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イニシンク配合錠
| 一般名 | アログリプチン安息香酸塩・メトホルミン塩酸塩配合剤錠 |
|---|---|
| YJコード | 3969105F1023 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１錠 |
| 薬価 | 141.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
２型糖尿病（ただし、アログリプチン安息香酸塩及びメトホルミン塩酸塩の併用による治療が適切と判断される場合に限る）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤を２型糖尿病治療の第一選択薬として用いないこと。５．２．原則として、次の場合に、本剤の使用を検討すること。・既にアログリプチン安息香酸塩（アログリプチンとして１日２５ｍｇ）及びメトホルミン塩酸塩（メトホルミン塩酸塩として１日５００ｍｇ）を併用し状態が安定している場合に、本剤の使用を検討すること。・アログリプチン安息香酸塩（アログリプチンとして１日２５ｍｇ）単剤の治療により効果不十分な場合に、本剤の使用を検討すること。・メトホルミン塩酸塩（メトホルミン塩酸塩として１日５００ｍｇ）単剤の治療により効果不十分な場合に、本剤の使用を検討すること。５．３．本剤投与中において、本剤の投与がアログリプチン安息香酸塩及びメトホルミン塩酸塩の各単剤の併用よりも適切であるか慎重に判断すること。５．４．中等度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）では、アログリプチン安息香酸塩及びメトホルミン塩酸塩を腎機能の程度に応じて減量するなど慎重な投与が必要であるため、本剤を使用せず、各単剤の併用を検討すること〔８．１、９．２．２、１１．１．１、１６．６．１参照〕。５．５．本剤の適用はあらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分に行ったうえで効果が不十分な場合に限り考慮すること。
用法・用量
通常、成人には１日１回１錠（アログリプチン／メトホルミン塩酸塩として２５ｍｇ／５００ｍｇ）を食直前又は食後に経口投与する。
使用上の注意情報
（警告）１．１．メトホルミンにより重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがあり、死亡に至った例も報告されているので、乳酸アシドーシスを起こしやすい患者には投与しないこと〔２．１、２．３、８．１、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．１参照〕。１．２．腎機能障害又は肝機能障害のある患者、高齢者に投与する場合には、定期的に腎機能や肝機能を確認するなど慎重に投与すること。特に７５歳以上の高齢者では、本剤投与の適否を慎重に判断すること〔８．１、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者、９．８高齢者の項、１１．１．１参照〕。（禁忌）２．１．次に示す患者［メトホルミンにより乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔１．１、８．１、１１．１．１参照〕。・乳酸アシドーシスの既往のある患者［メトホルミンにより乳酸アシドーシスを起こしやすい］。・重度腎機能障害（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）のある患者又は透析患者（腹膜透析を含む）［メトホルミンにより乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔９．２．１参照〕。・重度肝機能障害のある患者［メトホルミンにより乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔９．３．１参照〕。・心血管系に高度障害、肺機能に高度障害（ショック、心不全、心筋梗塞、肺塞栓等）のある患者及びその他の低酸素血症を伴いやすい状態にある患者［メトホルミンにより乳酸アシドーシスを起こしやすい；嫌気的解糖の亢進により乳酸産生が増加する］。・脱水症の患者又は脱水状態が懸念される患者（下痢、嘔吐等の胃腸障害のある患者、経口摂取が困難な患者等）［メトホルミンにより乳酸アシドーシスを起こしやすい］。・過度のアルコール摂取者［メトホルミンにより乳酸アシドーシスを起こしやすい；肝臓における乳酸の代謝能が低下し、また、脱水状態を来すことがある］〔１０．１参照〕。２．２．重症ケトーシス、糖尿病性昏睡又は糖尿病性前昏睡、１型糖尿病の患者［輸液、インスリンによる速やかな高血糖の是正が必須となるので本剤の投与は適さない］。２．３．重症感染症、手術前後、重篤な外傷のある患者［インスリン注射による血糖管理が望まれるので本剤の投与は適さない、また、メトホルミンにより乳酸アシドーシスを起こしやすい］〔１．１、８．１、１１．１．１参照〕。２．４．栄養不良状態、飢餓状態、衰弱状態、脳下垂体機能不全又は副腎機能不全の患者［低血糖を起こすおそれがある］〔１１．