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リバーロキサバンＯＤ錠１５ｍｇ「サワイ」
| 一般名 | リバーロキサバン口腔内崩壊錠 |
|---|---|
| YJコード | 3339003F4058 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 226.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制。
用法・用量
通常、成人にはリバーロキサバンとして１５ｍｇを１日１回食後に経口投与する。なお、腎障害のある患者に対しては、腎機能の程度に応じて１０ｍｇ１日１回に減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．クレアチニンクリアランス３０～４９ｍＬ／ｍｉｎの患者には、１０ｍｇを１日１回投与する〔９．２．３、１６．６．１、１７．１．１参照〕。７．２．クレアチニンクリアランス１５～２９ｍＬ／ｍｉｎの患者には、本剤投与の適否を慎重に検討した上で、投与する場合は、１０ｍｇを１日１回投与する〔９．２．２、１６．６．１参照〕。
使用上の注意情報
（警告）本剤の投与により出血が発現し、重篤な出血の場合には、死亡に至るおそれがあるので、本剤の使用にあたっては、出血の危険性を考慮し、本剤投与の適否を慎重に判断すること（本剤による出血リスクを正確に評価できる指標は確立されていないため、本剤投与中は、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等の徴候を十分に観察すること）。これらの徴候が認められた場合には、直ちに適切な処置を行うこと〔２．２、８．１－８．３、８．５、９．１．１、１１．１．１参照〕。（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．出血している患者（頭蓋内出血、消化管出血等の臨床的に重大な出血）［出血を助長するおそれがある］〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。２．３．凝固障害を伴う肝疾患の患者〔９．３．１参照〕。２．４．中等度以上の肝障害（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣに相当）のある患者〔９．３．２、１６．６．２参照〕。２．５．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．６．リトナビル含有製剤投与中、アタザナビル投与中、ダルナビル投与中、ホスアンプレナビル投与中の患者〔１０．１、１６．７．１参照〕。２．７．コビシスタット含有製剤投与中の患者〔１０．１参照〕。２．８．イトラコナゾール＜経口又は注射剤＞投与中、ポサコナゾール＜経口又は注射剤＞投与中、ボリコナゾール＜経口又は注射剤＞投与中、ミコナゾール＜経口又は注射剤＞投与中、ケトコナゾール＜経口又は注射剤＞投与中の患者〔１０．１、１６．７．２参照〕。２．９．エンシトレルビル投与中の患者〔１０．１参照〕。２．１０．急性細菌性心内膜炎の患者［血栓はく離に伴う血栓塞栓様症状を呈するおそれがある］。２．１１．腎不全（クレアチニンクリアランス１５ｍＬ／ｍｉｎ未満）の患者〔９．２．１、１６．６．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．プロトロンビン時間国際標準比（ＰＴ－ＩＮＲ）は本剤の抗凝固作用について標準化された指標でなく、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）等の凝固能検査は、本剤の抗凝固作用をモニタリングする指標として推奨されない〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。８．２．出血等の副作用が生じることがあるので、必要に応じて血算（ヘモグロビン値）、便潜血等の検査を実施し、急激なヘモグロビン値低下や血圧低下等の出血の徴候が認められた場合には、適切な処置を行うこと〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。８．３．患者には、鼻出血、皮下出血、歯肉出血、血尿、喀血、吐血及び血便等、異常な出血の徴候が認められた場合には、医師に連絡するよう指導すること〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。