹＰ３Ａ４が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される）］。７）．ＣＹＰ３Ａ４によって代謝されるカルシウム拮抗剤（ベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピン等）［併用する場合は、これらの薬剤に関連した副作用発現に十分に注意し、また、必要に応じてこれらの薬剤の用量を調節すること（ポサコナゾールの併用により、ＣＹＰ３Ａ４が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される）］。８）．ＣＹＰ３Ａ４によって代謝される抗ＨＩＶ剤（アタザナビル等）〔１６．７．２参照〕［併用する場合は、これらの薬剤に関連した副作用発現に十分に注意すること（ポサコナゾールの併用により、ＣＹＰ３Ａ４が阻害され、これらの薬剤の血漿中濃度が上昇すると予測される）］。９）．抗ＨＩＶ剤（エファビレンツ、ホスアンプレナビル）〔１６．７．２参照〕［治療上の有益性が危険性を上回る場合を除き、これらの薬剤との併用は避け、やむを得ず併用する場合は、真菌症の発症の有無を注意深くモニタリングするなど患者の状態を慎重に観察すること（これらの薬剤の併用により、ポサコナゾールのクリアランスが亢進し、ポサコナゾールの血漿中濃度が低下する（ポサコナゾールが基質となるＵＧＴ１Ａ４及び／又はＰ－ｇｐに対するこれらの薬剤の誘導作用が関与している可能性がある））］。１０）．ジゴキシン［併用する場合は、併用開始時及び中止時にジゴキシンの血漿中濃度をモニタリングすること（ポサコナゾールの併用により、ジゴキシンの血漿中濃度が上昇するおそれがある（ポサコナゾールによるＰ－ｇｐの阻害作用が関与している可能性がある））］。１１）．ワルファリン〔８．３参照〕［ワルファリンの作用が増強し著しいＩＮＲ上昇があらわれることがある（アゾール系抗真菌剤でＩＮＲ上昇が報告されている）］。（過量投与）過量投与時、ポサコナゾールは血液透析で除去されない〔１６．６．２参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤は静脈内投与の前に希釈すること。１４．１．２．バイアルを室温に戻した後、バイアルから１６．７ｍＬ抜き取り、１５０～２８３ｍＬの生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液が入った点滴バッグ又はボトルに添加し、最終濃度を１～２ｍｇ／ｍＬとする。１４．１．３．次の希釈液とは配合変化を起こすので使用しないこと：乳酸リンゲル液、５％ブドウ糖加乳酸リンゲル液、４．２％炭酸水素ナトリウム注射液。１４．１．４．本剤は保存剤を含まないため、希釈後は速やかに使用すること（速やかに使用しない場合は、冷蔵保存（２～８℃）し、２４時間以内に使用すること）。１回使い切りであり、残液は廃棄すること。１４．１．５．本剤を希釈後、投与する前に目視で異物がないか確認すること（希釈後の溶液は無色～微黄色であり、溶液に異物や変色があった場合は使用しないこと）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤の急速静注は行わないこと。１４．２．２．治療上やむを得ないと判断される場合を除き、他の薬剤＜生理食塩液又は５％ブドウ糖注射液を除く＞を同一の輸液ラインを通して同時に注入しないこと（やむを得ず他の薬剤を同一の輸液ラインから同時注入する場合には、配合変化を起こさない薬剤を用いること）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報ポサコナゾールを末梢静脈内に単回又は反復投与したときの安全性について、次の臨床試験成績が報告されている。・外国人健康成人９例にポサコナゾール静注液２００ｍｇを９０分間かけて単回末梢静脈内投与したとき、注入部位反応が６７％（６／９例）で認められた（Ｐ０４９８５試験）。