１．２参照〕。２．５．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．６．本剤の各成分又はビグアナイド系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．メトホルミンによりまれに重篤な乳酸アシドーシスを起こすことがある（リスク因子としては、腎機能障害、肝機能障害、低酸素血症を伴いやすい状態、脱水（利尿作用を有する薬剤の併用を含む）、過度のアルコール摂取、感染症、高齢者等が知られている）。特に、脱水、過度のアルコール摂取等により患者の状態が急変することもあるので、次の点に注意すること〔１．１、１．２、２．３、１１．１．１参照〕。（１）．本剤の投与開始前及びその後も投与中は定期的に、腎機能（ｅＧＦＲ等）及び肝機能を確認するとともに、患者の状態に十分注意して投与の適否を検討すること。なお、高齢者等、特に慎重な経過観察が必要な場合には、より頻回に確認すること〔２．１、５．４、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者、９．８高齢者の項参照〕。（２）．脱水症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。利尿作用を有する薬剤（利尿剤、ＳＧＬＴ２阻害剤等）との併用時には、特に脱水に注意すること〔２．１、１０．２参照〕。（３）．本剤の投与開始時及びその後も投与中は適切に、次の内容を患者及びその家族に十分指導すること。・過度のアルコール摂取を避けること〔２．１、１０．１参照〕。・発熱、下痢、嘔吐、食事摂取不良等の体調不良（シックデイ）の時は脱水状態が懸念されるため、一旦服用を中止し、医師に相談すること〔２．１、９．１．２参照〕。・乳酸アシドーシスの症状（胃腸障害、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等）があらわれた場合には、直ちに受診すること〔１１．１．１参照〕。（４）．ヨード造影剤を用いて検査を行う患者においては、メトホルミンの併用により乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、検査前は本剤の投与を一時的に中止すること（ただし、緊急に検査を行う必要がある場合を除く）、ヨード造影剤投与後４８時間は本剤の投与を再開しないこと（なお、投与再開時には、患者の状態に注意すること）〔１０．２参照〕。８．２．低血糖を起こすおそれがあるので、患者に対し低血糖症状及びその対処方法について十分説明し、注意を喚起すること〔９．１．１、１１．１．２参照〕。８．３．アログリプチンにより急性膵炎があらわれることがあるので、持続的な激しい腹痛、嘔吐等の初期症状があらわれた場合には、速やかに医師の診察を受けるよう患者に指導すること〔１１．１．３参照〕。８．４．本剤投与中は、血糖を定期的に検査するとともに、経過を十分に観察し、本剤を２～３ヵ月投与しても効果が不十分な場合には、より適切と考えられる治療への変更を考慮すること。８．５．低血糖症状を起こすことがあるので、高所作業、自動車の運転等に従事している患者に投与するときには注意すること〔１１．１．２参照〕。８．６．本剤と他の糖尿病用薬の併用における安全性は検討されていない〔１０．２参照〕。８．７．アログリプチンとＧＬＰ－１受容体作動薬はいずれもＧＬＰ－１受容体を介した血糖降下作用を有しており、アログリプチンとＧＬＰ－１受容体作動薬を併用した際の臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確認されていない。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．低血糖を起こすおそれのある次の患者または状態。・不規則な食事摂取、食事摂取量不足。・激しい筋肉運動をしている患者。〔８．２、１１．１．２参照〕。９．１．２．感染症：メトホルミンにより乳酸アシドーシスを起こすおそれがある〔８．１、１１．１．１参照〕。９．１．３．腹部手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者：アログリプチンにより腸閉塞を起こすおそれがある〔１１．１．７参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：腎臓における排泄が減少しメトホルミンの血中濃度が上昇するため、乳酸アシドーシス等の発現リスクが高くなる可能性があり、また、アログリプチンの血中濃度が上昇する〔１．１、１．２、９．８高齢者の項、１１．１．１、１６．６．１参照〕。９．２．１．重度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）又は透析患者（腹膜透析を含む）：投与しないこと〔２．１参照〕。９．２．２．中等度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）：本剤を使用せず、各単剤の併用を検討すること〔５．４、８．１参照〕。９．２．３．軽度腎機能障害のある患者（ｅＧＦＲ６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡以上９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満）〔８．