８．４．抗血小板剤２剤との併用時には、出血リスクが特に増大するおそれがあるため、本剤との併用についてはさらに慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断された場合のみ、これらの薬剤と併用すること〔１．警告の項、１０．２、１１．１．１参照〕。８．５．本剤の投与中に手術や侵襲的処置を行う場合、臨床的に可能であれば本剤の投与後２４時間以上経過した後に行うことが望ましいが、手術や侵襲的処置の開始を遅らせることができない場合は、緊急性と出血リスクを評価すること（本剤の投与は、手術や侵襲的処置後、患者の臨床状態に問題がなく出血がないことを確認してから、可及的速やかに再開すること）〔１．警告の項、１１．１．１参照〕。８．６．本剤と他の抗凝固剤との切り替えにおいては、次の点に留意すること。・ワルファリンから本剤に切り替える必要がある場合は、ワルファリンの投与を中止した後、ＰＴ－ＩＮＲ等、血液凝固能検査を実施し、治療域の下限以下になったことを確認した後、可及的速やかに本剤の投与を開始すること〔１６．７．９参照〕。・注射剤の抗凝固剤（ヘパリン等）から本剤に切り替える場合、次回の静脈内又は皮下投与が予定された時間の０～２時間前又は持続静注中止後より、本剤の投与を開始すること。・本剤からワルファリンへの切り替え時において抗凝固作用が不十分になる可能性が示唆されているので、抗凝固作用が維持されるよう注意し、ＰＴ－ＩＮＲ等、血液凝固能検査の値が治療域の下限を超えるまでは、ワルファリンと本剤を併用すること（なお、本剤の投与終了後２４時間経過するまでは、ＰＴ－ＩＮＲはワルファリンの抗凝固作用を正確に反映しない）。・本剤から注射剤の抗凝固剤に切り替える場合、本剤の投与を中止し、次回の本剤投与が予定された時間に抗凝固剤の静脈内投与又は皮下投与を開始すること。８．７．間質性肺疾患があらわれることがあるので、咳嗽、血痰、呼吸困難、発熱等の症状があらわれた場合には、速やかに主治医に連絡するよう患者に指導すること〔１１．１．３参照〕。８．８．服用を忘れた場合は直ちに本剤を服用し、翌日から毎日１回の服用を行うよう患者に指導する（服用を忘れた場合でも、一度に２回分を服用せず、次の服用まで１２時間以上空けるよう、患者に指導する）。８．９．本剤投与中の患者で生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時に本剤の抗凝固作用の中和が必要な場合は中和剤アンデキサネットアルファの電子添文を必ず参照し禁忌、用法及び用量に関連する注意、重要な基本的注意、特定の背景を有する患者に関する注意、副作用等の使用上の注意を確認すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．出血リスクが高い患者：次のような患者では、出血の危険性が増大する〔１．警告の項、１１．１．１参照〕［１）止血障害のある患者（血小板減少症等）、２）凝固障害のある患者、３）先天性出血性疾患又は後天性出血性疾患のある患者、４）コントロールできない重症高血圧症の患者、５）血管性網膜症の患者、６）活動性悪性腫瘍の患者、７）活動性潰瘍性消化管障害の患者、８）消化管潰瘍発症後日の浅い患者、９）頭蓋内出血発症後日の浅い患者、１０）脊髄内血管異常又は脳内血管異常のある患者、１１）脳脊髄の手術後日の浅い患者や眼の手術後日の浅い患者、１２）気管支拡張症又は肺出血の既往のある患者］。９．１．２．低体重の患者：出血の危険性が増大することがある。９．１．３．潰瘍性消化管障害のおそれのある患者：潰瘍性消化管障害に対する適切な予防に配慮すること。（腎機能障害患者）９．２．１．腎不全の患者：投与しないこと（国内外第３相試験において、クレアチニンクリアランス１５ｍＬ／ｍｉｎ未満の患者は除外されている）〔２．１１、１６．６．１参照〕。９．２．２．重度腎障害患者：本剤投与の適否を慎重に検討すること（本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており、国内外第３相試験において、クレアチニンクリアランス１５～２９ｍＬ／ｍｉｎの患者は除外されている）〔７．２、１６．６．１参照〕。９．２．３．中等度腎障害のある患者：本剤投与の適否を慎重に検討すること（クレアチニンクリアランス３０～４９ｍＬ／ｍｉｎの患者で本剤の血中濃度が上昇することが示唆されており、出血の危険性が増大することがある）〔７．