1.
たくさんある睡眠薬、どれを使うべきか (解説:岡村毅氏)
2022/08/03 CLEAR!ジャーナル四天王
たくさんある睡眠薬、どれを使うべきか (解説:岡村毅氏)
https://www.carenet.com/news/clear/journal/54809
一般名 | リルゾール錠 |
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YJコード | 1190011F1021 |
剤型・規格 | 錠剤・50mg1錠 |
薬価 | 1315.30円 |
製薬会社 | |
添付文書 |
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2022/08/03 CLEAR!ジャーナル四天王
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2.
不眠症治療薬、長期に有効・安全なのは?/Lancet
2022/07/28 ジャーナル四天王
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https://www.carenet.com/news/journal/carenet/54783
3.
脊髄性筋萎縮症、治療の進歩と新生児スクリーニング
2022/06/27 医療一般
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/54596
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I型SMAに対するエブリスディ:3年間の新たな成績
2022/06/15 医療一般
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https://www.carenet.com/news/general/carenet/54510
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小声の患者さん、実は“ふるえ”が潜んでる!?【Dr.山中の攻める!問診3step】第11回
2022/02/15 Dr.山中の攻める!問診3step
小声の患者さん、実は“ふるえ”が潜んでる!?【Dr.山中の攻める!問診3step】第11回
https://www.carenet.com/series/yamanaka/cg002998_011.html
1.筋萎縮性側索硬化症(ALS)の治療。2.筋萎縮性側索硬化症(ALS)の病勢進展の抑制。
リルゾールとして1回50mg、1日2回(朝及び夕食前)、リルゾールとして1日量100mgを経口投与する。
(禁忌)1.重篤な肝機能障害のある患者。2.本剤又は本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。3.妊婦又は妊娠している可能性のある患者。(慎重投与)1.肝機能異常の既往歴のある患者又は肝機能障害のある患者[本剤は主として肝で代謝され、肝機能を悪化させる恐れがある]。2.発熱を有し感染症が疑われる患者[好中球減少が現れることがある]。3.腎機能低下している患者[安全性が確立していない]。(重要な基本的注意)1.本剤を投与する場合は次の本剤の有効性及び安全性にかかる事項について、患者又は患者に十分な同意の能力がない場合は代諾者に説明し、本剤投与にあたっての同意を得る。1).国内第3相二重盲検試験における安全性は18カ月の期間で確認された。2).国内第3相二重盲検試験において、プライマリ・エンドポイントである「一定の病勢進展」又は「死亡」までの期間について、プラセボに対する本剤の有効性は検証されなかった。また、観察期間18カ月の使用成績調査における生存率は、国内第3相二重盲検試験と同程度であった。2.本剤は肝疾患の既往歴のない患者でも血清トランスアミナーゼ上昇等(AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、γ-GTP上昇、ビリルビン上昇等)させることがあるので、本剤の投与に際しては、適応患者の選択を適切に行う。なお、本剤投与前及び投与中はALT(GPT)を含むトランスアミナーゼを定期的に測定することが望ましく、また、ALT上昇(GPT上昇)がみられた場合には、より頻回にALT(GPT)を測定し、必要ならば、投与中止を検討する[海外でのALS患者約800例を対象とした試験より、ALT(GPT)については約8%に正常値上限の3倍以上、約2%に正常値上限の5倍以上の上昇がみられた]。3.好中球減少が現れることがあるので、発熱を有し感染症が疑われる患者には慎重に投与し、本剤の投与により好中球数が減少した患者には投与を中止する。4.赤血球数減少がみられることがあるので、本剤投与前及び投与中は赤血球数を測定することが望ましい。5.増量しても効果の増強は期待できず、また副作用の頻度及び程度が増大する恐れがあるので、定められた用量を守る。6.本剤の投与中に、眩暈又は眠気が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事させないように注意する。7.努力性肺活量が理論正常値の60%未満に低下している患者では効果が期待できないので、投与を行わない。8.米国神経学会の勧告では、次記の1)~4)を満たす患者への適用を推奨するとされている。1).WorldFederationofNeurology(WFN;世界神経学会)の基準(他の原因によって進行性筋萎縮となった場合は除く)で“definite”又は“probable”であること。2).罹病期間が5年未満であること。3).努力性肺活量が理論正常値の60%以上であること。4).