・外国人健康成人にポサコナゾール静注液（５０、１００、２００、２５０及び３００ｍｇ用量：各９例）を３０分間かけて単回末梢静脈内投与したとき、血栓性静脈炎が４％（２／４５例）、注入部位反応が１６％（７／４５例）で認められた（Ｐ０６３５６試験パート１）。・外国人健康成人１３例にポサコナゾール静注液３００ｍｇを３０分間かけて単回末梢静脈内投与したとき、血栓性静脈炎が７％（１／１３例）で認められた（Ｐ０７７８３試験パート１）。・外国人健康成人５例にポサコナゾール静注液１００ｍｇを３０分間かけて１日１回（初日のみ１日２回）、１０日間反復末梢静脈内投与したとき、血栓性静脈炎が６０％（３／５例）、注入部位反応が８０％（４／５例）で認められた（Ｐ０６３５６試験パート２）。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．幼若イヌの生後２～８週に静脈内投与した試験において、側脳室拡張の発現頻度の増加がみられたが、５ヵ月の休薬後には本所見の発現頻度の増加は認められなかった。本所見がみられたイヌでは、神経系、行動又は発達に異常は認められなかった。また、幼若イヌの生後４日～９ヵ月に経口投与した試験では、脳に同様の所見は観察されなかった。１５．２．２．ラットに臨床曝露量（ＡＵＣ）の２．４倍以上の曝露量で投与したところ、副腎皮質腺腫及び副腎癌並びに褐色細胞腫が増加した。ラットの副腎皮質腫瘍は、副腎皮質ステロイドの慢性的な産生抑制に続く内分泌系のかく乱と整合するものである。また、褐色細胞腫の増加は、カルシウムホメオスタシスの変化に続発するラット特有の現象であると考えられている。ポサコナゾールを投与したヒトでは、カルシウムホメオスタシスの変化や副腎腫瘍は報告されていない。（保管上の注意）２～８℃。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．肝機能障害：重度肝機能異常（０．６％）、胆汁うっ滞（０．４％）、肝毒性（０．２％）、黄疸（０．１％）、胆汁うっ滞性肝炎、肝不全、肝炎（いずれも頻度不明）があらわれることがある〔８．１、９．１．２参照〕。１１．１．２．溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）（いずれも頻度不明）。１１．１．３．ＱＴ延長（１．４％）、心室頻拍（Ｔｏｒｓａｄｅｓｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む）（頻度不明）〔８．２参照〕。１１．１．４．副腎機能不全（０．１％）。１１．１．５．低カリウム血症（４．７％）。１１．１．６．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）。１１．１．７．脳血管発作（頻度不明）。１１．１．８．急性腎障害（０．４％）、腎不全（０．２％）。１１．１．９．汎血球減少症（０．１％）、白血球減少症（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．血液及びリンパ系障害：（５％未満）貧血、発熱性好中球減少症、好中球減少症、脾臓梗塞、血小板減少症、骨髄機能不全、（頻度不明）好酸球増加症、リンパ節症、凝血異常、出血。２）．心臓障害：（５％未満）心房粗動、徐脈、洞性徐脈、上室性期外収縮、頻脈、（頻度不明）心電図異常、動悸。３）．耳及び迷路障害：（頻度不明）聴力障害。４）．内分泌障害：（頻度不明）血中ヒト絨毛性ゴナドトロピン減少、偽アルドステロン症。５）．眼障害：（５％未満）複視、羞明、霧視、視力低下、脈絡膜硬化症、光視症、（頻度不明）暗点。６）．胃腸障害：（５％以上）悪心、下痢、（５％未満）腹部不快感、腹部膨満、腹痛、肛門直腸不快感、便秘、口内乾燥、消化不良、小腸炎、心窩部不快感、おくび、軟便、鼓腸、胃炎、胃食道逆流性疾患、口唇乾燥、口腔腫脹、口腔内潰瘍形成、口腔障害、口腔知覚不全、レッチング、口内炎、嘔吐、腹部圧痛、腹水、胃腸障害、（頻度不明）膵炎、口腔浮腫、胃腸出血、イレウス。７）．