１参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：肝臓における乳酸の代謝能が低下し、乳酸アシドーシスの発現リスクが高くなる可能性がある〔１．１、１．２、９．８高齢者の項、１１．１．１参照〕。９．３．１．重度肝機能障害のある患者：投与しないこと〔２．１参照〕。９．３．２．軽度～中等度肝機能障害のある患者〔８．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（メトホルミンでは、動物試験（ラット、ウサギ）で胎仔への移行が認められており、一部の動物試験（ラット）で催奇形作用が報告されている（また、妊婦は乳酸アシドーシスを起こしやすい）、アログリプチンでは、動物試験（ラット）において、胎盤通過が報告されている）〔２．５、１１．１．１参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（メトホルミン及びアログリプチンでは、動物試験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい。これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすいので、次の点に注意すること〔１．２、８．１、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者の項、１１．１．１、１６．６．１－１６．６．３参照〕。・高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい（これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすい）ので、本剤の投与開始前、投与中は定期的に、特に慎重な経過観察が必要な場合にはより頻回に腎機能や肝機能を確認すること（メトホルミンはほとんど代謝されず、未変化体のまま尿中に排泄され、また、肝機能の低下により乳酸の代謝能が低下する）。・高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい（これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすい）ので、腎機能や脱水症状等患者の状態に十分注意して投与の中止を検討すること。特に７５歳以上の高齢者では、メトホルミンによる乳酸アシドーシスが多く報告されており、予後も不良であることが多いため、本剤投与の適否をより慎重に判断すること。・高齢者では、腎機能、肝機能等が低下していることが多く、また脱水症状を起こしやすい（これらの状態では乳酸アシドーシスを起こしやすい）ので、血清クレアチニン値が正常範囲内であっても、年齢によっては実際の腎機能が低下していることがあるので、ｅＧＦＲ等も考慮して、慎重に患者の状態を観察すること。（相互作用）１０．１．併用禁忌：アルコール＜過度の摂取＞〔２．１、８．１、１１．１．１参照〕［乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、本剤投与中は過度のアルコール摂取（飲酒）を避けること（肝臓における乳酸の代謝能が低下し、また、脱水状態を来すことがある）］。１０．２．併用注意：１）．ヨード造影剤〔８．１、１１．１．１参照〕、腎毒性の強い抗生物質（ゲンタマイシン等）〔１１．１．１参照〕［乳酸アシドーシスを起こすことがあるので、併用する場合は本剤の投与を一時的に中止する等適切な処置を行うこと（併用により腎機能が低下し、メトホルミンの排泄が低下する）］。２）．利尿作用を有する薬剤（利尿剤、ＳＧＬＴ２阻害剤等）〔８．１、１１．１．１参照〕［脱水により乳酸アシドーシスを起こすことがあるため、脱水症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと（利尿作用を有する薬剤により、体液量が減少し脱水状態になることがある）］。３）．糖尿病用薬（スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進薬、α－グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリン製剤）〔８．６、１１．１．２参照〕［低血糖を発現するおそれがある（併用により血糖降下作用が増強するおそれがある）。特に、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤と併用する場合、低血糖のリスクが増加するおそれがあるので、スルホニルウレア剤又はインスリン製剤の減量を検討すること（併用により血糖降下作用が増強するおそれがある）］。４）．チアゾリジン系薬剤（ピオグリタゾン塩酸塩）［浮腫を発現するおそれがあるので観察を十分に行い、浮腫が認められた場合には、患者の状態に応じてチアゾリジン系薬剤を減量あるいは中止し、ループ利尿剤（フロセミド等）を投与するなど適切な処置を行うこと（併用により循環血漿量が増加するおそれがある）］。５）．