初回カテーテルアブレーションを受ける非発作性心房細動患者では、肺静脈隔離術（PVI）単独と比較して左心耳（LAA）結紮術＋PVIは、術後30日以内の重篤な有害事象の発現（安全性）を有意に改善するものの、12ヵ月後の時点で心房細動の発現がない状態（有効性）に有意な差はないことが、米国・Kansas City Heart Rhythm InstituteのDhanunjaya R. Lakkireddy氏らが実施した「aMAZE試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2024年4月2日号で報告された。米国53施設の非盲検無作為化試験　aMAZE試験は、非発作性心房細動に対するカテーテルアブレーションにおけるLAA結紮デバイス（LARIAT、AtriCure製）の安全性と有効性の評価を目的とする非盲検無作為化試験。2015年10月～2019年12月に米国の53施設で患者を登録し行われた（AtriCureの助成を受けた）。　過去3年以内に症候性の非発作性心房細動と診断され、少なくとも1剤のI/III群抗不整脈薬による治療が無効で、カテーテルアブレーションが予定されている患者610例を登録し、LAA結紮術＋PVI群に404例（年齢中央値68.0歳［範囲：29～80］、男性71％）、PVI単独群に206例（68.0歳［40～80］、77％）を無作為に割り付けた。　有効性の主要エンドポイントは、PVI施行後12ヵ月以内に30秒以上持続する心房性不整脈が記録されないことであった。また、安全性の主要エンドポイントは、事前に規定された重篤な有害事象の複合であり、術後30日時の性能目標（10％）と比較した。有効性の主要エンドポイントは満たさず、安全性は確認　ベイズ適応分析による有効性の主要エンドポイントの発生率は、LAA結紮術＋PVI群が64.3％、PVI単独群は59.9％であり（群間差：4.3％、95％信用区間[CrI]：－4.2～13.2）、優越性の事後確率は0.835と、優越性を確立するための統計学的基準（0.977）を満たさなかった。　また、安全性の主要エンドポイントである30日以内の重篤な有害事象の発生率は、LAA結紮術＋PVI群で3.4％（95％CrI：2.0～5.0、事後確率1.0）と、事前に規定された閾値である10％を下回っており、安全性が確認された。12ヵ月時の左心耳完全閉鎖は80％、残存血流5mm以下は99％　PVI施行後12ヵ月の時点での左心耳完全閉鎖（残存血流0mm）の割合は、LAA結紮術＋PVI群が80％（250/314例）、PVI単独群は84％（253/302例）であり、5mm以下の残存血流はそれぞれ99％（307/310例）および99％（295/299例）で達成された。　著者は、「補助的LAA結紮術は、心房性不整脈の再発においてPVIに有意な有益性を付加しないが、持続的な長期の左心耳閉鎖をもたらし、安全性に関して重篤な有害事象を有意に抑制した」としている。

　医師による心房細動患者の健康状態の評価と、その後の治療および転帰との関連を調査した結果、医師は心房細動患者の健康状態を過小評価していることが少なくなく、過小評価している場合はその後の治療の積極性が低く、1年後の健康状態の改善が乏しいことを、慶應義塾大学の池村 修寛氏らが明らかにした。JAMA Network Open誌2024年2月5日号掲載の報告。　外来における心房細動の主な治療目標は、患者の症状・機能や生活の質を最適化することであるが、これは医師が心房細動患者の健康状態を正確に評価することで可能になる。そこで研究グループは、医師による心房細動患者の健康状態の評価と、その後の治療および転帰との関連性を調査するため、多施設共同前向きコホート研究を実施した。　対象は、2018年11月8日～2020年4月1日に東京都内の3次医療機関2病院（慶應義塾大学病院、東京医療センター）で新たに心房細動と診断された患者、または心房細動の初回評価のために紹介されて外来を受診した患者であった。データ分析は2022年12月22日～2023年7月7日に実施された。主要アウトカムは、医師・患者の健康状態の評価の一致と治療エスカレーション（抗不整脈薬の変更または開始、除細動やカテーテルアブレーションの実施）との関連、1年後のAFEQT（Atrial Fibrillation Effect on Quality-of-Life）スコアの変化であった。　患者報告による健康状態として、AFEQT質問票を用いて、症状、日常生活、治療不安の3領域の評価を組み合わせたAFEQTスコアを登録時と1年後に収集した。