１、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．凝固障害を伴う肝疾患の患者：投与しないこと（出血の危険性が増大するおそれがある）〔２．３参照〕。９．３．２．中等度以上の肝障害のある患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣに相当）：投与しないこと（本剤の血中濃度が上昇し、出血の危険性が増大するおそれがある）〔２．４、１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験で胎盤通過性（ラット）、子宮内出血、母動物に毒性があらわれる用量で総奇形発生率増加（ウサギ）、死産増加等の胚毒性・胎仔毒性、出生仔生存率低下及び一般状態悪化（ラット）が報告されている）〔２．５参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット、経口投与）で乳汁中に移行することが報告されており、ヒトの母乳中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）高齢者：一般に腎機能などの生理機能が低下している。なお、国内第３相試験において７５歳以上の患者では７５歳未満の患者と比較し、重大な出血及び重大ではないが臨床的に問題となる出血の発現率が高かった。（相互作用）本剤は主としてチトクロームＰ４５０３Ａ４及び２Ｊ２（ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ２Ｊ２）により代謝される。また、本剤はＰ－糖タンパク及び乳癌耐性タンパク（ＢＣＲＰ）の基質である〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：１）．リトナビルを含有する製剤＜ノービア、カレトラ、パキロビッド＞、アタザナビル＜レイアタッツ＞、ダルナビル＜プリジスタ、プリジスタナイーブ＞、ホスアンプレナビル＜レクシヴァ＞〔２．６、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇し抗凝固作用が増強されることにより出血の危険性が増大するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害及びＰ－糖タンパクの阻害によりクリアランスが減少する）］。２）．コビシスタットを含有する製剤＜ゲンボイヤ、プレジコビックス、シムツーザ＞〔２．７参照〕［本剤の血中濃度が上昇し抗凝固作用が増強されることにより出血の危険性が増大するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害によりクリアランスが減少する）］。３）．次の経口又は注射剤（イトラコナゾール＜経口又は注射剤＞＜イトリゾール＞、ポサコナゾール＜経口又は注射剤＞＜ノクサフィル＞、ボリコナゾール＜経口又は注射剤＞＜ブイフェンド＞、ミコナゾール＜経口又は注射剤＞＜フロリード＞、ケトコナゾール＜経口又は注射剤＞（国内未発売））〔２．８、１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇し抗凝固作用が増強されることにより出血の危険性が増大するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害及びＰ－糖タンパクの阻害によりクリアランスが減少する）］。４）．エンシトレルビル＜ゾコーバ＞〔２．９参照〕［本剤の血中濃度が上昇し抗凝固作用が増強されることにより出血の危険性が増大するおそれがある（ＣＹＰ３Ａ４の強力な阻害及びＰ－糖タンパクの阻害によりクリアランスが減少する）］。１０．２．併用注意：１）．抗凝固剤（ヘパリン製剤、低分子量ヘパリン製剤（エノキサパリンナトリウム等）、フォンダパリヌクスナトリウム、ワルファリンカリウム等）〔１６．７．５、１６．７．９参照〕［出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること（両剤の抗凝固作用が相加的に増強される）］。２）．血小板凝集抑制作用を有する薬剤：①．血小板凝集抑制作用を有する薬剤（抗血小板剤（アスピリン、クロピドグレル硫酸塩、チクロピジン塩酸塩等）、非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ナプロキセン、ジクロフェナクナトリウム等））〔８．