気管切開未実施例であること。(相互作用)併用注意:リルゾールと他剤との相互作用を評価する臨床試験は行われていない。CYP1A2阻害剤(テオフィリン、カフェイン、クロミプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、ジクロフェナク、ニューキノロン系薬剤のエノキサシン水和物等)[慎重に投与(ヒト肝ミクロソームを用いたinvitro試験においてチトクロームP-450の分子種であるCYP1A2はリルゾールの酸化的代謝を伴う主要な酵素であることが示唆されており、これらの薬剤は、本剤の排泄を遅延させる可能性がある)]。(高齢者への投与)一般に高齢者では生理機能(肝機能等)が低下していることが多いので、副作用の発現に注意し、副作用が現れた場合には休薬、投薬中止等の適切な処置を行う。(妊婦・産婦・授乳婦等への投与)1.妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しない[ラット妊娠前及び妊娠初期投与試験において、高用量投与時(15mg/kg/日)に胎仔骨化遅延が、また、ラット及びウサギの器官形成期投与試験において、軽度の胎仔外表異常及び胎仔内臓異常が用量非依存的に認められたとの報告がある]。2.動物実験(ラット)で乳汁中に移行することが報告されているので、授乳中の婦人には投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させる。(小児等への投与)低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない[使用経験がない]。(過量投与)過量投与時に、急性中毒性脳症による昏迷、昏睡、その他の神経系症状及び精神系症状、メトヘモグロビン血症が発現したとの報告がある。(適用上の注意)薬剤交付時:PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導する(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている)。(その他の注意)1.本邦の臨床試験において、術後大腸癌に対しカルモフールを併用していた例で死亡例が1例報告されている。2.海外の臨床試験において、ヘモグロビン減少及びヘマトクリット値減少はリルゾール投与群で多く見られた。また動物実験(イヌ)においても溶血性貧血が報告されている。3.多くの遺伝毒性試験が行われており、ほとんどの試験で陰性の結果が得られている。但し、マウスリンパ腫細胞を用いた一部の試験で遺伝毒性試験陽性の結果が得られている。(保管上の注意)遮光。
本剤を投与した総症例数(本邦及び海外の第3相試験)815例中副作用が報告されたのは669例であった。主な副作用は、無力感131例(16.1%)、悪心128例(15.7%)、眩暈78例(9.6%)、便秘72例(8.8%)、腹痛48例(5.9%)、下痢45例(5.5%)、食欲不振41例(5.0%)であった。また本邦での試験における臨床検査値の異常変動は、臨床検査値を測定した総症例98例中、主なものはALT(GPT)上昇29例(29.6%)、AST(GOT)上昇24例(24.5%)、γ-GTP上昇15例(15.3%)、赤血球減少15例(15.3%)、ヘモグロビン減少14例(14.3%)、ヘマトクリット値減少11例(11.2%)等であった(承認時)。使用成績調査において、安全性解析対象症例1,997例中、567例(28.4%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められ、主な副作用はALT(GPT)上昇138例(6.9%)、AST(GOT)上昇132例(6.6%)、悪心、γ-GTP上昇各75例(各3.8%)等であった。また、18カ月を超えて投与した485例において、副作用発現率は、20.2%であった(再審査終了時)。特別調査において、安全性解析対象症例826例中、232例(28.1%)に副作用(臨床検査値異常を含む)が認められ、主な副作用はALT(GPT)上昇89例(10.8%)、AST(GOT)上昇79例(9.6%)、γ-GTP上昇36例(4.4%)、悪心35例(4.2%)等であった。また、18カ月を超えて投与した233例において、副作用発現率は、26.6%であった(再審査終了時)。「重大な副作用」及び「その他の副作用」の発現頻度は承認時までの国内臨床試験、使用成績調査及び特別調査の結果を合わせて算出した。1.重大な副作用1).アナフィラキシー様症状:アナフィラキシー様症状(頻度不明)が現れることがあるので、観察を十分に行い、血管浮腫、呼吸困難、喘鳴、発汗等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行う。2).好中球減少:重篤な好中球減少(0.1%未満)の報告があるので、発熱が認められた場合には直ちに白血球数を測定し、好中球減少が認められた場合には投与を中止する。3).間質性肺炎:間質性肺炎(0.1%)が現れることがあるので、発熱、咳嗽、呼吸苦等の呼吸器症状が現れた場合には、速やかに胸部X線等の検査を実施し適切な処置を行う。4).肝機能障害、黄疸(0.3%):著しいAST上昇(著しいGOT上昇)、著しいALT上昇(著しいGPT上昇)、著しいγ-GTP上昇、著しいAl-P上昇等を伴う肝機能障害、黄疸が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行う。2.その他の副作用1).肝臓:(5%以上)AST上昇(GOT上昇)、ALT上昇(GPT上昇)、(1~5%未満)γ-GTP上昇、Al-P上昇、総ビリルビン上昇[本剤投与中は肝機能検査を行い、異常が認められた場合には休薬、投与中止等の適切な処置をとる]。