糖尿病用薬の血糖降下作用を増強する薬剤（β－遮断薬、サリチル酸製剤、モノアミン酸化酵素阻害薬、フィブラート系の高脂血症治療薬、ワルファリン、蛋白同化ホルモン剤等）［血糖が低下するおそれがある（併用により血糖降下作用が増強するおそれがある）］。６）．糖尿病用薬の血糖降下作用を減弱する薬剤（アドレナリン、副腎皮質ホルモン、甲状腺ホルモン、卵胞ホルモン、利尿剤、ピラジナミド、イソニアジド、ニコチン酸、フェノチアジン系薬剤等）［血糖が上昇するおそれがある（併用により血糖降下作用が減弱するおそれがある）］。７）．シメチジン、ドルテグラビル、ビクテグラビル、バンデタニブ〔１６．７．３参照〕［メトホルミンの作用が増強するおそれがある（腎臓での有機カチオン輸送系阻害作用によりメトホルミンの排泄が阻害され、血中濃度が上昇するおそれがある）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、メトホルミンにより乳酸アシドーシスが起こることがある〔１１．１．１参照〕。１３．２．処置１３．２．１．過量投与時、アシドーシスの補正（炭酸水素ナトリウム静注等）、輸液（強制利尿）、血液透析等の適切な処置を行う〔１１．１．１参照〕。１３．２．２．過量投与時、アログリプチンに対して、血液透析による除去は有用ではないと考えられる〔１６．６．１参照〕。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意本剤とオルメサルタンメドキソミル製剤等との一包化は避けること（一包化して高温高湿度条件下にて保存した場合、本剤が変色することがある）。１４．２．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．乳酸アシドーシス（頻度不明）：血中乳酸値上昇、乳酸／ピルビン酸比上昇、血液ｐＨ低下等を示す（予後不良のことが多い）、一般的に発現する臨床症状は様々であるが、胃腸症状、倦怠感、筋肉痛、過呼吸等の症状がみられることが多く、これらの症状があらわれた場合には直ちに投与を中止し、必要な検査を行うこと。なお、乳酸アシドーシスの疑いが大きい場合には、乳酸の測定結果等を待つことなく適切な処置を行うこと〔１．１、１．２、２．１、２．３、５．４、８．１、９．１．２、９．２腎機能障害患者、９．３肝機能障害患者、９．５妊婦、９．８高齢者の項、１０．１、１０．２、１１．２、１３．１、１３．２．１参照〕。１１．１．２．低血糖（頻度不明）：低血糖があらわれることがある。ＤＰＰ－４阻害剤で、スルホニルウレア剤との併用又はインスリン製剤との併用で重篤な低血糖症状があらわれ、意識消失を来す例も報告されている。低血糖症状（初期症状：脱力感、高度空腹感、発汗等）が認められた場合には、糖質を含む食品を摂取させるなど適切な処置を行うこと。ただし、α－グルコシダーゼ阻害剤の併用時に低血糖症状が認められた場合には、ブドウ糖を投与すること〔２．４、８．２、８．５、９．１．１、１０．２、１７．１参照〕。１１．１．３．急性膵炎（頻度不明）：持続的な激しい腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔８．３参照〕。１１．１．４．肝機能障害、黄疸（頻度不明）：著しいＡＳＴ上昇、著しいＡＬＴ上昇、著しいＡＬ－Ｐ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。１１．１．５．皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、多形紅斑（頻度不明）。１１．１．６．横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれることがある。１１．１．７．腸閉塞（頻度不明）：高度便秘、腹部膨満、持続する腹痛、嘔吐等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔９．１．３参照〕。１１．１．８．間質性肺炎（頻度不明）：咳嗽、呼吸困難、発熱、肺音異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（間質性肺炎が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと）。１１．１．９．類天疱瘡（頻度不明）：水疱、びらん等があらわれた場合には、皮膚科医と相談し、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（頻度不明）発疹、そう痒、じん麻疹。２）．消化器：（０．１～５％未満）胃腸障害、便秘、（頻度不明）下痢、食欲不振、腹痛、悪心、嘔吐、腹部膨満感、鼓腸、消化不良、胃炎、胃腸炎、放屁増加［乳酸アシドーシスの初期症状であることもあるので注意すること〔１１．１．１参照〕］。３）．血液：（頻度不明）貧血、白血球減少、血小板減少、白血球増加、好酸球増加。４）．肝臓：（０．１～５％未満）肝機能異常。５）．腎臓：（頻度不明）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇。６）．精神神経系：（頻度不明）四肢のしびれ。７）．代謝異常：（頻度不明）ＣＫ上昇、ケトーシス、乳酸上昇、血中カリウム上昇、血中尿酸増加。８）．その他：（０．