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医療用医薬品検索データ協力：伊藤忠商事株式会社
リルテック錠５０
| 一般名 | リルゾール錠 |
|---|---|
| YJコード | 1190011F1021 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 1374.30円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１．筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療。２．筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の病勢進展の抑制。
用法・用量
リルゾールとして１回５０ｍｇ、１日２回（朝及び夕食前）、リルゾールとして１日量１００ｍｇを経口投与する。
使用上の注意情報
（禁忌）１．重篤な肝機能障害のある患者。２．本剤又は本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。３．妊婦又は妊娠している可能性のある患者。（慎重投与）１．肝機能異常の既往歴のある患者又は肝機能障害のある患者［本剤は主として肝で代謝され、肝機能を悪化させる恐れがある］。２．発熱を有し感染症が疑われる患者［好中球減少が現れることがある］。３．腎機能低下している患者［安全性が確立していない］。（重要な基本的注意）１．本剤を投与する場合は次の本剤の有効性及び安全性にかかる事項について、患者又は患者に十分な同意の能力がない場合は代諾者に説明し、本剤投与にあたっての同意を得る。１）．国内第３相二重盲検試験における安全性は１８カ月の期間で確認された。２）．国内第３相二重盲検試験において、プライマリ・エンドポイントである「一定の病勢進展」又は「死亡」までの期間について、プラセボに対する本剤の有効性は検証されなかった。また、観察期間１８カ月の使用成績調査における生存率は、国内第３相二重盲検試験と同程度であった。２．本剤は肝疾患の既往歴のない患者でも血清トランスアミナーゼ上昇等（ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、γ－ＧＴＰ上昇、ビリルビン上昇等）させることがあるので、本剤の投与に際しては、適応患者の選択を適切に行う。なお、本剤投与前及び投与中はＡＬＴ（ＧＰＴ）を含むトランスアミナーゼを定期的に測定することが望ましく、また、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）がみられた場合には、より頻回にＡＬＴ（ＧＰＴ）を測定し、必要ならば、投与中止を検討する［海外でのＡＬＳ患者約８００例を対象とした試験より、ＡＬＴ（ＧＰＴ）については約８％に正常値上限の３倍以上、約２％に正常値上限の５倍以上の上昇がみられた］。３．好中球減少が現れることがあるので、発熱を有し感染症が疑われる患者には慎重に投与し、本剤の投与により好中球数が減少した患者には投与を中止する。４．赤血球数減少がみられることがあるので、本剤投与前及び投与中は赤血球数を測定することが望ましい。５．増量しても効果の増強は期待できず、また副作用の頻度及び程度が増大する恐れがあるので、定められた用量を守る。６．本剤の投与中に、眩暈又は眠気が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないように注意する。７．努力性肺活量が理論正常値の６０％未満に低下している患者では効果が期待できないので、投与を行わない。８．米国神経学会の勧告では、次記の１）～４）を満たす患者への適用を推奨するとされている。１）．ＷｏｒｌｄＦｅｄｅｒａｔｉｏｎｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ（ＷＦＮ；世界神経学会）の基準（他の原因によって進行性筋萎縮となった場合は除く）で“ｄｅｆｉｎｉｔｅ”又は“ｐｒｏｂａｂｌｅ”であること。２）．罹病期間が５年未満であること。３）．努力性肺活量が理論正常値の６０％以上であること。４）．気管切開未実施例であること。（相互作用）併用注意：リルゾールと他剤との相互作用を評価する臨床試験は行われていない。ＣＹＰ１Ａ２阻害剤（テオフィリン、カフェイン、クロミプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、ジクロフェナク、ニューキノロン系薬剤のエノキサシン水和物等）［慎重に投与（ヒト肝ミクロソームを用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験においてチトクロームＰ－４５０の分子種であるＣＹＰ１Ａ２はリルゾールの酸化的代謝を伴う主要な酵素であることが示唆されており、これらの薬剤は、本剤の排泄を遅延させる可能性がある）］。（高齢者への投与）一般に高齢者では生理機能（肝機能等）が低下していることが多いので、副作用の発現に注意し、副作用が現れた場合には休薬、投薬中止等の適切な処置を行う。（妊婦・産婦・授乳婦等への投与）１．妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない［ラット妊娠前及び妊娠初期投与試験において、高用量投与時（１５ｍｇ／ｋｇ／日）に胎仔骨化遅延が、また、ラット及びウサギの器官形成期投与試験において、軽度の胎仔外表異常及び胎仔内臓異常が用量非依存的に認められたとの報告がある］。