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早期TN乳がん、術前PEM＋化学療法と術後PEMでEFS改善（解説：下村昭彦氏）
https://www.carenet.com/news/clear/journal/53998
医療用医薬品検索データ協力：伊藤忠商事株式会社
エストラサイトカプセル１５６．７ｍｇ
| 一般名 | エストラムスチンリン酸エステルナトリウム水和物カプセル |
|---|---|
| YJコード | 4219003M1054 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・１５６．７ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 250.70円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
前立腺癌。
用法・用量
１回エストラムスチンリン酸エステルナトリウム水和物として３１３．４ｍｇを１日２回経口投与する。症状により適宜増減する。
使用上の注意情報
（禁忌）１．本剤、エストラジオール又はナイトロジェンマスタードに過敏症の既往歴のある患者。２．血栓性静脈炎、脳血栓、肺塞栓等の血栓塞栓性障害、虚血等の重篤な冠血管疾患、又はその既往歴のある患者［エストロゲン様作用により症状を悪化又は再発させる恐れがある］。３．重篤な肝障害のある患者［肝障害を悪化させたとの報告がある］。４．重篤な血液障害のある患者［血液障害を悪化させる恐れがある］。５．消化性潰瘍のある患者［消化性潰瘍を悪化させる恐れがある］。（慎重投与）１．肝障害のある患者［肝障害を悪化させたとの報告がある］。２．心疾患又はその既往歴のある患者［体液貯留が生じ症状を悪化又は再発させる恐れがある］。３．腎疾患又はその既往歴のある患者［浮腫を生じることがあり、体液の貯留を伴うような腎疾患では症状を悪化又は再発させる恐れがある］。４．てんかん患者［エストロゲン様作用により、時折体液貯留が生じ状態が悪化することがある］。５．糖尿病患者（十分な管理を行いながら投与する）［血糖値を上昇させる恐れがある］。６．血液障害のある患者［血液障害を悪化させる恐れがある］。（重要な基本的注意）１．肝機能異常、血液障害等の重篤な副作用が起こることがあるので、頻回に臨床検査（血液検査、肝機能・腎機能検査等）を行うなど、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には減量・休薬等の適切な処置を行う。２．生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮する。（相互作用）併用注意：１．ＡＣＥ阻害剤（エナラプリルマレイン酸塩、イミダプリル塩酸塩、アラセプリル）［血管浮腫（報告された多くの症例に血管浮腫の副作用が知られたＡＣＥ阻害剤が併用されているので、これらの薬剤との併用により血管浮腫発現の可能性が高まることが否定できない）］。２．牛乳、乳製品、カルシウムを多量に含有する食物、カルシウム製剤＜服用＞［同時に服用することにより吸収が抑制され本剤の作用を減弱させる（カルシウムイオンとの間に不溶性の複合体が形成されるため）］。（高齢者への投与）一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に投与する。（過量投与）１．徴候・症状：過量投与の報告はないが、既知副作用の徴候・症状が著明に現れることが予測される。２．処置：胃洗浄、対症療法；過量投与後、少なくとも６週間は血液及び肝機能検査を行う。（適用上の注意）薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導する（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。（その他の注意）本剤を投与した患者（ホルモン療法併用例あるいは放射線療法併用例等を含む）に、二次性悪性腫瘍（白血病、骨髄異形成症候群、乳癌等）が発生したとの報告がある。（保管上の注意）遮光した気密容器。
副作用
総症例２，４０３例のうち副作用の報告されたものは８９５例（３７．２５％）であった。その主なものは、女性化乳房（１４．２３％）、食欲不振（１１．１５％）、浮腫（７．７８％）、貧血（５．２９％）、肝機能異常（３．２９％）、悪心・嘔吐（２．２５％）、消化不良（１．８３％）、腹痛（１．７９％）、及び下痢（１．１２％）であった（再審査終了時）。なお、自発報告のみで報告された副作用は頻度不明とした。１．重大な副作用１）．血栓塞栓症：血栓塞栓症［血栓性静脈炎、脳血栓、肺血栓（以上頻度不明）、脳梗塞（０．０８％）等］が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。２）．心筋梗塞、心不全、狭心症：心筋梗塞（０．２５％）、心不全（０．１７％）、狭心症（０．１２％）が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。３）．血管浮腫：呼吸困難を伴う顔面腫脹、舌腫脹、声門腫脹、喉頭腫脹を症状とする血管浮腫（頻度不明）が現れることがあるので、このような場合には、直ちに投与を中止し、アドレナリン注射、気道の確保等の適切な処置を行う。