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ジョエンジャ錠７０ｍｇ
| 一般名 | レニオリシブリン酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 3999073F3023 |
| 剤型・規格 | 錠剤・７０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 133176.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
活性化ＰＩ３Ｋδ症候群。（効能又は効果に関連する注意）５．１．「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験で対象とされた患者背景（臨床症状、遺伝子変異等）、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。
用法・用量
通常、成人及び４歳以上の小児には、体重に応じレニオリシブとして、次の１回投与量を１日２回１２時間毎を目安に経口投与する。１）．体重１３ｋｇ以上１９ｋｇ未満：１回投与量２０ｍｇ。２）．体重１９ｋｇ以上２７ｋｇ未満：１回投与量３０ｍｇ。３）．体重２７ｋｇ以上３８ｋｇ未満：１回投与量４０ｍｇ。４）．体重３８ｋｇ以上４５ｋｇ未満：１回投与量５０ｍｇ。５）．体重４５ｋｇ以上：１回投与量７０ｍｇ。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．４生殖能を有する者、９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．発熱性好中球減少症、好中球減少症等があらわれることがあるので、本剤投与開始前及び投与中は定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（腎機能障害患者）腎機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。（肝機能障害患者）９．３．１．中等度又は重度の肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｂ又はＣ＞を有する患者：患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後１週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔２．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（動物実験では、妊娠ラットに経口投与した場合、本剤の臨床曝露量＊の約６倍の曝露量※で胎仔無眼球症、胎仔小眼球症及び胎仔眼窩縮小が認められた。また、妊娠ウサギに経口投与した場合、本剤の臨床曝露量＊の約２倍の曝露量※※で胎仔に小眼球症及び眼窩縮小が認められた）〔２．２参照〕。＊）本剤７０ｍｇを１日２回経口投与したときの定常状態におけるＡＵＣｔａｕを２倍した値。※）妊娠ラットに本剤を１２０ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与したときの定常状態におけるＡＵＣ２４ｈ。※※）妊娠ウサギに本剤を１００ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与したときの定常状態におけるＡＵＣ２４ｈ。（授乳婦）本剤投与中及び最終投与後１週間は授乳しないことが望ましい（ヒト乳汁中への本剤の移行、授乳児への影響及び乳汁産生への影響に関するデータはないが、ラットで本剤が乳汁中へ移行することが認められている）。（小児等）４歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に高齢者では、生理機能が低下している）。（相互作用）レニオリシブは主にＣＹＰ３Ａによって代謝される。また、乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）の基質である。本剤はＣＹＰ２Ｂ６に対して誘導作用を示す。１０．２．併用注意：１）．強いＣＹＰ３Ａ阻害剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤（イトラコナゾール、ベラパミル、ボリコナゾール、エリスロマイシン等）〔１６．７．１、１６．７．１０参照〕［本剤の副作用が増強されるおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．強いＣＹＰ３Ａ誘導剤又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤（フェニトイン、リファンピシン、カルバマゼピン等）〔１６．