2).消化器:(1~5%未満)悪心・嘔吐、食欲不振、便秘、下痢、腹痛、(0.1~1%未満)味覚障害、*膵炎[*:膵炎が現れるとの報告があるので、突然の激しい腹痛が現れた場合には膵酵素値上昇に注意し、休薬、投与中止等の適切な処置を行う]、アミラーゼ上昇[症状が現れた場合には適切な処置を行う]。3).精神神経系:(1~5%未満)眩暈、(0.1~1%未満)口内のしびれ感・舌のしびれ感、傾眠、不眠症、うつ、口周囲感覚異常、筋緊張亢進、(0.1%未満)不安[症状が現れた場合には適切な処置を行う]。4).血液:(1~5%未満)赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット値減少。5).腎臓:(0.1~1%未満)BUN上昇、尿蛋白上昇。6).皮膚:(1~5%未満)発疹、(0.1~1%未満)皮膚そう痒。7).循環器:(0.1%未満)頻脈。8).筋・骨格系:(頻度不明)関節炎、(0.1~1%未満)筋痙攣、背部痛。9).その他:(頻度不明)体重減少、(1~5%未満)無力感、(0.1~1%未満)頭痛、倦怠感、発熱、浮腫、(0.1%未満)疼痛、頭重。
1.薬理作用(1)ALS病態に関連した試験1)培養ラット大脳皮質ニューロンを用いたinvitro試験において、リルゾールはALS患者の脳脊髄液への曝露による神経細胞死を抑制することが示された。2)家族性ALSの原因遺伝子の1つとして、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD1)の突然変異が同定されている。リルゾールは変異ヒトSOD1遺伝子を過剰発現させたトランスジェニックマウスの生存期間を延長した。(2)神経細胞保護作用1)培養ラット脊髄運動ニューロンを用いたinvitro試験において、リルゾールはグルタミン酸及びグルタミン酸取り込み阻害剤による神経細胞死を抑制した。2)ラット脳海馬スライスを用いたinvitro試験において、リルゾールは興奮性アミノ酸受容体アゴニストのNMDA(N‐メチル‐D‐アスパラギン酸)又は電位依存性Na+チャネルアゴニストのベラトリジンによる神経細胞死を抑制した。2.作用機序本剤の作用機序は完全には解明されていないが、各種invitro、invivoの試験において、グルタミン酸遊離阻害、興奮性アミノ酸受容体との非競合的な阻害、電位依存性Na+チャネルの阻害等の作用を有しており、これらが単独あるいは複合して神経細胞保護作用を発現するものと考えられる。
1.国内臨床試験全国48施設で実施された第III相二重盲検試験(総投与例数:リルゾール100mg/日投与群101例、プラセボ投与群99例)において、プライマリ・エンドポイントである「一定の病勢進展」又は「死亡」までの期間について、プラセボに対する本剤の有効性は検証されなかった(本剤の臨床試験期間(18ヵ月)において、プライマリ・エンドポイントを「死亡」とした場合の生存率は、本剤群63.3%、プラセボ群70.1%;層別Logrank検定、両側p=0.216)。2.海外臨床試験海外では、「死亡」あるいは「レスピレータ装着のための挿管又は気管切開」までの期間(生存期間)をプライマリ・エンドポイントとした、2つのpivotalな試験が実施された。2ヵ国(フランス及びベルギー)、7施設で実施された第II相二重盲検試験(総症例数:リルゾール100mg/日投与群77例、プラセボ投与群78例)の結果、生存期間の中央値は全症例に対して本剤群502日、プラセボ群は469日(層別Logrank検定、両側p=0.131)、球発症型症例に対してそれぞれ476日、239日(Logrank検定、両側p=0.072)であり、統計学的な有意差は認められないものの本剤投与群の生存期間が長かった。7ヵ国(米国、フランス、カナダ、イギリス、ベルギー、ドイツ、スペイン)、31施設で実施された第III相二重盲検試験(総症例数:リルゾール50mg/日投与群237例、100mg/日投与群236例、200mg/日投与群244例、プラセボ投与群242例)の結果、18ヵ月後もしくは試験打ち切り日における生存率は本剤50mg群55.3%、100mg群56.8%、200mg群57.8%、プラセボ群50.4%であり、統計学的な有意差は認められないものの本剤100mg群はプラセボ群よりも生存率が高かった(層別Logrank検定、両側p=0.076)。また、本剤の全投与量群を合わせた生存率は56.6%であり、プラセボ群との間に有意な差が認められた(層別Logrank検定、両側p=0.048)。注1)本剤の筋萎縮性側索硬化症に対し承認されている用法・用量は100mg/日、1日2回である。3.使用成績調査及び特別調査(1)使用成績調査観察期間18ヵ月の使用成績調査(有効性解析対象症例1,513例)において、「死亡」又は「気管切開を伴うレスピレータ装着」をイベントと定義した場合のイベント非発生率は54.6%であった。また、「死亡」をイベントと定義した場合のイベント非発生率は63.2%であった。(2)特別調査海外第III相二重盲検試験の被験者と同様の患者注2)を対象とした観察期間18ヵ月の特別調査(有効性解析対象症例781例)において、「死亡」又は「気管切開を伴うレスピレータ装着」をイベントと定義した場合のイベント非発生率は64.9%であった。また、「死亡」をイベントと定義した場合のイベント非発生率は73.6%であった。注2)次記、①~⑤を満たす患者①18歳以上75歳以下であること②WorldFederationofNeurologyの基準(他の原因によって進行性萎縮となった場合は除く)で、“definite”又は“probable”であること③罹病期間が5年未満であること④調査開始時点より2ヵ月以内の努力性肺活量が理論正常値の60%以上であること⑤気管切開未実施例であること