４）．胸水：胸水（頻度不明）が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。５）．肝機能障害、黄疸：肝機能障害、黄疸（頻度不明）が現れることがあるので、定期的に検査を行うなど患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行う。２．その他の副作用１）．血液：（５％以上又は頻度不明）貧血、（０．１～５％未満）白血球減少、血小板減少、白血球増多等。２）．肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）等の肝機能異常。３）．代謝異常：（５％以上又は頻度不明）浮腫、（０．１～５％未満）低蛋白血症、（０．１％未満）ＢＵＮ上昇、血清トリグリセリド上昇等。４）．循環器：（０．１～５％未満）高血圧、心悸亢進等。５）．消化器：（５％以上又は頻度不明）食欲不振、（０．１～５％未満）悪心・嘔吐、消化不良、腹痛、下痢、（０．１％未満）口渇等。６）．乳房：（５％以上又は頻度不明）女性化乳房。７）．皮膚：（０．１～５％未満）発疹、皮膚そう痒等。８）．呼吸器：（０．１～５％未満）息切れ等。９）．その他：（５％以上又は頻度不明）味覚異常、（０．１～５％未満）全身倦怠感、胸痛、頭痛、（０．１％未満）発熱、疲労、性欲減退等。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
エストラムスチンリン酸エステルナトリウム水和物は、卵胞ホルモン剤のエストラジオールとアルキル化剤のナイトロジェンマスタードを化学的に結合させた化合物である。前立腺癌組織に特異的に存在するｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ（ＥＭＢＰ）により癌組織に集積され、マイクロチューブルの重合を阻害することにより殺細胞作用を示す。１．抗腫瘍作用マウス移植果糖肉腫、アンドロゲン依存性乳癌（ＳＣ‐１１５）及びラットＤＭＢＡ誘発乳癌の増殖抑制効果、Ｅｈｒｌｉｃｈ腹水癌及びＳａｒｃｏｍａ１８０移植マウス並びに腹水肝癌（ＡＨ６６、ＡＨ４１Ｃ）移植ラットの延命効果、更にはヌードマウス移植ヒト前立腺癌の病理組織学的変性が認められている。また、ヒト前立腺癌の動物モデルとして最も類似の特性を示すラット自然発症前立腺癌（Ｒ‐３３２７）に対しても明らかな増殖抑制、細胞変性を示す。２．殺細胞作用ヒト前立腺癌細胞（ＤＵ１４５、ＰＣ３）に対してノルナイトロジェンマスタードより低濃度からｍｉｔｏｔｉｃａｒｒｅｓｔにより殺細胞作用を示す。３．抗前立腺作用内因性及び外因性アンドロゲンに拮抗して、ラット前立腺重量の抑制、前立腺ＤＮＡ、ＲＮＡ含量の低下を示すほか、前立腺クエン酸水和物、果糖含量の低下、５α‐ｒｅｄｕｃｔａｓｅ活性の低下が認められている。更に、病理組織学的にも前立腺細胞の明らかな退行性所見が得られるなど、抗アンドロゲン作用にとどまらず細胞毒作用も認められる。
臨床成績
国内２４研究施設よりなるエストラサイト研究会が３０２例の前立腺癌を対象に臨床評価を行い、３ヵ月以上の観察により評価可能と判断された２１６例について研究会の統一効果判定を行った。その結果、未治療の新鮮例では約９０％に有効であり、著明な前立腺腫瘍縮小効果が認められたほか、従来の内分泌療法に無効又は抵抗性を示し制御不能となった既治療例においても約４０％に反応が得られた。超音波断層法による前立腺重量の実数計量においても同様の成績が得られた。総合効果（３ヵ月後判定）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象＼効果＊１‐Ｃ１‐Ｂ１‐Ａ０‐Ｃ０‐Ｂ０‐Ａ０‐０有効率未治療例（１２１例）４０２１２４１１１２３１０８９％６１（５０％）４７（３９％）１３（１１％）既治療例（９５例）１０４７５１０８５１３８％１４（１５％）２２（２３％）５９（６２％）＊効果；エストラサイト研究会の効果判定基準１‐Ｃ：自覚症状、他覚所見ともに著明な改善を認める。１‐Ｂ：自覚症状には著明な改善はないが、他覚所見には著明な改善を認める。１‐Ａ：自覚症状には著明な改善を認めるが、他覚所見には著明な改善を認めない。０‐Ｃ：自覚症状、他覚所見ともに多少改善を認める。０‐Ｂ：自覚症状には改善はないが、他覚所見には多少改善を認める。０‐Ａ：自覚症状には多少改善を認めるが、他覚所見の改善はない。０‐０：自覚症状、他覚所見ともに全く改善を認めない。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－更に、２年間を超えた長期継続投与における効果を検討した結果、未治療の新鮮例で６６％、従来の内分泌療法が制御不能となった既治療例でも２９％に少なくとも１年以上の寛解が得られ、このうち未治療例においては３４％、既治療例においても５％には、ほぼ根治的な治療効果がみられた。長期投与における治療効果－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－対象＼効果ほぼ根治的効果一時的な効果無効未治療例３４％３２％３４％既治療例５％２４％７１％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－