４、１６．７．６－１６．７．８参照〕［出血の危険性が増大するおそれがあるので、これらの薬剤と本剤の併用については、治療上の有益性と危険性を考慮して慎重に判断し、投与中は観察を十分に行い、注意すること（本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される）］。②．血小板凝集抑制作用を有する薬剤（選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤）［出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること（本剤の抗凝固作用と血小板凝集抑制作用により相加的に出血傾向が増強される）］。３）．血栓溶解剤（ウロキナーゼ、ｔ－ＰＡ製剤（アルテプラーゼ等））［出血の危険性が増大するおそれがあるので、観察を十分に行い、注意すること（本剤の抗凝固作用とフィブリン溶解作用により相加的に出血傾向が増強される）］。４）．フルコナゾール、ホスフルコナゾール〔１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が上昇したとの報告があるので、本剤１０ｍｇ１日１回投与を考慮する、あるいは治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与が適切と判断される患者にのみ併用すること（フルコナゾールがＣＹＰ３Ａ４を阻害することにより本剤のクリアランスが減少するおそれがある）］。５）．クラリスロマイシン、エリスロマイシン〔１６．７．３参照〕［本剤の血中濃度が上昇したとの報告があるので、本剤１０ｍｇ１日１回投与を考慮する、あるいは治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、本剤の投与が適切と判断される患者にのみ併用すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４及びＰ－糖タンパクを阻害することにより本剤のクリアランスが減少する）］。６）．リファンピシン〔１６．７．４参照〕［本剤の血中濃度が低下し抗凝固作用が減弱したとの報告がある（リファンピシンがＣＹＰ３Ａ４を強力に誘導し、Ｐ－糖タンパクを誘導することにより本剤のクリアランスが増加する）］。７）．フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタール、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）［本剤の血中濃度が低下するおそれがある（これらの薬剤等がＣＹＰ３Ａ４を強力に誘導することにより本剤のクリアランスが増加する）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、出血性合併症が生じるおそれがある。１３．２．処置過量投与時、吸収を抑えるために活性炭投与を考慮すること。過量投与時、出血が認められる場合は、次の処置を行うこと［１）適宜、次回の投与を延期するか中止すること（消失半減期は５～１３時間である）〔１６．１．１、１６．１．２参照〕、２）症例ごとの出血の重症度及び部位に応じた出血に対する処置を講じること、３）機械的圧迫（高度鼻出血等）、出血管理のための外科的止血、補液及び血行動態の管理、血液製剤（合併する貧血又は凝固障害に応じて濃厚赤血球輸血、新鮮凍結血漿輸注を行う）又は血小板輸血等の適切な対症療法の開始を考慮すること］。タンパク結合率が高いので、過量投与時、血液透析は本剤の除去には有用でないと考えられる。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。１４．１．３．本剤は寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．海外において実施されたＬＡ・ａＣＬ・抗β２ＧＰ１抗体のいずれもが陽性で血栓症の既往があるＡＰＳ患者を対象とした本剤とワルファリンの非盲検無作為化試験において、血栓塞栓性イベント再発が、ワルファリン群６１例では認められなかったのに対し、本剤群では５９例中７例に認められた（ＬＡ：ループスアンチコアグラント、ａＣＬ：抗カルジオリピン抗体、抗β２ＧＰ１抗体：抗β２グリコプロテイン１抗体、ＡＰＳ：抗リン脂質抗体症候群）。１５．１．２．