医師は、診察直後に簡略版の質問票を用いて、心房細動患者の前月の症状、日常生活、治療不安を評価した。各領域の項目に対する患者回答と医師評価のスコアの差から、医師が患者の健康状態を適正評価、過小評価、過大評価しているかを判断した。　主な結果は以下のとおり。・心房細動患者330例が登録・解析された。男性は238例（72.1％）、平均年齢（SD）は67.9（11.9）歳、発作性心房細動は163例（49.4％）であった。・医師が健康状態を適正に評価した患者は112例（33.9％）、過小評価した患者は42例（12.7％）、過大評価した患者は176例（53.3％）であった。・健康状態が過小評価された群は、適正に評価された群に比べてより若く（平均年齢［SD］：63.7［10.6］歳vs.65.6［12.3］歳）、心房細動アブレーションの治療歴があった（19.0％ vs.8.0％）。・206例（62.4％）の患者が初回評価から1年以内に治療がエスカレーションされた。健康状態が過小評価された群の実施率は47.6％で、適正に評価された群（63.6％）や過大評価された群（66.3％）よりも少なかった。・多変量調整後、健康状態の過小評価は治療エスカレーションの頻度の低さと独立して関連していた（調整オッズ比：0.43、95％信頼区間：0.20～0.90、p＝0.02）。・適正または過大評価された群と比べて、過小評価された群では1年後のAFEQTスコアの改善が有意に低く（p＝0.01）、とくに症状領域のスコアの改善が顕著に低かった（p＜0.001）。

　症候性心房細動（AF）を有する患者において、不安や抑うつなど精神症状の改善はカテーテルアブレーション施行患者では観察されたが、薬物療法のみの患者では認められなかったことを、オーストラリア・Royal Melbourne HospitalのAhmed M. AI-Kaisey氏らが、医師主導の無作為化評価者盲検比較試験「Randomized Evaluation of the Impact of Catheter Ablation on Psychological Distress in Atrial Fibrillation：REMEDIAL試験」の結果、報告した。AFカテーテルアブレーションがメンタルヘルスに及ぼす影響についてはよくわかっていなかった。JAMA誌2023年9月12日号掲載の報告。AF患者100例を、カテーテルアブレーション群と薬物療法のみ群に無作為化　研究グループは、2018年6月～2021年3月にオーストラリアのAFセンター2施設において、発作性または持続性AFを有し少なくとも2種類の抗不整脈薬治療の対象となる18～80歳の患者を登録。アブレーション群または薬物療法群に1対1の割合で無作為に割り付け、AFカテーテルアブレーションが薬物療法のみと比較して、精神的苦痛を改善するかどうかを、評価尺度を用いて調べた。　薬物療法群では洞調律を維持するため最適な抗不整脈薬治療が行われ、アブレーション群では無作為化後1ヵ月以内にカテーテルアブレーションが行われた。　主要アウトカムは、12ヵ月時の病院不安抑うつ尺度（Hospital Anxiety and Depression Scale：HADS）スコア、副次アウトカムは重度の精神的苦痛（HADS合計スコア＞15）を有する患者の割合、HADS不安スコア、HADSうつ病スコア、うつ病自己評価尺度（Beck Depression Inventory-II：BDI-II）スコアであった。不整脈再発およびAF負荷のデータも解析した。　計100例（平均［±SD］年齢59±12歳、女性31例［32％］、発作性AF54％）が登録され、アブレーション群（52例）および薬物療法群（48例）に割り付けられた。このうち、4例（それぞれ3例および1例）が追跡不能または脱落となり、96例が試験を完遂した。アブレーション群の全例（49例）で肺静脈隔離に成功した。アブレーション群で、12ヵ月時の病院不安抑うつ尺度の合計スコアが有意に低下　12ヵ月時（主要アウトカム）のHADS合計スコア（平均±SD）は、アブレーション群7.6±5.3、薬物療法群11.8±8.6、群間差は－4.17（95％信頼区間[CI]：－7.04～－1.31、p＝0.005）であり、アブレーション群が薬物療法群より有意に低かった。なお6ヵ月時もそれぞれ8.2±5.4、11.9±7.2で、有意差が認められた（p＝0.006）。　