１～５％未満）＊倦怠感、（頻度不明）頭痛、頭重、眠気、＊筋肉痛、めまい・ふらつき、味覚異常、鼻咽頭炎、浮腫、発汗、脱力感、関節痛、動悸、空腹感［＊：倦怠感、筋肉痛は、乳酸アシドーシスの初期症状であることもあるので注意すること〔１１．１．１参照〕］、※ビタミンＢ１２減少［※：長期使用によりビタミンＢ１２の吸収不良があらわれることがある］。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序〈アログリプチン〉アログリプチンは食事の経口摂取刺激により腸管から血中に分泌されるグルカゴン様ペプチド‐１（ＧＬＰ‐１）を不活性化するジペプチジルペプチダーゼ‐４（ＤＰＰ‐４）活性を阻害することにより、ＧＬＰ‐１の血中濃度を上昇させ、糖濃度依存的に膵臓からのインスリン分泌を促進させる。〈メトホルミン〉メトホルミン塩酸塩は膵β細胞のインスリン分泌を介することなく血糖降下作用を示す。次のものが血糖降下作用の主要な作用として提唱されている。・肝での糖新生抑制・末梢での糖利用促進・腸管からのグルコース吸収抑制１８．２ＤＰＰ‐４に対する阻害作用１８．２．１アログリプチンはヒト血漿中ＤＰＰ‐４活性を選択的に阻害した（ＩＣ５０値：１０ｎｍｏｌ／Ｌ）（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２．２健康成人にアログリプチンとして２５ｍｇを単回経口投与した時、投与２４時間後のＤＰＰ‐４阻害率は８１％であった。１８．３活性型ＧＬＰ‐１濃度増加作用食事療法、運動療法を実施するも血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を対象にアログリプチンとして２５ｍｇを１２週間経口投与（１日１回朝食前）したプラセボ対照二重盲検比較試験（用量設定試験）において、プラセボ投与群と比べて、活性型ＧＬＰ‐１濃度の有意な増加が認められた。１８．４食後血糖改善作用及び耐糖能改善作用１８．４．１食事療法、運動療法を実施するも血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を対象にアログリプチンとして２５ｍｇを１２週間経口投与（１日１回朝食前）したプラセボ対照二重盲検比較試験（用量設定試験）において、プラセボ投与群と比べて、食後血糖の改善が認められた。１８．４．２一晩絶食した非肥満２型糖尿病モデル（Ｎ‐ＳＴＺ‐１．５ラット）及び肥満２型糖尿病モデル（Ｗｉｓｔａｒｆａｔｔｙラット）にアログリプチンを単回経口投与し、投与１時間後にグルコースを経口投与した糖負荷試験において、耐糖能改善作用が認められた。１８．５血糖低下作用メトホルミン塩酸塩は各種動物（マウス、ラット、ウサギ等）において血糖低下作用を示す。この血糖低下作用はエタノール（ウサギ）、クロルプロマジン、クロルプロチキセン（ラット）により抑制され、水素化麦角アルカロイド（ウサギ）により増強された。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩ／ＩＩＩ相検証試験（二重盲検比較試験）食事療法、運動療法に加えてメトホルミン塩酸塩として２５０ｍｇを１日２回又は３回を１２週間経口投与するも血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を対象にアログリプチンとして２５ｍｇを１日１回、１２週間併用経口投与した二重盲検比較試験の結果は次表のとおりであった。ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）の投与前値及び治療期終了時の投与前からの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）投与前値注１）投与前からの変化量注２）メトホルミン塩酸塩単独投与（ｎ＝１００）８．００（０．８５６）０．２２（０．０５６）アログリプチン２５ｍｇ１日１回併用投与（ｎ＝９６）８．０２（０．７３２）－０．６４（０．０５７）注１）平均値（標準偏差）注２）治療期終了時（１２週）のＨｂＡ１ｃ変化量を従属変数、観察期終了時（０週）のメトホルミンの１日投与量（５００ｍｇ／日又は７５０ｍｇ／日）、観察期終了時（０週）のＨｂＡ１ｃ、投与群を独立変数とした共分散分析モデルに基づいて算出した調整済み平均値（標準誤差）ｎ：解析対象集団の例数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－治療期終了時のＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）の投与前からの変化量の投与群間差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与前からの変化量の投与群間差注１）ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）点推定値両側９５％信頼区間下限上限アログリプチン２５ｍｇ１日１回併用投与－メトホルミン塩酸塩単独投与－０．８６－１．０１５－０．