海外において実施された適応外の経カテーテル的大動脈弁置換術後１～７日後の患者を対象に本剤または抗血小板薬による治療を比較した試験において、抗血小板薬群に比較して本剤群で死亡及び血栓塞栓事象が多く認められたとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．出血：頭蓋内出血（０．０９％）、脳出血（０．０６％）、出血性卒中（０．０６％）、眼出血（０．２３％）、網膜出血（０．０８％）、直腸出血（１．２５％）、胃腸出血（０．７４％）、メレナ（０．５３％）、上部消化管出血（０．３６％）、下部消化管出血（０．２１％）、出血性胃潰瘍（０．１４％）、関節内出血（０．１６％）、コンパートメント症候群を伴う筋肉内出血（０．０１％）等の重篤な出血があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されているので、重篤な出血等の異常が認められた場合は投与を中止すること。なお、出血に伴う合併症として、ショック、腎不全、呼吸困難、浮腫、頭痛、浮動性めまい、蒼白、脱力感があらわれることがある。また、一部の例では貧血の結果として胸痛又は狭心症様の心虚血症状があらわれている〔１．警告の項、２．２、８．１－８．５、９．１．１参照〕。１１．１．２．肝機能障害・黄疸：ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇を伴う肝機能障害（０．１～１％未満）、黄疸（頻度不明）があらわれることがある。１１．１．３．間質性肺疾患（頻度不明）：血痰、肺胞出血を伴う場合もあるので、咳嗽、血痰、息切れ、呼吸困難、発熱、肺音異常等が認められた場合には、速やかに胸部Ｘ線、速やかに胸部ＣＴ、速やかに血清マーカー等の検査を実施すること（間質性肺疾患が疑われた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等を行うこと）〔８．７参照〕。１１．１．４．血小板減少（頻度不明）。１１．１．５．急性腎障害（頻度不明）：経口抗凝固薬の投与後に急性腎障害があらわれることがある。経口抗凝固薬投与後の急性腎障害の中には、血尿を認めるもの、腎生検により尿細管内赤血球円柱を多数認めるものが報告されている。１１．２．その他の副作用１）．精神神経系：（０．１～１％未満）頭痛、浮動性めまい、不眠、（０．１％未満）失神。２）．感覚器：（１～１０％未満）結膜出血、（０．１％未満）耳出血。３）．消化器：（１～１０％未満）歯肉出血、（０．１～１％未満）肛門出血、下痢、悪心、口腔内出血、血便、腹痛、便潜血、上腹部痛、消化不良、便秘、嘔吐、吐血、口内乾燥、胃食道逆流性疾患、胃炎、（０．１％未満）痔核、アミラーゼ上昇、リパーゼ上昇。４）．循環器：（１～１０％未満）血腫、（０．１％未満）頻脈、低血圧、（頻度不明）血管偽動脈瘤形成。５）．呼吸器：（１～１０％未満）鼻出血、喀血、（０．１～１％未満）呼吸困難。６）．血液：（１～１０％未満）貧血、（０．１～１％未満）ＩＮＲ増加、ヘモグロビン減少、鉄欠乏性貧血、（０．１％未満）血小板増加症（血小板数増加等）。７）．肝臓：（０．１～１％未満）ＡＬＴ上昇、ＡＳＴ上昇、血中ビリルビン上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、（０．１％未満）γ－ＧＴＰ上昇、直接ビリルビン上昇、（頻度不明）ＬＤＨ上昇。８）．腎臓：（１～１０％未満）血尿、（０．１～１％未満）尿中血陽性、（０．１％未満）尿路出血、腎クレアチニン・クリアランス減少、血中クレアチニン上昇、腎機能障害、ＢＵＮ上昇。９）．生殖器：（１～１０％未満）月経過多、（０．１～１％未満）性器出血。１０）．筋・骨格系：（０．１～１％未満）四肢痛、関節痛、（０．１％未満）筋肉内出血。１１）．皮膚：（１～１０％未満）斑状出血、（０．１～１％未満）皮下出血、皮下血腫、脱毛、皮膚裂傷、（０．１％未満）擦過傷。１２）．過敏症：（０．１～１％未満）発疹、そう痒、アレルギー性皮膚炎、（０．１％未満）じん麻疹（全身性そう痒症等）、アレルギー反応、血管浮腫。１３）．その他：（１～１０％未満）挫傷、（０．１～１％未満）創傷出血、処置後出血、無力症、末梢性浮腫、食欲減退、疲労、（０．１％未満）限局性浮腫、倦怠感、創部分泌、発熱、硬膜下血腫。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序リバーロキサバンは、選択的かつ直接的第Ｘａ因子阻害剤であり、経口投与で効果を示す。