アブレーション群と薬物療法群において、重度の精神的苦痛を有する患者の割合はそれぞれ6ヵ月時14.2％、34％（p＝0.02）、12ヵ月時10.2％、31.9％（p＝0.01）であり、HADS不安スコアは6ヵ月時4.7±3.2、6.4±3.9（p＝0.02）、12ヵ月時4.5±3.3、6.6±4.8（p＝0.02）であった。HADS抑うつスコアは3ヵ月時3.7±2.6、5.2±4.0（p＝0.047）、6ヵ月時3.4±2.7、5.5±3.9（p＝0.004）、12ヵ月時3.1±2.6、5.2±3.9（p＝0.004）。また、BDI-IIスコアは6ヵ月時7.2±6.1、11.5±9.0（p＝0.01）、12ヵ月時6.6±7.2、10.9±8.2（p＝0.01）であった。　AF負荷の中央値も、アブレーション群0％（四分位範囲[IQR]：0～3.22）、薬物療法群15.5％（1.0～45.9）であり、アブレーション群が有意に低かった（p＜0.001）。

　発作性心房細動のカテーテル治療において、パルスフィールドアブレーション（PFA）は従来のサーマルアブレーション（高周波またはクライオバルーンアブレーション）に対して、1年時点の治療成功および重篤な有害事象に関して非劣性であることが示された。米国・マウントサイナイ医科大学のVivek Y. Reddy氏らが、無作為化単盲検非劣性試験「ADVENT試験」の結果を報告した。カテーテルによる肺静脈隔離術は、発作性心房細動の有効な治療法である。マイクロ秒の高電圧電界を送達するPFAは、心筋以外の組織の損傷を抑えることが可能であるが、従来のサーマルアブレーションと比較したPFAの有効性および安全性はこれまで不明であった。NEJM誌オンライン版2023年8月27日号掲載の報告。治療抵抗性の発作性心房細動患者607例を対象　研究グループは、75歳以下で、1種類以上の抗不整脈薬に抵抗性の発作性心房細動患者を、PFA群または従来のサーマルアブレーション（高周波またはクライオバルーンアブレーション）群に、1対1の割合に無作為化に割り付けた。　有効性の主要エンドポイントは、治療成功（以下がないこと：肺静脈隔離の初期手技失敗、3ヵ月のブランキング期間後に30秒以上持続する心房頻脈性不整脈、3ヵ月のブランキング期間後のクラスIまたはIIIの抗不整脈薬または電気的除細動の使用、アミオダロンの使用、再アブレーション）、安全性の主要エンドポイントは、7日以内のデバイスおよび手技関連の重篤な有害事象（左房食道瘻および肺静脈狭窄は発生時期を問わず含む）の複合とした。　2021年3月1日～2022年6月3日に、計706例が登録され、ロールイン症例80例（1施設1～3例）の治療完了後、626例が無作為に割り付けられた。このうち治療前に同意を撤回した患者を除く607例（PFA群305例、サーマルアブレーション群302例）が解析対象集団となった。PFAは、有効性および安全性ともにサーマルアブレーションに対して非劣性　追跡期間1年時点で、主要有効性エンドポイントの達成は、PFA群204例（推定確率73.3％）、サーマルアブレーション群194例（71.3％）で、群間差は2.0ポイント（95％ベイズ信用区間：－5.2～9.2、非劣性の事後確率＞0.999）であった。　主要安全性エンドポイントのイベントは、PFA群で6例（推定発現率2.1％）、サーマルアブレーション群で4例（1.5％）に認められ、群間差は0.6ポイント（95％ベイズ信用区間：－1.5～2.8、非劣性の事後確率＞0.999）であった。

　心房細動カテーテルアブレーション後に認知機能障害が報告されているが、長期的に持続するかどうかは不明である。今回、オーストラリア・Royal Melbourne HospitalのAhmed M. Al-Kaisey氏らがアブレーション後12ヵ月間の追跡調査を実施したところ、アブレーション後にみられる認知機能障害は一過性であり、12ヵ月後には完全に回復していたことが示された。JACC Clinical Electrophysiology誌2023年7月号に掲載。　本研究は、1種類以上の抗不整脈薬が無効であった症候性心房細動患者100例を対象にした前向き研究で、継続的な内科的治療または心房細動カテーテルアブレーションに無作為に割り付け、12ヵ月間追跡した。認知機能の変化は、ベースライン時および追跡期間中（3、6、12ヵ月）に6種類の認知機能検査で評価した。　主な結果は以下のとおり。・計96例が研究プロトコルを完了した。平均年齢は59±12歳（女性32％、持続性心房細動46％）であった。・新規の認知機能障害の有病率は、アブレーション群、内科的治療群の順に、3ヵ月後で14％、2％（p＝0.03）、6ヵ月後で4％、2％（p＝NS）、12ヵ月後で0％、2％（p＝NS）であった。・アブレーションの時間は、術後認知機能障害の独立した予測因子であった（p＝0.03）。・12ヵ月後にアブレーション群の14％で認知スコアの有意な改善がみられたが、内科的治療群ではみられなかった（p＝0.007）。