７０２注１）治療期終了時（１２週）のＨｂＡ１ｃ変化量を従属変数、観察期終了時（０週）のメトホルミンの１日投与量（５００ｍｇ／日又は７５０ｍｇ／日）、観察期終了時（０週）のＨｂＡ１ｃ、投与群を独立変数とした共分散分析モデルに基づいて算出した調整済み平均値の投与群間差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－治療期終了時（１２週）のＨｂＡ１ｃ変化量について、前述の共分散分析モデルを適用し、対比検定を行った結果、メトホルミン単独群に対し２５ｍｇ併用群において有意な差がみられた（ｐ＜０．０００１）。副作用発現頻度は２５ｍｇ併用群で８．３％（８／９６）であり、低血糖の副作用はみられなかった。主な副作用は便秘３．１％（３／９６）であった。［１１．１．２参照］１７．１．２国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（長期継続投与試験）アログリプチンとして２５ｍｇを１日１回、メトホルミン塩酸塩として２５０ｍｇを１日２回又は３回、１２週間併用経口投与した２型糖尿病患者を対象に、さらに、アログリプチンとして２５ｍｇを１日１回、メトホルミン塩酸塩として２５０ｍｇを１日２回又は３回、４０週間継続併用経口投与した非盲検試験の結果は次表のとおりであった。ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）の投与前値及び治療期終了時の投与前からの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）投与前値注１）投与前からの変化量注１）アログリプチン２５ｍｇ１日１回、メトホルミン塩酸塩２５０ｍｇ１日２回又は３回併用投与（ｎ＝１４５）８．０９（０．８５２）－０．５９（０．７８７）注１）平均値（標準偏差）ｎ：解析対象集団の例数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は２５ｍｇ併用群で２０．０％（２９／１４５）であり、低血糖の副作用発現頻度は０．７％（１／１４５）であった。主な副作用は、便秘、肝機能異常が各２．８％（４／１４５）、血中乳酸増加、白血球数増加、血中尿酸増加が各２．１％（３／１４５）であった。［１１．１．２参照］１７．１．３国内第ＩＩＩ相検証試験（二重盲検比較試験）食事療法、運動療法に加えてアログリプチンとして２５ｍｇを１日１回１２週間経口投与するも血糖コントロールが不十分な２型糖尿病患者を対象にメトホルミン塩酸塩として５００ｍｇを１日１回又は２５０ｍｇを１日２回、２４週間経口併用投与した二重盲検比較試験の結果は次表のとおりであった。ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）の投与前値及び治療期終了時の投与前からの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）投与前値注１）投与前からの変化量注２）アログリプチン単独投与（ｎ＝７１）７．７７（０．７８０）０．１６（０．０７２）メトホルミン塩酸塩５００ｍｇ１日１回併用投与（ｎ＝１５２）７．８２（０．８２０）－０．４９（０．０４９）メトホルミン塩酸塩２５０ｍｇ１日２回併用投与（ｎ＝１５１）７．８９（０．７９１）－０．６０（０．０４９）注１）平均値（標準偏差）注２）治療期終了時（２４週）のＨｂＡ１ｃ変化量を従属変数、観察期終了時（０週）のＨｂＡ１ｃ、投与群を独立変数とした共分散分析モデルに基づいて算出した調整済み平均値（標準誤差）ｎ：解析対象集団の例数－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－治療期終了時のＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）の投与前からの変化量の投与群間差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与前からの変化量の投与群間差注１）ＨｂＡ１ｃ（ＮＧＳＰ値）（％）点推定値両側９５％信頼区間下限上限メトホルミン塩酸塩５００ｍｇ１日１回併用投与－アログリプチン単独投与－０．６５－０．８２１－０．４８０メトホルミン塩酸塩５００ｍｇ１日１回併用投与－メトホルミン塩酸塩２５０ｍｇ１日２回併用投与０．１１－０．０２６０．２４７注１）治療期終了時（２４週）のＨｂＡ１ｃ変化量を従属変数、観察期終了時（０週）のＨｂＡ１ｃ、投与群を独立変数とした共分散分析モデルに基づいて算出した調整済み平均値（標準誤差）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－治療期終了時（２４週）のＨｂＡ１ｃ変化量について、前述の共分散分析モデルを適用し、メトホルミン塩酸塩５００ｍｇ１日１回併用群とアログリプチン単独群の比較及びメトホルミン塩酸塩５００ｍｇ１日１回併用投与群とメトホルミン塩酸塩２５０ｍｇ１日２回併用投与群の比較を行った結果、メトホルミン塩酸塩５００ｍｇ１日１回併用群のアログリプチン単独群に対する優越性及びメトホルミン塩酸塩５００ｍｇ１日１回併用投与群のメトホルミン塩酸塩２５０ｍｇ１日２回併用投与群に対する非劣性（非劣性の許容限界値：０．３０％）が検証された。副作用発現頻度は、メトホルミン塩酸塩５００ｍｇ１日１回併用投与群で２．６％（４／１５２）であり、低血糖の副作用はみられなかった。［１１．１．２参照］