内因系及び外因系血液凝固カスケード中の第Ｘａ因子をリバーロキサバンが阻害することで、トロンビン産生及び血栓形成が抑制される。リバーロキサバンはトロンビンを阻害せず、また血小板に対する直接作用を有さない。１８．２抗血栓効果リバーロキサバンは、マウス、ラット又はウサギの静脈及び動脈血栓症モデルにおいて、用量依存的に血栓形成を抑制した。また、ウサギ静脈血栓症モデルにおいて、血栓形成後の血栓の増大を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験非弁膜症性心房細動患者を対象に、リバーロキサバン注１）と用量調節ワルファリンの有効性及び安全性を比較検討する多施設共同、無作為化、ダブルダミー法による、二重盲検、実薬対照、並行群間比較試験（Ｊ‐ＲＯＣＫＥＴＡＦ試験）を実施した。非弁膜症性心房細動患者１２７８例（安全性解析対象例数）に対してリバーロキサバン１５ｍｇ（ＣＬｃｒ：３０～４９ｍＬ／ｍｉｎの患者には１０ｍｇ）１日１回（ＱＤ）又はワルファリンカリウム（目標ＰＴ‐ＩＮＲ：７０歳未満は２．０～３．０、７０歳以上は１．６～２．６）が夕食後に投与された。平均投与期間はリバーロキサバン群４９８．９日、ワルファリン群４８１．１日であった。有効性主要評価項目はリバーロキサバン群６３７例中１１例、ワルファリン群６３７例中２２例に認められ、年間イベント発現率はそれぞれ１．２６及び２．６１（／１００患者年）であった（ハザード比（ＨＲ）：０．４９、９５％信頼区間（ＣＩ）：０．２４～１．００、ｐｅｒｐｒｏｔｏｃｏｌ解析対象集団、治験薬投与下）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントリバーロキサバン（Ｎ＝６３９）ｎ（／１００患者年）ワルファリン（Ｎ＝６３９）ｎ（／１００患者年）ハザード比（９５％信頼区間）有効性主要評価項目※１１１（１．２６）２２（２．６０）０．４８（０．２３～１．００）有効性副次的評価項目１※２１６（１．８３）２４（２．８４）０．６５（０．３４～１．２２）有効性副次的評価項目２※３１９（２．１７）２５（２．９６）０．７４（０．４１～１．３４）脳卒中１０（１．１４）２１（２．４８）０．４６（０．２２～０．９８）虚血性脳卒中７（０．８０）１７（２．０１）０．４０（０．１７～０．９６）出血性脳卒中３（０．３４）４（０．４７）０．７３（０．１６～３．２５）非中枢神経系塞栓症１（０．１１）１（０．１２）０．９９（０．０６～１５．８）心筋梗塞３（０．３４）１（０．１２）２．９２（０．３０～２８．１）心血管死６（０．６８）２（０．２４）２．９６（０．６０～１４．７）（安全性解析対象集団、治験薬投与下）※１：脳卒中又は非中枢神経系塞栓症の複合エンドポイント※２：脳卒中、非中枢神経系塞栓症又は心血管死の複合エンドポイント※３：脳卒中、非中枢神経系塞栓症、心筋梗塞又は心血管死の複合エンドポイント－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性主要評価項目の年間イベント発現率はそれぞれ１８．０４及び１６．４２（／１００患者年）であり、リバーロキサバンのワルファリンに対する非劣性が検証された（ＨＲ：１．１１、９５％ＣＩ：０．８７～１．４２、非劣性の許容限界値：ＨＲ２．０）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントリバーロキサバン（Ｎ＝６３９）ｎ（／１００患者年）ワルファリン（Ｎ＝６３９）ｎ（／１００患者年）ハザード比（９５％信頼区間）安全性主要評価項目※１３８（１８．０４）１２４（１６．４２）１．１１（０．８７～１．４２）重大な出血２６（３．００）３０（３．５９）０．８５（０．５０～１．４３）重大ではないが臨床的に問題となる出血１１９（１５．４２）９９（１２．９９）１．２０（０．９２～１．５６）（安全性解析対象集団、治験薬投与下）※：「重大な出血」又は「重大ではないが臨床的に問題となる出血」の複合エンドポイント－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用（臨床検査値異常を含む）は６３９例中３２６例（５１．０％）に認められ、主な副作用は、鼻出血８８例（１３．８％）、皮下出血５０例（７．８％）、歯肉出血４０例（６．３％）、血尿２４例（３．８％）、結膜出血２３例（３．６％）、尿中血陽性１８例（２．８％）、貧血１７例（２．