７．１１参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａを誘導することにより、本剤の血中濃度が減少する可能性がある）］。３）．ＢＣＲＰの基質となる薬剤、ＯＡＴＰ１Ｂ１の基質となる薬剤及びＯＡＴＰ１Ｂ３の基質となる薬剤（ロスバスタチン、ピタバスタチン、レテルモビル等）〔１６．７．３参照〕［これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、これらの薬剤との併用は可能な限り避けること、やむを得ず併用する場合には、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤のＢＣＲＰ、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。４）．生ワクチン及び弱毒性生ワクチン［本剤による治療中の接種を避けることが望ましいが、接種が必要な場合は本剤投与開始の少なくとも６週間前までに接種することが望ましく、本剤による治療中の場合、最終投与から１週間以降にワクチンを投与することが望ましい、接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行うこと（ワクチン接種に対する応答が不明であり、生ワクチンによる二次感染が否定できない）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意冷蔵を避け室温で保存するよう指導すること。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットを用いた反復投与毒性試験において、本剤の臨床曝露量の１．７倍の曝露量で精巣精上皮減少が認められた。幼若ラットを用いた反復投与毒性試験において、本剤の臨床曝露量の１倍の曝露量で精母細胞減少及び円形精子細胞減少並びに精子数低値が認められた。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．好中球減少症：発熱性好中球減少症、好中球減少症（いずれも頻度不明）、好中球数減少（６．５％）等があらわれることがある。１１．２．その他の副作用１）．感染症：（１～５％未満）上気道感染。２）．血液：（１～５％未満）貧血。３）．免疫系：（頻度不明）過敏症。４）．代謝及び栄養障害：（１～５％未満）高血糖。５）．神経系：（１～５％未満）頭痛、味覚障害。６）．心臓障害：（１～５％未満）動悸。７）．胃腸障害：（１～５％未満）十二指腸潰瘍、小腸炎、胃炎、腹痛、アフタ性潰瘍、口腔内潰瘍形成、口内炎、下痢、悪心、嘔吐。８）．皮膚：（５％以上）脱毛症、（１～５％未満）皮膚そう痒症。９）．筋骨格系：（１～５％未満）関節痛。１０）．一般・全身障害：（１～５％未満）疲労。１１）．臨床検査：（５％以上）体重増加、（１～５％未満）白血球数減少、リンパ球数減少、血中免疫グロブリンＧ減少、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、リパーゼ増加、尿中アルブミン／クレアチニン比増加、尿中蛋白／クレアチニン比増加。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、免疫細胞に特異的に発現するＰＩ３Ｋδ触媒サブユニットｐ１１０δを選択的に阻害することで、ＡＰＤＳ１及びＡＰＤＳ２において過剰に活性化したｍＴＯＲ／ＡＫＴ経路を遮断する。１８．２薬理作用１８．２．１Ｉｎｖｉｔｒｏ試験本剤は、キナーゼアッセイにおいて、ＰＩ３Ｋアイソフォームの中でもＰＩ３Ｋδの活性を選択的に阻害した。また、機能獲得変異型ＰＩ３Ｋδ導入細胞株のアッセイにおいて、野生型ＰＩ３Ｋδと比較し、変異型ＰＩ３Ｋδをより強く阻害した。本剤は、初代培養細胞のアッセイにおいて、Ｂ細胞の活性化、増殖、サイトカイン産生、抗原提示及び抗体産生などの機能を抑制するとともに、Ｔ細胞の活性化、増殖、並びに１型、２型及び１７型のヘルパーＴ細胞への分化を阻害した。さらに、本剤は、ＦｃγＲを介した好塩基球の活性化及び脱顆粒、ＴＬＲ９刺激による形質細胞様樹状細胞のＩＦＮγ産生、好中球及び単球のｆＭＬＰ誘発性酸化バースト、並びにｃ－ｋｉｔを介した肥満細胞の活性化などの自然免疫細胞の応答を阻害した。１８．２．２Ｉｎｖｉｖｏ試験本剤は、ラットにおいてコラーゲン誘発関節炎を改善し、マウスにおいてオゾン誘発性好中球浸潤を抑制した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第ＩＩＩ相試験（ＣＣＤＺ１７３Ｘ２２０１試験Ｐａｒｔ２）成人又は１２歳以上の小児（体重４５ｋｇ以上）のＡＰＤＳ患者注１）を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検試験において、本剤７０ｍｇ（２１例）又はプラセボ（１０例）を１日２回投与した注２）。