第8回　心不全患者とポリファーマシーの本質を考えるKey Pointsポリファーマシーの「質」と「量」を考えるポリファーマシーへの対策潜在的不適切処方、有害事象を起こす可能性のある薬剤はないか？本気の多職種連携で各施設・地域に合った効率良い対策を考えるはじめにこれまで、心不全患者において、診療ガイドラインに準じた標準的心不全治療（guideline-directed medical therapy：GDMT）を行うことの重要性を詳しく説明してきた。ただ、その際、常に議論となるのが、ポリファーマシー（多剤併用）問題である。この問題の本質は何か、そしてその対策としてすぐにできることは何か、本稿ではこのポリファーマシーを取り上げてみたい。 ポリファーマシーの「質」と「量」を考えるポリファーマシーを考える上で大切になってくるのが、「質」と「量」という視点である。「質」的なポリファーマシーとは、臨床的に必要とされる以上に多くの薬剤を処方されている状態であり、「量」的なポリファーマシーとは、5種類以上の薬剤内服と定義される。「量」的なポリファーマシーの中でも、10種類以上を内服している場合を“ハイパーポリファーマシー”と呼ぶが、TOPCAT試験（EF≥45％、平均69歳）のサブ解析1）にて、このような症例では入院のリスクが1.2倍であったという報告もあり（図1）、数が多いということも予後に大きく関連することがわかっている。つまり、「質」と「量」の両面から、このポリファーマシーというものをしっかり考えることが、薬剤数を適切に減らすうえで、極めて重要となる。（図1）心不全患者のポリファーマシー画像を拡大するでは、「質」的なポリファーマシーを考えるうえで何が一番重要となるか。それは、患者の生命予後やQOLに最も影響を及ぼす疾患・病態をしっかり把握し、薬剤の中でもできる限りの優先順位をつけておくことであろう。この連載のテーマは、心不全診療であるので、今回は、患者の生命予後やQOLに最も影響を及ぼすものが心不全である場合を考えていきたい。たとえば、駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者においては、第1回で説明した通り、生命予後・QOL改善のために、原則4剤（RAS阻害薬/ARNi、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬）の投与が推奨されており、どれだけ薬剤数が多くて何かを減らしたいとしても、この4剤は原則最後まで残しておくべきである。もちろん、食事摂取状況やADLなどの患者背景、腎機能などの検査所見などから、この4剤のうちどれかを中止せざるを得ない場面に遭遇することもあるが、安易な中断はかえって予後を悪化させるリスクもあり、注意が必要である。さらに例えて言うと、高カリウム血症よりも心不全予後改善薬を中止するほうが、長期的には予後やQOLを悪化させる可能性もあり2）、一旦中止してもその後に再開できないかを常に検討することが重要と考えられる。そして、もしその4剤の中のどれか1つでも投与開始や再開を見送る場合は、その薬剤を『投与しないリスク』についても患者側としっかり共有しておくことも忘れてはならない。そして、ポリファーマシーを考える上で、もう一つのキーとなる言葉が、『服薬アドヒアランス』である。この大きな原因は、患者自身がなぜその薬剤を飲んでいるか理解していないことが挙げられる。ある研究では、心不全患者の41％において、服薬アドヒアランスの低下を認め、この群では、アドヒアランス良好な群と比較して、心不全入院または死亡のリスクが2.2倍に上昇していたと報告されている3） 。つまり、ポリファーマシー対策を考える上で、患者といかに共同意思決定（Shared Decision Making）を行うか、など服薬アドヒアランス向上のための戦略もセットで、それぞれの施設や地域に適した形で考えることも大変意義のあることである。では少し具体的な対策について考えてみたい。ポリファーマシーへの対策1. 潜在的不適切処方（Potentially inappropriate medications：PIMs）、有害事象を起こす可能性がある薬剤（Potentially harmful drug：PHD）はないか？ポリファーマシー改善の第一歩は、PIMsがないか、適宜、処方されているすべての薬剤の見直しを行うことである。