７％）、創傷出血１５例（２．３％）、喀血１４例（２．２％）、口腔内出血１２例（１．９％）、痔出血１１例（１．７％）、便潜血陽性９例（１．４％）、網膜出血７例（１．１％）、メレナ７例（１．１％）、便潜血７例（１．１％）、出血７例（１．１％）等であった。１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験非弁膜症性心房細動患者を対象に、リバーロキサバン注１）と用量調節ワルファリンの有効性及び安全性を比較検討する多施設共同、無作為化、ダブルダミー法による、二重盲検、実薬対照、並行群間比較試験（ＲＯＣＫＥＴＡＦ試験）を実施した。非弁膜症性心房細動患者１４２３６例（安全性解析対象例数）に対してリバーロキサバン２０ｍｇ（ＣＬｃｒ：３０～４９ｍＬ／ｍｉｎの患者には１５ｍｇ）ＱＤ注２）又はワルファリンナトリウム（ＰＴ‐ＩＮＲ：２．０～３．０）が夕食後に投与された。平均投与期間はリバーロキサバン群５７２．２日、ワルファリン群５７９．９日であった。有効性主要評価項目はリバーロキサバン群６９５８例中１８８例、ワルファリン群７００４例中２４１例に認められ、年間イベント発現率はそれぞれ１．７１及び２．１６（／１００患者年）であり、リバーロキサバンのワルファリンに対する非劣性が検証された（ＨＲ：０．７９、９５％ＣＩ：０．６６～０．９６、非劣性の許容限界値：ＨＲ１．４６、ｐｅｒｐｒｏｔｏｃｏｌ解析対象集団、治験薬投与下）。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントリバーロキサバン（Ｎ＝７０６１）ｎ（／１００患者年）ワルファリン（Ｎ＝７０８２）ｎ（／１００患者年）ハザード比（９５％信頼区間）有効性主要評価項目※１１８９（１．７０）２４３（２．１５）０．７９（０．６５～０．９５）有効性副次的評価項目１※２３４６（３．１１）４１０（３．６３）０．８６（０．７４～０．９９）有効性副次的評価項目２※３４３３（３．９１）５１９（４．６２）０．８５（０．７４～０．９６）脳卒中１８４（１．６５）２２１（１．９６）０．８５（０．７０～１．０３）虚血性脳卒中１４９（１．３４）１６１（１．４２）０．９４（０．７５～１．１７）出血性脳卒中２９（０．２６）５０（０．４４）０．５９（０．３７～０．９３）非中枢神経系塞栓症５（０．０４）２２（０．１９）０．２３（０．０９～０．６１）心筋梗塞１０１（０．９１）１２６（１．１２）０．８１（０．６３～１．０６）心血管死１７０（１．５３）１９３（１．７１）０．８９（０．７３～１．１０）（安全性解析対象集団、治験薬投与下、１施設分の症例を集計から除外）※１：脳卒中又は非中枢神経系塞栓症の複合エンドポイント※２：脳卒中、非中枢神経系塞栓症又は心血管死の複合エンドポイント※３：脳卒中、非中枢神経系塞栓症、心筋梗塞又は心血管死の複合エンドポイント－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－安全性に関しては、次の成績が得られた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－エンドポイントリバーロキサバン（Ｎ＝７１１１）ｎ（／１００患者年）ワルファリン（Ｎ＝７１２５）ｎ（／１００患者年）ハザード比（９５％信頼区間）安全性主要評価項目※１４７５（１４．９１）１４４９（１４．５２）１．０３（０．９６～１．１１）重大な出血３９５（３．６０）３８６（３．４５）１．０４（０．９０～１．２０）重大ではないが臨床的に問題となる出血１１８５（１１．８０）１１５１（１１．３７）１．０４（０．９６～１．１３）（安全性解析対象集団、治験薬投与下）※：「重大な出血」又は「重大ではないが臨床的に問題となる出血」の複合エンドポイント－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用（臨床検査値異常を含む）は７１１１例中２０９６例（２９．５％）に認められ、主な副作用は、鼻出血５３７例（７．６％）、歯肉出血１９６例（２．８％）、血尿１９５例（２．７％）、血腫１２４例（１．７％）、斑状出血１１７例（１．６％）、挫傷９４例（１．３％）、貧血９２例（１．３％）、直腸出血８９例（１．３％）、胃腸出血８１例（１．１％）、結膜出血７７例（１．１％）等であった。注１）リバーロキサバン錠注２）本剤の承認用法・用量は、１５ｍｇ１日１回投与である。なお、腎機能の程度に応じて減量する場合は、１０ｍｇ１日１回投与である。