再発・難治性の転移を有する大腸がん（高頻度マイクロサテライト不安定性［MSI-H］またはミスマッチ修復機構欠損［dMMR］を持たない）では、免疫療法ベースのレジメンであるzanzalintinib（TAMキナーゼ［TYRO3、AXL、MER］、MET、VEGF受容体などの複数のキナーゼの低分子阻害薬）＋アテゾリズマブ（抗PD-L1抗体）によるchemotherapy-freeの併用治療は、標準治療のレゴラフェニブと比較して、肝転移の有無にかかわらず全生存期間（OS）に関して有益性をもたらし、安全性プロファイルは既報の当レジメンや類似の併用療法とほぼ同様だが、治療関連死が多いことが、米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のJ. Randolph Hecht氏らSTELLAR-303 study investigatorsによる第III相試験「STELLAR-303」において示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2025年10月20日号で発表された。
16ヵ国の非盲検無作為化試験
STELLAR-303試験は、16ヵ国121施設で実施した国際的な非盲検無作為化試験（Exelixisの助成を受けた）。2022年9月～2024年7月に参加者のスクリーニングを行った。
年齢18歳以上、転移を有する大腸腺がんと診断され、病勢が進行または標準治療が不応・不耐で、MSI-HまたはdMMRの腫瘍を持たない患者901例（年齢中央値60歳、男性528例［59％］、白人485例［54％］、アジア系338例［38％］、前治療レジメン数中央値2［四分位範囲[IQR]：2～3］）を登録した。
被験者を、zanzalintinib（100mg、連日経口投与）＋アテゾリズマブ（1,200mg、3週ごと、静脈内投与）を受ける群（451例）、またはレゴラフェニブ（160mg、28日を1サイクルとして1～21日に連日経口投与）を受ける群（450例）に無作為に割り付けた。
主要評価項目は、ITT集団におけるOSと、肝転移のない患者におけるOSの2つとした。
客観的奏効率は4％
追跡期間中央値18.0ヵ月（IQR：14.6～21.5）の時点でのITT集団におけるOS中央値は、レゴラフェニブ群が9.4ヵ月（95％信頼区間[CI]：8.5～10.2）であったのに対し、zanzalintinib＋アテゾリズマブ群は10.9ヵ月（9.9～12.1）と有意に優れた（層別ハザード比[HR]：0.80、95％CI：0.69～0.93、p＝0.0045）。1年OS率は、zanzalintinib＋アテゾリズマブ群46％、レゴラフェニブ群38％、2年OS率は、それぞれ20％および10％だった。
また、肝転移のない患者の中間解析では、OS中央値はzanzalintinib＋アテゾリズマブ群が15.9ヵ月（95％CI：13.5～17.6）、レゴラフェニブ群は12.7ヵ月（10.9～15.5）であり、両群間に有意差を認めなかった（層別HR：0.79、95％CI：0.61～1.03、p＝0.087）。
ITT集団における無増悪生存期間（PFS）中央値は、zanzalintinib＋アテゾリズマブ群が3.7ヵ月、レゴラフェニブ群は2.0ヵ月（層別HR：0.68、95％CI：0.59～0.79）、肝転移のない患者ではそれぞれ5.3ヵ月および3.7ヵ月（0.66、0.52～0.83）であった。また、ITT集団における客観的奏効率は、zanzalintinib＋アテゾリズマブ群が4％（16/451例）、レゴラフェニブ群は1％（5/450例）だった。
Grade3/4の高血圧が15％に
Grade3以上の治療関連有害事象は、zanzalintinib＋アテゾリズマブ群で60％（268/446例）、レゴラフェニブ群で37％（161/434例）に発現した。最も頻度の高いGrade3/4の治療関連有害事象は、高血圧（zanzalintinib＋アテゾリズマブ群15％、レゴラフェニブ群9％）、蛋白尿（6％、2％）、疲労感（6％、2％）、下痢（6％、2％）であった。
重篤な治療関連有害事象は、zanzalintinib＋アテゾリズマブ群で26％、レゴラフェニブ群で10％にみられ、治療中止に至った有害事象はそれぞれ18％および15％に、治療関連死はそれぞれ1％（5例：zanzalintinibによる腸管穿孔2例、アテゾリズマブによる肺臓炎1例、腎不全1例、zanzalintinib＋アテゾリズマブによる意識障害1例）および＜1％（空腸穿孔1例）に発生した。
著者は、「この併用療法は、多くの前治療歴があり治療効果の向上が求められる患者において、新たな作用機序を有するchemotherapy-freeの治療選択肢となるだろう」「有害事象は既知のclass effectと一致し、新たな安全性シグナルは認めなかった」としている。
（医学ライター 菅野 守）