一般・全身障害及び投与部位の状態：（５％未満）無力症、胸部不快感、胸痛、悪寒、疲労、びくびく感、注入部位疼痛、注入部位静脈炎、注入部位血栓、倦怠感、粘膜炎症、浮腫、末梢性浮腫、末梢腫脹、発熱、口渇、歩行障害、（頻度不明）疼痛、舌浮腫、顔面浮腫。８）．肝胆道系障害：（５％未満）肝機能異常、高ビリルビン血症、黄疸眼、（頻度不明）肝圧痛、固定姿勢保持困難。９）．免疫系障害：（５％未満）移植片対宿主病、（頻度不明）過敏症。１０）．感染症及び寄生虫症：（５％未満）アスペルギルス感染、細菌感染、蜂巣炎、毛包炎、歯肉膿瘍、喉頭炎、咽頭炎、肺炎、肺真菌症、コリネバクテリウム感染、単純ヘルペス。１１）．傷害、中毒及び処置合併症：（５％未満）皮膚擦過傷。１２）．臨床検査：（５％以上）ＡＬＴ増加、（５％未満）ＡＳＴ増加、血中Ａｌ－Ｐ増加、血中ビリルビン増加、血中クレアチニン増加、血中ＬＤＨ増加、血中マグネシウム減少、血中リン減少、血中カリウム減少、ＣＲＰ増加、胸部Ｘ線異常、心電図ＱＴ間隔異常、心電図ＳＴ部分上昇、心電図異常Ｔ波、心電図Ｔ波逆転、γ－ＧＴＰ増加、肝酵素上昇、肝機能検査異常、肝機能検査値上昇、血小板数減少、ＱＲＳ軸異常、トランスアミナーゼ上昇、体重減少、白血球数減少、血圧上昇、ヘモグロビン減少、後骨髄球数増加、血小板数増加。１３）．代謝及び栄養障害：（５％未満）食欲減退、水分過負荷、低カルシウム血症、低血糖、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、マグネシウム欠乏、高カリウム血症、食欲亢進、（頻度不明）電解質失調、食欲不振、高血糖。１４）．筋骨格系及び結合組織障害：（５％未満）関節痛、関節炎、四肢腫瘤、筋骨格痛、頚部痛、四肢痛、背部痛。１５）．良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）：（５％未満）骨髄異形成症候群。１６）．神経系障害：（５％未満）失語症、浮動性めまい、味覚不全、頭痛、灼熱感、認知障害、意識レベル低下、脳症、痙攣発作、傾眠、味覚障害、（頻度不明）錯感覚、ニューロパチー、感覚鈍麻、振戦、末梢性ニューロパチー、失神。１７）．精神障害：（５％未満）異常な夢、錯乱状態、不眠症、睡眠障害、幻覚、幻視、悪夢、（頻度不明）精神病性障害、うつ病。１８）．腎及び尿路障害：（５％未満）慢性腎臓病、緊張性膀胱、腎機能障害、（頻度不明）腎尿細管性アシドーシス、間質性腎炎。１９）．生殖系及び乳房障害：（５％未満）骨盤液貯留、（頻度不明）月経障害、乳房痛。２０）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（５％未満）咳嗽、鼻出血、しゃっくり、鼻閉、口腔咽頭痛、胸水、胸膜痛、湿性咳嗽、呼吸不全、頻呼吸、鼻粘膜障害、（頻度不明）肺高血圧症。２１）．皮膚及び皮下組織障害：（５％未満）皮膚炎、ざ瘡様皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、皮膚乾燥、紅斑、点状出血、皮膚そう痒症、発疹、斑状皮疹、斑状丘疹状皮疹、麻疹様発疹、そう痒性皮疹、皮膚病変、中毒性皮疹、じん麻疹、寝汗、（頻度不明）脱毛症、小水疱性皮疹。２２）．血管障害：（５％未満）高血圧、低血圧、起立性低血圧、血栓性静脈炎、血管炎。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ポサコナゾールは、真菌細胞の細胞膜を構成するエルゴステロールの生合成を阻害することにより抗真菌作用を示す。１８．２抗真菌作用ポサコナゾールは次の真菌に対してｉｎｖｉｔｒｏで抗真菌作用を示した。Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属（Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓ、Ａ．ｆｌａｖｕｓ、Ａ．ｎｉｇｅｒ、Ａ．