とくに、外来主治医が一人ではない場合、システム上それが漏れてしまうことが多く、年に1回でもよいので、総点検を実施することが大切である（できれば病院のシステムとして）。その際に参考となるプロトコル、アルゴリズムを表と図2に示す。（表）処方中止プロトコル画像を拡大する（図2）処方薬の中止/継続を判断するためのアルゴリズム画像を拡大するこのようなものをベースに、それぞれの施設に合った形で実施していただければ、大変効果的であると考える。そして、もう一つ重要なのが、心不全患者で注意すべき有害事象を起こす可能性がある薬剤（PHD）を服用していないか、ということにも注意を払うことである。その薬剤については、米国のガイドラインに明記されており、（1）抗不整脈薬、（2）Ca拮抗薬（アムロジピン以外）、（3）NSAIDs、（4）チアゾリジン薬（商品名：アクトスほか）である10）。とくに、抗不整脈薬は、加齢に伴い生理・代謝機能が低下することで、体内の薬物動態が変化し、本来の目的ではない催不整脈作用や併用薬の相互作用が顕在化するリスクがあるので、きわめて注意が必要である。また、NSAIDsは、腎臓の血管拡張を抑制（低下）させる腎プロスタグランジンの合成を阻害し、太いヘンレ係蹄上行脚や集合管でのナトリウム再吸収を直接阻害することで、ナトリウムと水分の貯留を引き起こし、利尿薬の効果を鈍らせる可能性がある4-9）。いくつかのコホート研究にて、心不全患者がNSAIDsを使用することで罹患率、死亡率が増加すること、また2型糖尿病患者のデータで、1ヵ月以内の短期のNSAIDsの使用であっても、その後の心不全新規発症率上昇と有意に関連していたという報告も最近されており、たとえ短期の使用であっても定期内服はかなり注意が必要と言える11）。 なお、心不全入院からの退院後90日以内に処方された潜在的有害薬物と再入院・死亡との関連をみた観察研究によると、潜在的有害薬物が実際に処方されていた割合は約12％で、最も頻繁に処方されていた薬剤はNSAIDs（6.7％）であった。次に多かったのが、非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬（4.7％）で、Ca拮抗薬はその後の再入院とも有意に関連していた12）。これらのことから、とくに高齢心不全患者では、上記4種の薬剤のなかでも、抗不整脈薬、NSAIDsの定期投与は、必要最小限に留め、処方する場合も常に中止を検討することが望ましいと考える。2. 本気の多職種連携で、それぞれの施設、地域に合った効率良い対策を考えるこれまで述べてきたポリファーマシー対策を効率よく実施し、それを長続きさせるには、医師だけでできることは時間的にも大変限られており、薬剤師、看護師、心不全療養指導士の皆さまにも積極的に介入してもらえるようなシステム作りが重要と考える。薬剤師による介入は、高齢者における薬剤有害事象のリスクを軽減することに有用であるという報告もあるし13）、これらのスタッフ全員がうまく役割分担をして、尊重し合い、サポートし合いながら、ポリファーマシー対策を実施することが、高齢心不全患者が増加しているわが国ではとくに必要であり、今後その重要性はますます増してくるであろう。このような多職種が介入する心不全の疾病管理プログラムの重要性は本邦の心不全診療ガイドラインでも明記されており14）、ぜひ、年に1回は、『処方薬、総点検週間』を設けるなど、積極的なポリファーマシーへの介入を実施していただければ幸いである。1）Minamisawa M, et al. Circ Heart Fail. 2021;14:e008293.2）Rossignol P, et al. Eur Heart Fail. 2020;22:1378-1389.3）Wu JR, et al. J Cardiovasc Nurs. 2018;33:40-46.4）Gislason GH, et al. Arch Intern Med. 2009;169:141-149.5）Heerdink ER, et al. Arch Intern Med. 1998;158:1108-1112.6）Hudson M, et al. BMJ. 2005;330:1370.7）Page J, et al. Arch Intern Med. 2000;160:777-784.8）Feenstra J, et al. Arch Intern Med. 2002;162:265-270.9）Mamdani M, et al. Lancet. 