主要評価項目（ｃｏ－ｐｒｉｍａｒｙｅｎｄｐｏｉｎｔｓ）である「１２週時の標的リンパ節病変のｌｏｇ１０変換したＳＰＤのベースラインからの変化量」及び「１２週時の総Ｂ細胞のうちナイーブＢ細胞が占める割合のベースラインからの変化量」の結果は次のとおりであり、いずれの評価項目においても、本剤群とプラセボ群の間に統計学的な有意差が認められた。注１）次を満たす患者・ＰＩＫ３ＣＤ又はＰＩＫ３Ｒ１に変異が確認されている。・リンパ節病変を少なくとも１個有する。・リンパ節又は節外にリンパ球増殖が見られる。・反復性の耳・副鼻腔・肺感染症又は関連する臓器（肺、肝臓等）の機能不全の既往などＡＰＤＳに一致する臨床所見及び症状を有する。注２）１２時間（±１時間）の間隔で投与することとし、飲み忘れた場合には、飲み忘れた分は服用しないこととした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群（ｎ＝２１）プラセボ群（ｎ＝１０）標的リンパ節病変のＳＰＤａ）評価例数１９８ベースラインの標的リンパ節病変のＳＰＤ（中央値［最小値，最大値］）（ｍｍ２）１，２１５．２［１５３．０，３，２２６．６］１，２５０．０［４１１．０，６，３１０．３］１２週時の標的リンパ節病変のＳＰＤ（中央値［最小値，最大値］）（ｍｍ２）６３７．５［０，１，４８５．８］１，１３３．０［３５１．９，６，９５８．５］１２週時の標的リンパ節病変のＳＰＤのベースラインからの変化量（中央値［最小値，最大値］）（ｍｍ２）－５５０．３［－２，０１４．７，－５１．６］－６６．６［－５７２．４，６４８．２］１２週時の標的リンパ節病変のｌｏｇ１０変換したＳＰＤのベースラインからの変化量（平均値±標準誤差）ｂ）ｃ）－０．２７±０．０４－０．０２±０．０６群間差（本剤群－プラセボ群）［９５％ＣＩ］ｂ）ｃ）－０．２５［－０．３８，－０．１２］－ｐ値ｂ）ｃ）ｄ）０．０００６－総Ｂ細胞のうちナイーブＢ細胞が占める割合ｅ）評価例数ｆ）８５ベースラインｇ）のナイーブＢ細胞の割合（平均値±標準偏差）（％）２７．１６±１３．１６３０．５１±７．９７１２週時のナイーブＢ細胞の割合（平均値±標準偏差）（％）６１．３３±１１．１１２７．２８±５．７６１２週時のナイーブＢ細胞の割合のベースラインからの変化量（平均値±標準誤差）（％）ｂ）３７．３９±５．３５０．０９±６．６６群間差（本剤群－プラセボ群）［９５％ＣＩ］ｂ）３７．３０［２４．０６，５０．５４］－ｐ値ｂ）ｄ）０．０００２－ＳＰＤ：二方向積和ａ：各群２例の患者をプロトコル逸脱により除外し、解析対象集団とした。ｂ：投与群を固定効果、ベースライン値を共変量とするＡＮＣＯＶＡモデルを用いてデータを解析した。ベースライン時のグルココルチコイドの使用及び免疫補充療法の併用の有無は、いずれも共変量として含めた。ｃ：本剤群の１例はベースライン時に特定された標的病変が完全に消失したため解析から除外された。ｄ：有意水準両側５％ｅ：フローサイトメトリーにより、細胞表面のマーカーがＣＤ１９＋、ＣＤ２７－、ＣＤ１０－をナイーブＢ細胞とした。また、プロトコル逸脱した患者（各群２例）、ベースライン時のナイーブＢ細胞が４８％以上の患者（本剤群５例、プラセボ群３例）及びベースライン値がなかった患者（本剤群１例）を除外し、解析対象集団とした。ｆ：本剤群の５例はＤａｙ８５の測定結果が無かったため解析から除外された。ｇ：ベースラインとＤａｙ１の値の平均値。どちらかが欠測の場合は利用可能な値を使用した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は２３．８％（５／２１例）であり、主な副作用は脱毛症９．５％（２／２１例）であった。臨床検査値で好中球数が基準値下限を下回った治験参加者の割合は８５．７％（１８／２１例）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（ＬＥ４３０１試験）成人又は１２歳以上の小児の日本人ＡＰＤＳ患者注１）３例を対象とした非盲検非対照試験において、本剤を体重に応じた投与量（体重３５ｋｇ以上３８ｋｇ未満では４０ｍｇ、３８ｋｇ以上４５ｋｇ未満では５０ｍｇ、４５ｋｇ以上では７０ｍｇ）で１日２回投与した注２）。主要評価項目の「１２週時の標的リンパ節病変のＳＰＤのベースラインからの変化量」及び「１２週時の総Ｂ細胞のうちナイーブＢ細胞が占める割合のベースラインからの変化量」は次表のとおりであった。注１）次を満たす患者・ＰＩＫ３ＣＤ又はＰＩＫ３Ｒ１に変異が確認されている。・リンパ節病変を少なくとも１個有する。・リンパ節又は節外にリンパ球増殖が見られる。