ｔｅｒｒｅｕｓ等）、Ｃａｎｄｉｄａ属（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ、Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ、Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ、Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ、Ｃ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ、Ｃ．ｇｕｉｌｌｉｅｒｍｏｎｄｉｉ、Ｃ．ｄｕｂｌｉｎｉｅｎｓｉｓ等）、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ、Ｆｕｓａｒｉｕｍ属、ムーコル目［Ｍｕｃｏｒ属、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ属、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍｅｌｌａ属、Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ属、Ｌｉｃｈｔｈｅｉｍｉａ属（Ａｂｓｉｄｉａ属）、Ａｐｏｐｈｙｓｏｍｙｃｅｓ属、Ｓａｋｓｅｎａｅａ属、Ｃｏｋｅｒｏｍｙｃｅｓ属］、クロモブラストミコーシス及び菌腫の原因真菌［Ｆｏｎｓｅｃａｅａ属、Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ属、Ｐｓｅｕｄａｌｌｅｓｃｈｅｒｉａ属、Ｅｘｏｐｈｉａｌａ属（Ｗａｎｇｉｅｌｌａ属）、Ｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ属、Ｃｌａｄｏｓｐｏｒｉｕｍ属、Ｃｌａｄｏｐｈｉａｌｏｐｈｏｒａ属、Ａｌｔｅｒｎａｒｉａ属、Ｂｉｐｏｌａｒｉｓ属、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｄｕｌａｎｓ等］、二形性真菌（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ属、Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ属、Ｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ属、Ｐａｒａｃｏｃｃｉｄｉｏｉｄｅｓ属、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｍａｒｎｅｆｆｅｉ、Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ属）、皮膚糸状菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ属、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ属等）ポサコナゾールは他のアゾール系抗真菌薬に低感受性又は耐性を示す次の酵母様真菌及び糸状菌に対して幅広い抗真菌スペクトルを示した。・Ｃａｎｄｉｄａ属（ボリコナゾール、イトラコナゾール又はフルコナゾールに対して耐性を示すＣ．ａｌｂｉｃａｎｓの分離株を含む）・フルコナゾールに対して自然耐性を示すＣ．ｇｌａｂｒａｔａ及びＣ．ｋｒｕｓｅｉ・アムホテリシンＢに対して自然耐性を示すＣ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ・Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属（ボリコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール又はアムホテリシンＢに対して耐性を示す分離株を含む）・以前はアゾール系抗真菌薬が感受性を示さないとされていたムーコル目等の分離株［Ｍｕｃｏｒ属、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ属、Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ属、Ｌｉｃｈｔｈｅｉｍｉａ属（Ａｂｓｉｄｉａ属）等］ポサコナゾールは一部の真菌に対してｉｎｖｉｔｒｏで殺菌的に作用した。