オシメルチニブの耐性機序【忙しい医師のための肺がんササッと解説】第3回

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ドクター赤松 肺がん最新ジャーナル解説

常に進化する肺がん研究。その進化の波に乗り遅れないために、押さえておきたい最新論文を和歌山県立医科大学 赤松弘朗氏がピックアップし紹介する。

第3回 オシメルチニブの耐性機序

EGFR遺伝子変異陽性例に対する最善の治療として脚光を浴びるオシメルチニブ。徐々にではあるが、耐性機序についても報告が増えてきている。今回、MGH(マサチューセッツ総合病院)のグループからCancer Discovery誌に新規の報告が出ていたので、紹介する。

  • MGHで治療されたオシメルチニブ耐性41例における腫瘍組織・cfDNAの解析を報告したもの。
  • ほぼ全例が2次・3次治療、つまりT790M変異陽性例に対してオシメルチニブを用いた後の耐性。
  • 組織検体35例の解析において、2例で小細胞がん、1例で扁平上皮がんへの転化が確認されている。
  • 変異解析では、19%でEGFR C797S変異が認められたが、いずれもcis配置であった。その他の変異として、22%にMET増幅が確認されている。
  • 複数箇所の生検が得られた患者において、異なる変異(C797S変異と野生型、MET増幅あり・なし)などが認められた。
  • 少数ではあるが、3例でRET融合遺伝子異常が確認された。融合遺伝子異常は過去のMGHのパネルでは検索されていなかったため、さかのぼって検討したところ、RETBRAF融合遺伝子異常が1例ずつ確認された。
  • 前臨床研究では、RET陽性細胞株に対してRET阻害剤単独では効果不十分であり、オシメルチニブとRET阻害剤の併用が有効であった。
  • こうした結果を基に、上記のオシメルチニブ耐性のRET陽性例に対してRET阻害剤+オシメルチニブ併用が行われ、著明な腫瘍の縮小が認められた。

オシメルチニブの耐性機序については、2015年に報告された、C797Sが有名である(Thress KS, et al. Nature Med. 2015;21:560-562.)。ただしこれは15例中6例と非常に少数例の解析であった。その後にOxnardらが140例程度の解析においてC797Sの頻度は22%と報告している(Oxnard GR, et al. JAMA Oncol. 2018;4:1527-1534.)。さらに今年のESMOではAURA3試験の耐性機序が報告され、C797S変異(14%)・MET増幅(19%)・細胞周期に関する遺伝子異常(12%)・HER2増幅(5%)・PIK3CA異常(5%)など、とされている(Papadimitrakopoulou, ESMO2018)。

当初提唱されていた「C797S陽性例に第1・2世代EGFR-TKIが有効かもしれない」という仮説については、これまでの実臨床における報告の大多数がcis配置とのことであり、期待感が少し下がりつつある一方で、昨今言われているようにオシメルチニブの耐性機序が非常に多彩であることがクローズアップされている。このOxnard論文でも、今読み返すと、RETBRAF融合遺伝子が認められているし、SCLCへの転化も複数例報告されている。

今後、実臨床では、FLAURA試験の結果を受けてオシメルチニブの初回治療へとシフトしていくと思われる。その場合の耐性機序がT790M変異陽性例とどの程度異なるのかは、気になる点である(Ramalingham, JCO2018などに少数ながら耐性機序の報告あり)。また、このように耐性機序が細分化していくと大規模な臨床試験で有効性を確認してはじめて承認される、というこれまでの流れを考え直す必要が出てくるかもしれない(本試験でも個人向けのoff labelプロトコールを施設で通した、との記載あり)。遺伝子変異陽性例の臨床研究には新たなルールの確立が急務であるように思われる。

講師紹介

赤松 弘朗 ( あかまつ ひろあき ) 氏和歌山県立医科大学医学部 内科学第三講座

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