・反復性の耳・副鼻腔・肺感染症又は関連する臓器（肺、肝臓等）の機能不全の既往などＡＰＤＳに一致する臨床所見及び症状を有する。注２）１２時間（±１時間）の間隔で投与することとし、飲み忘れた場合には、飲み忘れた分は服用しないこととした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－標的リンパ節病変のＳＰＤ評価例数３ベースラインの標的リンパ節病変のＳＰＤ（中央値［最小値，最大値］）（ｍｍ２）１，４８６．２［９１３．５，４，１６９．２］１２週時の標的リンパ節病変のＳＰＤ（中央値［最小値，最大値］）（ｍｍ２）６８０．７［５９５．０，８４０．３］１２週時の標的リンパ節病変のＳＰＤのベースラインからの変化量（中央値［最小値，最大値］）（ｍｍ２）－８０５．５［－３，３２８．９，－３１８．６］総Ｂ細胞のうちナイーブＢ細胞が占める割合評価例数３ベースラインのナイーブＢ細胞の割合（平均値±標準偏差）（％）７４．９９±１９．８０１２週時のナイーブＢ細胞の割合（平均値±標準偏差）（％）８２．２０±１５．９２１２週時のナイーブＢ細胞の割合のベースラインからの変化量（平均値±標準誤差）（％）７．２１±６．９８ＳＰＤ：二方向積和－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は１００％（３／３例）であり、主な副作用は尿中アルブミン／クレアチニン比増加６６．７％（２／３例）であった。臨床検査値で好中球数が基準値下限を下回った治験参加者の割合は３３．３％（１／３例）であった。１７．１．３小児を対象とした国際共同第ＩＩＩ相試験（ＬＥ３３０１試験）４歳～１１歳の小児ＡＰＤＳ患者注１）２１例を対象とした非盲検非対照試験において、本剤を体重に応じた投与量（体重１３ｋｇ以上１９ｋｇ未満では２０ｍｇ、１９ｋｇ以上２７ｋｇ未満では３０ｍｇ、２７ｋｇ以上３８ｋｇ未満では４０ｍｇ、３８ｋｇ以上４５ｋｇ未満では５０ｍｇ、４５ｋｇ以上では７０ｍｇ）を１日２回投与した注２）。主要評価項目の「１２週時の標的リンパ節病変のＳＰＤのベースラインからの変化量」及び「１２週時の総Ｂ細胞のうちナイーブＢ細胞が占める割合のベースラインからの変化量」は次表のとおりであった。注１）次を満たす患者・ＰＩＫ３ＣＤ又はＰＩＫ３Ｒ１に変異が確認されている。・リンパ節病変を少なくとも１個有する。・リンパ節又は節外にリンパ球増殖が見られる。・反復性の耳・副鼻腔・肺感染症又は関連する臓器（肺、肝臓等）の機能不全の既往などＡＰＤＳに一致する臨床所見及び症状を有する。注２）１２時間（±１時間）の間隔で投与することとし、飲み忘れた場合には、飲み忘れた分は服用しないこととした。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－標的リンパ節病変のＳＰＤ評価例数ａ）１９ベースラインの標的リンパ節病変のＳＰＤ（中央値［最小値，最大値］）（ｍｍ２）６１４．９［１０４．２，２，９８６．２］１２週時の標的リンパ節病変のＳＰＤ（中央値［最小値，最大値］）（ｍｍ２）４８２．８［８９．６，２，１１５．８］１２週時の標的リンパ節病変のＳＰＤのベースラインからの変化量（中央値［最小値，最大値］）（ｍｍ２）－１７３．３［－８９５．０，－５．９］総Ｂ細胞のうちナイーブＢ細胞が占める割合評価例数ｂ）１５ベースラインのナイーブＢ細胞の割合（平均値±標準偏差）（％）７８．６９±７．７７１２週時のナイーブＢ細胞の割合（平均値±標準偏差）（％）８６．３４±５．６３１２週時のナイーブＢ細胞の割合のベースラインからの変化量（平均値±標準誤差）（％）８．６２±７．０７ＳＰＤ：二方向積和ａ：ベースラインの標的リンパ節病変のＳＰＤが測定されなかった２例が除外された。ｂ：データに影響を与えるプロトコル逸脱があった６例が除外された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は３３．３％（７／２１例）であり、主な副作用は好中球数減少９．５％（２／２１例）及び脱毛症９．５％（２／２１例）であった。臨床検査値で好中球数が基準値下限を下回った治験参加者の割合は７１．４％（１５／２１例）であった。１７．１．４海外第ＩＩＩ相試験（継続投与試験）（ＣＣＤＺ１７３Ｘ２２０１Ｅ１試験）海外第ＩＩ／ＩＩＩ相試験（ＣＣＤＺ１７３Ｘ２２０１試験）に参加した患者又は過去に本剤以外のＰＩ３Ｋδ阻害薬の投与を受けた成人又は１２歳以上の小児（体重４５ｋｇ以上）のＡＰＤＳ患者を対象に、本剤を７０ｍｇ１日２回で最長６年間継続投与した注）。注）１２時間（±１時間）の間隔で投与することとし、飲み忘れた場合には、飲み忘れた分は服用しないこととした。副作用発現頻度は１３．５％（５／３７例）であり、主な副作用は体重増加８．１％（３／３７例）であった。臨床検査値で好中球数が基準値下限を下回った治験参加者の割合は５６．８％（２１／３７例）であった。