ポサコナゾールは酵母様真菌及び糸状菌による感染動物（マウス、モルモット及びウサギ）モデルで抗真菌作用を示したが、最小発育阻止濃度と効果に一貫した相関性は認められなかった。１８．３薬剤耐性Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓではポサコナゾールに対する耐性株は実験的に誘導出来なかったが、Ａ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓではポサコナゾールに低感受性を示す変異株が実験的に１×１０の－８乗～１×１０の－９乗の頻度で出現した。ポサコナゾールに低感受性を示すＣ．ａｌｂｉｃａｎｓ及びＡ．ｆｕｍｉｇａｔｕｓの臨床分離株がまれに認められる。このような低感受性を示すまれな例では、低感受性と臨床での有効性に明らかな相関性は認められていない。他のアゾール系抗真菌薬に耐性の真菌による感染症患者で有効性が認められており、このことは他のアゾール系抗真菌薬又はアムホテリシンＢに耐性が誘導されたＣａｎｄｉｄａ属及びＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ属の株に対してｉｎｖｉｔｒｏで抗真菌作用を示すことと一致している。ポサコナゾールのブレイクポイントはいずれの菌種に対しても決定されていない。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈造血幹細胞移植患者又は好中球減少が予測される血液悪性腫瘍患者における深在性真菌症の予防〉１７．１．１海外第ＩＩＩ相試験（Ｐ０１８９９試験）侵襲性真菌症の発症リスクが高い患者を対象にポサコナゾールの侵襲性真菌症の予防効果を評価するため、第ＩＩＩ相、無作為化、実薬対照試験を実施した。主要有効性評価項目は、外部の判定委員会評価者が盲検下で判定した侵襲性真菌症（確定診断例又は臨床診断例）の発症率であった。Ｐ０１８９９試験は、急性骨髄性白血病又は骨髄異形成症候群に対する寛解導入化学療法により持続性の好中球減少症を有する又は予測される患者を対象に、ポサコナゾール経口懸濁液群（１回２００ｍｇ１日３回、食事とともに投与）注）と対照群（フルコナゾール１回４００ｍｇ１日１回又はイトラコナゾール１回２００ｍｇ１日２回）を評価した評価者盲検試験であった。投与期間の中央値は、両投与群で類似していた（ポサコナゾール群：２５日間、フルコナゾール／イトラコナゾール群：２１日間）。無作為割付けから治験薬の最終投与７日後までの期間の侵襲性真菌症（確定診断例又は臨床診断例）の発症率において、フルコナゾール／イトラコナゾール群に対するポサコナゾール経口懸濁液群の優越性が示された。表１好中球減少症を有する又は予測される患者における無作為割付けから治験薬の最終投与７日後までの期間の侵襲性真菌症の発症率（％）（Ｐ０１８９９試験、全無作為化例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－侵襲性真菌症（確定診断例又は臨床診断例）†の発症率ｎ／Ｎ（％）Ｐ値ポサコナゾール経口懸濁液群フルコナゾール／イトラコナゾール群７／３０４（２）２５／２９８（８）０．０００９†外部の判定委員会評価者が盲検下で判定した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現割合は、ポサコナゾール経口懸濁液群で３４％（１０２／３０４例）であった。