2004;363:1751-1756.10）Yancy CW, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;62:e147-239.11）Holt A, et al. J Am Coll Cardiol. 2023;81:1459–1470.12）Alvarez PA, et al. ESC Heart Fail. 2020;7:1862-1871.13）Vinks THAM, et al. Drugs Aging. 2009;26:123-133.14）日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドライン：急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）

　持続性心房細動（AF）患者に対する初回カテーテルアブレーションでは、肺静脈隔離術（PVI）に左房後壁隔離術（PWI）を追加しても、PVI単独と比較して12ヵ月の時点での心房性不整脈の再発回避の割合は改善されず、複数回の手技後の再発回避にも差はないことが、オーストラリア・アルフレッド病院のPeter M. Kistler氏らが実施した「CAPLA試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2023年1月10日号に掲載された。PWI追加の意義を評価する3ヵ国の無作為化臨床試験　CAPLA試験は、3ヵ国（オーストラリア、カナダ、英国）の11施設が参加した医師主導の無作為化臨床試験であり、2018年7月～2021年3月の期間に患者の登録が行われた（メルボルン大学Baker Department of Cardiometabolic Healthの助成を受けた）。　年齢18歳以上、症候性の持続性AFで、初回カテーテルアブレーションを受ける患者が、PVI＋PWIを行う群またはPVI単独群に無作為に割り付けられた。PVIでは、左右の肺静脈の周囲を広範に焼灼し、PVI＋PWIでは、これに天蓋部（roof ablation line）と底部（floor ablation line）の焼灼が追加された。　主要アウトカムは、1回のアブレーション施行から12ヵ月の時点において、抗不整脈薬非使用下で30秒以上の心房性不整脈が記録されないこととされた。心房細動負担にも差はない　338例（年齢中央値65.6歳［四分位範囲[IQR]：13.1］、男性76.9％）が登録され、330例（97.6％）が試験を完遂した。PVI＋PWI群に170例、PVI単独群に168例が割り付けられた。　12ヵ月の時点で、抗不整脈薬非使用下での心房性不整脈再発の回避が達成されたのは、PVI＋PWI群が89例（52.4％）、PVI単独群は90例（53.6％）であり、両群間に有意な差は認められなかった（群間差：－1.2％、ハザード比[HR]：0.99、95％信頼区間[CI]：0.73～1.36、p＝0.98）。　複数回のアブレーション後の、抗不整脈薬使用の有無を問わない心房性不整脈再発の回避（PVI＋PWI群58.2％ vs.PVI単独群60.1％、HR：1.10、95％CI：0.79～1.55、p＝0.57）、複数回のアブレーション後の、抗不整脈薬使用の有無を問わない症候性AFの回避（68.2％ vs.72.0％、HR：1.20、95％CI：0.80～1.78、p＝0.36）、心房細動負担（AF burden、1年の追跡期間中における心房細動累積時間の割合）（0％［IQR：0～2.3］vs.0％［0～2.8］、p＝0.47）にも、両群間に有意な差はなかった。　一方、平均手技時間（142分［SD 69］vs.121分［57］、p＜0.001）とアブレーション時間（34分［SD 21］vs.28分［12］、p＜0.001）は、PVI単独群で短かった。　合併症は、PVI＋PWI群が6件、PVI単独群は4件発現した。手技関連死はなく、脳血管イベントや食道瘻の報告もなかった。　著者は、「PVIにPWIを追加することで、治療時間と焼灼時間が延長されるが、合併症の発生率は増加しないことが示された。この研究では、初回心房細動カテーテルアブレーションにPWIを経験的に導入する方法は支持されなかったが、PVI＋PWIで利益が得られる可能性のあるサブグループを特定するために、さらなる研究が求められる」としている。