２．動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されているので、授乳中の婦人には投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させる。（小児等への投与）低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない［使用経験がない］。（過量投与）過量投与時に、急性中毒性脳症による昏迷、昏睡、その他の神経系症状及び精神系症状、メトヘモグロビン血症が発現したとの報告がある。（適用上の注意）薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導する（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）。（その他の注意）１．本邦の臨床試験において、術後大腸癌に対しカルモフールを併用していた例で死亡例が１例報告されている。２．海外の臨床試験において、ヘモグロビン減少及びヘマトクリット値減少はリルゾール投与群で多く見られた。また動物実験（イヌ）においても溶血性貧血が報告されている。３．多くの遺伝毒性試験が行われており、ほとんどの試験で陰性の結果が得られている。但し、マウスリンパ腫細胞を用いた一部の試験で遺伝毒性試験陽性の結果が得られている。（保管上の注意）遮光。
副作用
本剤を投与した総症例数（本邦及び海外の第３相試験）８１５例中副作用が報告されたのは６６９例であった。主な副作用は、無力感１３１例（１６．１％）、悪心１２８例（１５．７％）、眩暈７８例（９．６％）、便秘７２例（８．８％）、腹痛４８例（５．９％）、下痢４５例（５．５％）、食欲不振４１例（５．０％）であった。また本邦での試験における臨床検査値の異常変動は、臨床検査値を測定した総症例９８例中、主なものはＡＬＴ（ＧＰＴ）上昇２９例（２９．６％）、ＡＳＴ（ＧＯＴ）上昇２４例（２４．５％）、γ－ＧＴＰ上昇１５例（１５．３％）、赤血球減少１５例（１５．３％）、ヘモグロビン減少１４例（１４．３％）、ヘマトクリット値減少１１例（１１．２％）等であった（承認時）。使用成績調査において、安全性解析対象症例１，９９７例中、５６７例（２８．４％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められ、主な副作用はＡＬＴ（ＧＰＴ）上昇１３８例（６．９％）、ＡＳＴ（ＧＯＴ）上昇１３２例（６．６％）、悪心、γ－ＧＴＰ上昇各７５例（各３．８％）等であった。また、１８カ月を超えて投与した４８５例において、副作用発現率は、２０．２％であった（再審査終了時）。特別調査において、安全性解析対象症例８２６例中、２３２例（２８．１％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められ、主な副作用はＡＬＴ（ＧＰＴ）上昇８９例（１０．８％）、ＡＳＴ（ＧＯＴ）上昇７９例（９．６％）、γ－ＧＴＰ上昇３６例（４．４％）、悪心３５例（４．２％）等であった。また、１８カ月を超えて投与した２３３例において、副作用発現率は、２６．６％であった（再審査終了時）。「重大な副作用」及び「その他の副作用」の発現頻度は承認時までの国内臨床試験、使用成績調査及び特別調査の結果を合わせて算出した。１．重大な副作用１）．アナフィラキシー様症状：アナフィラキシー様症状（頻度不明）が現れることがあるので、観察を十分に行い、血管浮腫、呼吸困難、喘鳴、発汗等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。２）．好中球減少：重篤な好中球減少（０．１％未満）の報告があるので、発熱が認められた場合には直ちに白血球数を測定し、好中球減少が認められた場合には投与を中止する。３）．間質性肺炎：間質性肺炎（０．１％）が現れることがあるので、発熱、咳嗽、呼吸苦等の呼吸器症状が現れた場合には、速やかに胸部Ｘ線等の検査を実施し適切な処置を行う。４）．肝機能障害、黄疸（０．３％）：著しいＡＳＴ上昇（著しいＧＯＴ上昇）、著しいＡＬＴ上昇（著しいＧＰＴ上昇）、著しいγ－ＧＴＰ上昇、著しいＡｌ－Ｐ上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。２．その他の副作用１）．肝臓：（５％以上）ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、（１～５％未満）γ－ＧＴＰ上昇、Ａｌ－Ｐ上昇、総ビリルビン上昇［本剤投与中は肝機能検査を行い、異常が認められた場合には休薬、投与中止等の適切な処置をとる］。２）．消化器：（１～５％未満）悪心・嘔吐、食欲不振、便秘、下痢、腹痛、（０．１～１％未満）味覚障害、＊膵炎［＊：膵炎が現れるとの報告があるので、突然の激しい腹痛が現れた場合には膵酵素値上昇に注意し、休薬、投与中止等の適切な処置を行う］、アミラーゼ上昇［症状が現れた場合には適切な処置を行う］。３）．精神神経系：（１～５％未満）眩暈、（０．１～１％未満）口内のしびれ感・舌のしびれ感、傾眠、不眠症、うつ、口周囲感覚異常、筋緊張亢進、（０．１％未満）不安［症状が現れた場合には適切な処置を行う］。４）．血液：（１～５％未満）赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット値減少。