主な副作用は、悪心７％（２２／３０４例）、下痢７％（２０／３０４例）、嘔吐５％（１４／３０４例）、ＱＴ／ＱＴｃ延長４％（１２／３０４例）、低カリウム血症３％（９／３０４例）、発疹３％（９／３０４例）、腹痛３％（９／３０４例）、粘膜炎ＮＯＳ２％（７／３０４例）、ビリルビン血症２％（７／３０４例）、肝酵素上昇２％（７／３０４例）、ＡＬＴ増加２％（７／３０４例）、ＡＳＴ増加２％（６／３０４例）、消化不良２％（５／３０４例）、γ‐ＧＴＰ増加２％（５／３０４例）、頭痛２％（５／３０４例）であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（Ｃ／Ｉ９８‐３１６試験）侵襲性真菌症の発症リスクが高い患者を対象にポサコナゾールの侵襲性真菌症の予防効果を評価するため、第ＩＩＩ相、無作為化、実薬対照試験を実施した。主要有効性評価項目は、外部の判定委員会評価者が盲検下で判定した侵襲性真菌症（確定診断例又は臨床診断例）の発症率であった。Ｃ／Ｉ９８‐３１６試験は、移植片対宿主病を有する同種造血幹細胞移植患者を対象に、ポサコナゾール経口懸濁液群（１回２００ｍｇ１日３回、食事とともに投与）注）と対照群（フルコナゾール１回４００ｍｇ１日１回）を評価した二重盲検試験であった。投与期間の中央値は、両投与群で類似していた（ポサコナゾール群：１１１日間、フルコナゾール群：１０８日間）。無作為割付けから治験薬投与１１２日後までの期間の侵襲性真菌症（確定診断例又は臨床診断例）の発症率において、フルコナゾール群に対するポサコナゾール経口懸濁液群の非劣性が示された。表２移植片対宿主病を有する同種造血幹細胞移植患者における無作為割付けから治験薬投与１１２日後までの期間の侵襲性真菌症の発症率（％）（Ｃ／Ｉ９８‐３１６試験、全無作為化例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－侵襲性真菌症（確定診断例又は臨床診断例）†の発症率ｎ／Ｎ（％）オッズ比Ｐ値９５．０１％信頼区間最大値‡ポサコナゾール経口懸濁液群フルコナゾール群１６／３０１（５）２７／２９９（９）０．５６１４０．０７４００．２９５９－１．０６５１１．１６２５†外部の判定委員会評価者が盲検下で判定した。‡無作為割付けから治験薬投与１１２日後までの期間における侵襲性真菌症（確定診断又は臨床診断例）の発症率に基づき算出する値で、フルコナゾール群の侵襲性真菌症の発症率との１５％の差に相当する。９５．０１％信頼区間の上限がこの最大値より下回った場合、非劣性と判定した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現割合は、ポサコナゾール経口懸濁液群で３６％（１０７／３０１例）であった。主な副作用は、悪心７％（２２／３０１例）、嘔吐４％（１３／３０１例）、ＡＬＴ増加３％（９／３０１例）、γ‐ＧＴＰ増加３％（９／３０１例）、ＡＳＴ増加３％（８／３０１例）、下痢３％（８／３０１例）、ビリルビン血症３％（８／３０１例）、肝酵素上昇３％（８／３０１例）、血中クレアチニン増加２％（６／３０１例）、Ａｌ‐Ｐ増加２％（５／３０１例）、薬物濃度変化２％（５／３０１例）であった。１７．１．３海外後期第Ｉ相／第ＩＩＩ相試験（Ｐ０５６１５試験）造血幹細胞移植後の移植片対宿主病の予防又は治療患者並びに血液悪性腫瘍に対する化学療法に伴う好中球減少症を有する又は予測される患者に対して、真菌感染の予防薬としてポサコナゾールの錠剤を投与した際の薬物動態及び安全性を評価する後期第Ｉ相／第ＩＩＩ相、非対照試験を実施した。Ｐ０５６１５試験では、２１０例にポサコナゾール錠剤を初日に１回３００ｍｇを１日２回、２日目以降は３００ｍｇを１日１回経口投与した（投与期間の中央値２８日間）。副作用発現割合は、４０％（８４／２１０例）であった。主な副作用は、悪心１１％（２３／２１０例）、下痢８％（１６／２１０例）、腹痛４％（９／２１０例）、嘔吐４％（９／２１０例）、ＡＬＴ増加４％（９／２１０例）、ＡＳＴ増加４％（８／２１０例）、低カリウム血症３％（６／２１０例）、上腹部痛２％（５／２１０例）、消化不良２％（５／２１０例）、肝機能検査異常２％（５／２１０例）、低リン酸血症２％（５／２１０例）、発疹２％（５／２１０例）、鼓腸２％（４／２１０例）であった。１７．１．４海外後期第Ｉ相／第ＩＩＩ相試験（Ｐ０５５２０試験）造血幹細胞移植後の移植片対宿主病の予防又は治療患者並びに血液悪性腫瘍に対する化学療法に伴う好中球減少症を有する又は予測される患者に対して、真菌感染の予防薬としてポサコナゾールの静注液を投与した際の薬物動態及び安全性を評価する後期第Ｉ相／第ＩＩＩ相、非対照試験を実施した。