EGFR変異陽性例のSCLC転化とは何なのか? どう対応するか?【忙しい医師のための肺がんササッと解説】第5回

企画・制作ケアネット
ドクター赤松 肺がん最新ジャーナル解説

常に進化する肺がん研究。その進化の波に乗り遅れないために、押さえておきたい最新論文を和歌山県立医科大学 赤松弘朗氏がピックアップし紹介する。

第5回 EGFR変異陽性例のSCLC転化とは何なのか? どう対応するか?

EGFR変異陽性例の耐性に際して、少数ながら小細胞肺がん(SCLC)への転化が報告されているが、どの程度生じるのか、その対応策についてはまとまった報告がなされてこなかった。また、検体を用いた分子生物学的な解析も十分ではない。Journal of Thoracic Oncology(JTO)誌、Journal of Clinical Oncology(JCO)誌に、SCLC転化に関するまとまった報告がなされているので、併せて紹介する。

1)について

  • 米国から、8つの病院におけるレトロ解析。
  • 2006~18年まで、67例を集積。うち、SCLCやLCNECなどの混合型は9例(13%)。
  • 患者背景は、年齢中央値56歳、女性57%、非喫煙者73%。
  • NSCLCの診断からSCLC転化までの中央値は17.8ヵ月。
  • 前治療として、オシメルチニブを含んだ第3世代EGFR-TKIが約3割に使用されている。
  • 全生存期間中央値は31.5ヵ月。うち、SCLC転化後の生存期間中央値は10.9ヵ月であった。
  • SCLC転化時の検体においても、NSCLC診断時にみられたEGFR変異が全例で確認されている。T790M陽性例は経過中に29%で認められたが、SCLC転化時には約80%で消失していた。
  • SCLC転化時の検体において最も多く認められた変異はTP53(79%)であり、RB1(58%)、PIK3CA(27%)と続く。なお、次世代シークエンサーにて解析できた検体に限ると、TP53は91%で認められている。
  • 化学療法の効果については、プラチナ+エトポシドが53例と最も多く用いられており、ORRは54%、PFSは3.4ヵ月であった。タキサンが21例で用いられており(うち単剤が14例)、ORRは50%と高い。一方で、ドセタキセルはわずか6例ではあるものの全例で奏効しなかった。
  • 免疫チェックポイント阻害剤は17例で使用されているが、ORRは0%であった。

2)について

  • イタリアとフランスの31施設によるレトロ解析。
  • 2005~17年まで、61例を集積。こちらは、SCLCやLCNECなどの混合型は省かれているが、EGFR変異陰性例を13例含む。
  • (以降、EGFR変異陽性例のみの解析結果を示す)患者背景は、年齢中央値61歳、女性69%、非喫煙者62%。
  • NSCLCの診断からSCLC転化までの中央値は、1)と同じで26ヵ月。
  • 全生存期間中央値は28ヵ月。うち、SCLC転化後の生存期間中央値は9ヵ月であった。
  • この論文では遺伝子変異に関する解析は充実していないものの、やはりEGFR変異は84%で検出されている。
  • 化学療法の効果については、やはりプラチナ+エトポシドが最も多く用いられており、ORRは45%と良好であった。
  • 免疫チェックポイント阻害剤に関する検討はなされていない。

解説

2011年のSequistらによる報告(Sequist LV, et al. Sci Transl Med. 2011;3:75ra26.)では14%で認められるとされたSCLCへの転化、実臨床における頻度はもう少し低い気はするが確かに遭遇する機会があるし、自信をもって対処しにくかった。今回紹介した2報では、欧米におけるこれらの治療状況や予後に関して紹介されている。

予想どおりであったのは主にレジメン選択・治療効果に関する内容で、SCLCに準じた治療が行われるべき、という結果であった。面白いのは、1)で紹介されているタキサンで、腺がんから発生しているSCLCであることを考えると、両者に対して有効とされるタキサンの選択は理にかなっていると思われる。逆に、少数例ながらドセタキセル単剤・免疫チェックポイント阻害剤単剤がまったく無効であった点も示唆に富む。

意外だったのは、SCLC転化後の大多数でEGFR変異が検出された点ではないだろうか。患者背景も若年・女性・非喫煙者が多く、一般的なSCLCの患者背景とは合致しない。それではEGFR遺伝子変異陽性肺がんのどのような集団がSCLC転化をするのか、という疑問が生じることになるが、1)、2)いずれの報告でも紹介されている2017年JCO誌の報告(Lee JK, et al. J Clin Oncol. 2017;35:3065-3074.)が興味深い。EGFR変異陽性・SCLC転化例の全エクソン解析では、SCLC転化前後で両者に同じ変異(truncal mutation)を共有していることが示されている。つまり、腺がん検体の一部にSCLCクローンが含まれているわけではなく、腺がんから発生したSCLCと考えるのが妥当ではないか、という結果である。

また、同じ論文で行われたSCLC転化例と非転化例との比較(腺がん時点での検体を使用)では、前者においてRb・p53のinactivationが有意に多かった(82% vs.3%、オッズ比131 !!)という。TCGAデータベースではRB1変異・TP53変異をともに持つ腺がんが約5%存在しており、これは彼らのコホートにおけるSCLC転化の頻度とほぼ合致していた。つまり、SCLC転化の種が診断時より存在している可能性を示唆している。彼らは、初回診断時に、スクリーニングとしてこれらのRb・p53免疫染色を提案しているが、さすがに現実的ではない。ただし、1)の文献でも述べられているように、耐性時における遺伝子変異解析全盛の時代に、生検診断の重要性に関する一石を投じた論文といえる。

講師紹介

赤松 弘朗 ( あかまつ ひろあき ) 氏和歌山県立医科大学医学部 内科学第三講座

肺がん特集

オンデマンド臨床医学チャンネル(CareNeTV)のご紹介

CareNeTVは医師・医療者のための臨床医学チャンネル。
臨床の第一線で活躍する一流講師陣による、楽しく役立つプログラムが満載!1,700番組以上のラインナップから選んで学べるオンデマンドサービスです。
プライマリケアから専門分野まで、臨床のスキルアップのための番組を中心に、専門医試験対策、プレゼン、英語、統計などさまざまなジャンルの動画コンテンツがそろっています。

CareNeTVの詳細はこちら

掲載内容はケアネットの見解を述べるものではございません。(すべての写真・図表等の無断転載を禁じます。)
本コンテンツに関する下記情報は掲載当時のものです。
[データ、掲載内容、出演/監修者等の所属先や肩書、提供先の企業/団体名やリンクなど]