５）．腎臓：（０．１～１％未満）ＢＵＮ上昇、尿蛋白上昇。６）．皮膚：（１～５％未満）発疹、（０．１～１％未満）皮膚そう痒。７）．循環器：（０．１％未満）頻脈。８）．筋・骨格系：（頻度不明）関節炎、（０．１～１％未満）筋痙攣、背部痛。９）．その他：（頻度不明）体重減少、（１～５％未満）無力感、（０．１～１％未満）頭痛、倦怠感、発熱、浮腫、（０．１％未満）疼痛、頭重。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１．薬理作用（１）ＡＬＳ病態に関連した試験１）培養ラット大脳皮質ニューロンを用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験において、リルゾールはＡＬＳ患者の脳脊髄液への曝露による神経細胞死を抑制することが示された。２）家族性ＡＬＳの原因遺伝子の１つとして、スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ１）の突然変異が同定されている。リルゾールは変異ヒトＳＯＤ１遺伝子を過剰発現させたトランスジェニックマウスの生存期間を延長した。（２）神経細胞保護作用１）培養ラット脊髄運動ニューロンを用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験において、リルゾールはグルタミン酸及びグルタミン酸取り込み阻害剤による神経細胞死を抑制した。２）ラット脳海馬スライスを用いたｉｎｖｉｔｒｏ試験において、リルゾールは興奮性アミノ酸受容体アゴニストのＮＭＤＡ（Ｎ‐メチル‐Ｄ‐アスパラギン酸）又は電位依存性Ｎａ＋チャネルアゴニストのベラトリジンによる神経細胞死を抑制した。２．作用機序本剤の作用機序は完全には解明されていないが、各種ｉｎｖｉｔｒｏ、ｉｎｖｉｖｏの試験において、グルタミン酸遊離阻害、興奮性アミノ酸受容体との非競合的な阻害、電位依存性Ｎａ＋チャネルの阻害等の作用を有しており、これらが単独あるいは複合して神経細胞保護作用を発現するものと考えられる。
臨床成績
１．国内臨床試験全国４８施設で実施された第ＩＩＩ相二重盲検試験（総投与例数：リルゾール１００ｍｇ／日投与群１０１例、プラセボ投与群９９例）において、プライマリ・エンドポイントである「一定の病勢進展」又は「死亡」までの期間について、プラセボに対する本剤の有効性は検証されなかった（本剤の臨床試験期間（１８ヵ月）において、プライマリ・エンドポイントを「死亡」とした場合の生存率は、本剤群６３．３％、プラセボ群７０．１％；層別Ｌｏｇｒａｎｋ検定、両側ｐ＝０．２１６）。２．海外臨床試験海外では、「死亡」あるいは「レスピレータ装着のための挿管又は気管切開」までの期間（生存期間）をプライマリ・エンドポイントとした、２つのｐｉｖｏｔａｌな試験が実施された。２ヵ国（フランス及びベルギー）、７施設で実施された第ＩＩ相二重盲検試験（総症例数：リルゾール１００ｍｇ／日投与群７７例、プラセボ投与群７８例）の結果、生存期間の中央値は全症例に対して本剤群５０２日、プラセボ群は４６９日（層別Ｌｏｇｒａｎｋ検定、両側ｐ＝０．１３１）、球発症型症例に対してそれぞれ４７６日、２３９日（Ｌｏｇｒａｎｋ検定、両側ｐ＝０．０７２）であり、統計学的な有意差は認められないものの本剤投与群の生存期間が長かった。７ヵ国（米国、フランス、カナダ、イギリス、ベルギー、ドイツ、スペイン）、３１施設で実施された第ＩＩＩ相二重盲検試験（総症例数：リルゾール５０ｍｇ／日投与群２３７例、１００ｍｇ／日投与群２３６例、２００ｍｇ／日投与群２４４例、プラセボ投与群２４２例）の結果、１８ヵ月後もしくは試験打ち切り日における生存率は本剤５０ｍｇ群５５．３％、１００ｍｇ群５６．８％、２００ｍｇ群５７．８％、プラセボ群５０．４％であり、統計学的な有意差は認められないものの本剤１００ｍｇ群はプラセボ群よりも生存率が高かった（層別Ｌｏｇｒａｎｋ検定、両側ｐ＝０．０７６）。また、本剤の全投与量群を合わせた生存率は５６．６％であり、プラセボ群との間に有意な差が認められた（層別Ｌｏｇｒａｎｋ検定、両側ｐ＝０．０４８）。注１）本剤の筋萎縮性側索硬化症に対し承認されている用法・用量は１００ｍｇ／日、１日２回である。３．使用成績調査及び特別調査（１）使用成績調査観察期間１８ヵ月の使用成績調査（有効性解析対象症例１，５１３例）において、「死亡」又は「気管切開を伴うレスピレータ装着」をイベントと定義した場合のイベント非発生率は５４．６％であった。また、「死亡」をイベントと定義した場合のイベント非発生率は６３．２％であった。（２）特別調査海外第ＩＩＩ相二重盲検試験の被験者と同様の患者注２）を対象とした観察期間１８ヵ月の特別調査（有効性解析対象症例７８１例）において、「死亡」又は「気管切開を伴うレスピレータ装着」をイベントと定義した場合のイベント非発生率は６４．９％であった。また、「死亡」をイベントと定義した場合のイベント非発生率は７３．６％であった。注２）次記、①～⑤を満たす患者①１８歳以上７５歳以下であること②ＷｏｒｌｄＦｅｄｅｒａｔｉｏｎｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙの基準（他の原因によって進行性萎縮となった場合は除く）で、“ｄｅｆｉｎｉｔｅ”又は“ｐｒｏｂａｂｌｅ”であること③罹病期間が５年未満であること④調査開始時点より２ヵ月以内の努力性肺活量が理論正常値の６０％以上であること⑤気管切開未実施例であること