Ｐ０５５２０試験では、２３７例にポサコナゾール静注液を初日に１回３００ｍｇを１日２回、２日目以降は３００ｍｇを１日１回中心静脈ラインから点滴静注した（投与期間の中央値９日間）。副作用発現割合は、静注液投与期で３０％（７２／２３７例）であった。主な副作用は、下痢８％（１９／２３７例）、悪心５％（１２／２３７例）、発疹５％（１１／２３７例）、嘔吐４％（９／２３７例）、低カリウム血症４％（９／２３７例）、頭痛３％（７／２３７例）、腹痛３％（６／２３７例）、ＡＬＴ増加２％（５／２３７例）、血中ビリルビン増加２％（５／２３７例）、味覚異常２％（５／２３７例）、食欲減退２％（４／２３７例）、低マグネシウム血症２％（４／２３７例）、そう痒症２％（４／２３７例）であった。〈真菌症（侵襲性アスペルギルス症、フサリウム症、ムーコル症、コクシジオイデス症、クロモブラストミコーシス、菌腫）の治療〉１７．１．５国内第ＩＩＩ相試験（Ｐ１０１試験）深在性真菌症患者を対象にポサコナゾールの有効性及び安全性を評価するため、第ＩＩＩ相、無作為化、非盲検、実薬対照試験を実施した。慢性肺アスペルギルス症又は侵襲性アスペルギルス症と治験担当医師により診断された患者は２：１の比でポサコナゾール群又はボリコナゾール群に無作為に割り付けられた。また、ムーコル症と治験担当医師により診断された３例は、すべてポサコナゾールを投与した。投与開始時の製剤（経口剤又は注射剤）は、患者の状態に応じて選択し、ポサコナゾール群については初日に１回３００ｍｇを１日２回、２日目以降は３００ｍｇを１日１回、錠剤では経口投与、静注液では中心静脈ラインから点滴静注した。ボリコナゾール群については注射剤では初日に１回６ｍｇ／ｋｇを１日２回、２日目以降は１回４ｍｇ／ｋｇを１日２回点滴静注、経口剤では初日に１回３００ｍｇを１日２回、２日目以降は１回２００ｍｇを１日２回経口投与した。ムーコル症患者へのポサコナゾール（錠剤又は静注液）の投与期間は３例とも８４日間であった。（１）侵襲性アスペルギルス症侵襲性アスペルギルス症についての外部の判定委員会評価者が判定した治験薬初回投与から４２日時点の総合効果†は、ポサコナゾール群の５例のうち２例で、ボリコナゾール群の３例全例で有効であった。（２）ムーコル症ムーコル症についての外部の判定委員会評価者が判定した治験薬初回投与から８４日時点の総合効果†は、ポサコナゾールを投与された３例全例で有効であった。†臨床症状効果、画像診断効果及び真菌学的効果に基づき総合効果を完全奏効、一部奏効、不変、悪化、判定不能の５段階で評価し、このうち、完全奏効及び一部奏効を有効とした。副作用発現割合は、ポサコナゾール（錠剤又は静注液）群で７３％（５６／７７例）であった（投与期間の中央値７８日間）。主な副作用は、発熱２２％（１７／７７例）、高血圧１４％（１１／７７例）、肝機能異常１３％（１０／７７例）、低カリウム血症１３％（１０／７７例）、食欲減退１２％（９／７７例）、ＡＬＴ増加９％（７／７７例）、ＡＳＴ増加９％（７／７７例）、心電図ＱＴ延長８％（６／７７例）、悪心５％（４／７７例）、発疹５％（４／７７例）であった。１７．１．６海外第ＩＩＩ相試験（Ｐ０００４１試験）標準的抗真菌治療が無効又は不耐容の侵襲性真菌症患者（確定診断又は臨床診断例）を対象にポサコナゾール経口懸濁液（８００ｍｇ／日を分割して、食事とともに投与）注）の有効性及び安全性を評価するため、第ＩＩＩ相、非盲検試験を実施した。侵襲性真菌症診断を含む患者の試験組入れの適格性及び有効性を外部の判定委員会評価者が盲検下で判定した。発症頻度が低い次の疾患における治療終了時の総合効果についても、外部の判定委員会評価者が盲検下で判定した。（１）フサリウム症ポサコナゾール経口懸濁液の経口投与を受けたフサリウム症患者１８例のうち、７例で治療終了時の総合効果が有効（完全奏効又は一部奏効）であった。（２）ムーコル症ポサコナゾール経口懸濁液の経口投与を受けたムーコル症患者１１例のうち、６例で治療終了時の総合効果が有効（完全奏効又は一部奏効）であった。（３）コクシジオイデス症ポサコナゾール経口懸濁液の経口投与を受けたコクシジオイデス症患者１６例のうち、１１例で治療終了時の総合効果が有効（完全奏効又は一部奏効）であった。（４）クロモブラストミコーシス及び菌腫ポサコナゾール経口懸濁液の経口投与を受けたクロモブラストミコーシス及び菌腫患者１１例のうち、９例で治療終了時の総合効果が有効（完全奏効又は一部奏効）であった。副作用発現割合は、４２％（１４０／３３０例）であった（投与期間の中央値１０２．５日間）。主な副作用は、悪心９％（３１／３３０例）、嘔吐６％（１９／３３０例）、腹痛５％（１６／３３０例）、頭痛５％（１５／３３０例）、下痢３％（１１／３３０例）、ＡＬＴ増加３％（１１／３３０例）、ＡＳＴ増加３％（９／３３０例）、発疹３％（９／３３０例）であった。１７．１．７海外第ＩＩＩ相試験（Ｐ０６９試験）侵襲性アスペルギルス症患者を対象にポサコナゾールの一次治療における有効性及び安全性を評価するため、第ＩＩＩ相、無作為化、二重盲検、実薬対照試験を実施した。患者は、死亡及び予後不良のリスク（高リスク、低リスク）により層別され、１：１の比でポサコナゾール群又はボリコナゾール群に無作為に割り付けられた。投与開始時の製剤（経口剤又は注射剤）は、患者の状態に応じて選択し、ポサコナゾール群については初日に１回３００ｍｇを１日２回、２日目以降は３００ｍｇを１日１回、錠剤では経口投与、静注液では中心静脈ラインから点滴静注した。ボリコナゾール群については注射剤では初日に１回６ｍｇ／ｋｇを１日２回、２日目以降は１回４ｍｇ／ｋｇを１日２回中心静脈ラインから点滴静注、経口剤では初日に１回３００ｍｇを１日２回、２日目以降は１回２００ｍｇを１日２回経口投与した。すべての患者の侵襲性アスペルギルス症の診断、侵襲性アスペルギルス症関連の死亡及び有効性データを外部の判定委員会評価者が盲検下で判定した。主要有効性評価項目は、ＩＴＴ集団（無作為化され、治験薬を１回以上投与されたすべての被験者集団）における治験薬投与４２日後までの全死亡率であった。ＩＴＴ集団における治験薬投与４２日後までの全死亡率において、ボリコナゾール群に対するポサコナゾール群の非劣性が示された。表３治験薬投与４２日後までの全死亡率（％）（Ｐ０６９試験、ＩＴＴ集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全原因による死亡投与群別、未調整データの要約ｎ／Ｎ（％）群間差（ポサコナゾール群－ボリコナゾール群）†ポサコナゾール群ボリコナゾール群群間差の推定値（％）９５％信頼区間Ｐ値死亡４４／２８８（１５．３）５９／２８７（２０．６）－５．３－１１．６、１．０＜０．０００１生存２４４／２８８（８４．７）２２８／２８７（７９．４）†死亡及び予後不良のリスク（高リスク、低リスク）を層別因子とした層別ＭｉｅｔｔｉｎｅｎａｎｄＮｕｒｍｉｎｅｎ法を用いて算出した。９５％信頼区間の上限が非劣性マージンである１０％を下回った場合、ポサコナゾール群はボリコナゾール群に対して非劣性と判定した。データの欠測又は判定不能は、無効（死亡）とみなした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現割合は、ポサコナゾール（錠剤又は静注液）群で３０％（８６／２８８例）であった（投与期間の中央値６７日間）。主な副作用は、ＡＬＴ増加８％（２２／２８８例）、ＡＳＴ増加６％（１８／２８８例）、悪心４％（１２／２８８例）、低カリウム血症４％（１１／２８８例）、嘔吐３％（９／２８８例）、血中ビリルビン増加３％（８／２８８例）、血中Ａｌ‐Ｐ増加２％（７／２８８例）、肝機能異常２％（５／２８８例）、γ‐ＧＴＰ増加２％（５／２８８例）であった。注）本剤と剤形が異なる。本剤の用法及び用量は、通常、成人にはポサコナゾールとして初日は１回３００ｍｇを１日２回、２日目以降は３００ｍｇを１日１回、中心静脈ラインから約９０分間かけて緩徐に点滴静注である。