　院外心停止で難治性心室細動が認められる患者において、二重連続体外式除細動（DSED）およびベクトル変化（VC）除細動は標準的な除細動と比較して、いずれも生存退院率が高く、修正Rankin尺度スコアで評価した良好な神経学的転帰の達成はDSEDで優れたものの、VC除細動には差がなかったことが、カナダ・トロント大学のSheldon Cheskes氏らが実施した「DOSE VF試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年11月24日号で報告された。カナダのクラスター無作為化クロスオーバー試験　DOSE VF試験は、カナダの6つの救急医療サービス（合計約4,000人の救急隊員）が参加した3群クラスター無作為化対照比較クロスオーバー試験であり、2018年3月～2022年5月の期間に行われた（カナダ心臓・脳卒中財団の助成を受けた）。　6施設は、救急隊員がDSED（2つの除細動器により、急速に連続してショックを与える）、VC除細動（1つの除細動器で、身体前面と背面に装着した電極パッドを切り換えてショックを与える）、標準的除細動のいずれかを行う群（クラスター）に無作為に割り付けられ、6ヵ月ごとにクラスターのクロスオーバーが行われた。　対象は、年齢18歳以上、院外心停止中に心因性と推定される難治性心室細動を呈した患者であった。　主要アウトカムは、生存退院とされた。副次アウトカムは、心室細動の停止、心拍再開、退院時の良好な神経学的転帰（修正Rankin尺度スコア2以下）であった。　本試験は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の大流行による救急隊員の不足に関連して、救命処置に要する時間が延長する可能性への懸念から、データ安全性監視委員会により早期中止が勧告された。DSEDは心室細動停止率、心拍再開率も良好　早期中止の前に登録された405例（平均年齢63.6歳、男性84.4％）が解析に含まれた。355例（87.7％）が割り付けられた除細動を受けた。DSED群に125例（30.9％）、VC除細動群に144例（35.6％）、標準的除細動群に136例（33.6％）が割り付けられた。　生存退院率は、標準的除細動群の13.3％に比べ、DSED群が30.4％（補正後相対リスク[aRR]：2.21、95％信頼区間[CI]：1.33～3.67）、VC除細動群は21.7％（1.71、1.01～2.88）であり、いずれも高率であった（3群の比較でp＝0.009）。　心室細動停止率は、標準的除細動群の67.6％に対し、DSED群は84.0％（aRR：1.25、95％CI：1.09～1.44）、VC除細動群は79.9％（1.18、1.03～1.36）であり、心拍再開率は、標準的除細動群が26.5％に対し、DSED群は46.4％（1.72、1.22～2.42）、VC除細動群は35.4％（1.39、0.97～1.99）であった。　また、良好な神経学的転帰の達成率は、標準的除細動群の11.2％に比べ、DSED群が27.4％（aRR：2.21、95％CI：1.26～3.88）と優れたのに対し、VC除細動群は16.2％（1.48、0.81～2.71）であり、差はみられなかった。　著者は、「薬剤投与のタイミングや、エピネフリンおよび抗不整脈薬の平均投与量は、3群ともほぼ同様であり、これらの薬物療法による試験結果への治療上の影響に差があったとは考えにくい」と指摘し、「結果はDSEDが良好であったが、救急医療サービスのなかには2台目の除細動器の補給が困難な施設もある可能性がある。標準的除細動よりもVC除細動のほうが生存率が高いことから、院外心停止時に2台目の除細動器が用意できない場合に、1台の除細動器でVC除細動を行うことは、難治性心室細動の代替治療の方法として有効と考えられる」としている。

　未治療の発作性心房細動に対するクライオ（冷凍）バルーンアブレーションによる初期治療は、抗不整脈薬と比較して、3年間の追跡期間における持続性心房細動の発生率および心房頻脈性不整脈の再発率が低いことが、カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のJason G. Andrade氏らがカナダの18施設で実施した医師主導の無作為化非盲検評価者盲検試験「EARLY-AF試験」の結果、示された。心房細動は慢性化する進行性の疾患で、心房細動の持続は血栓塞栓症や心不全のリスクを増加させる。初期治療としてのカテーテルアブレーションは、心房細動の発症機序に作用し持続性心房細動への移行を抑制する可能性が期待されていた。NEJM誌オンライン版2022年11月7日号掲載の報告。全例に心臓モニタを植え込み、3年間追跡　研究グループは、症候性の発作性心房細動および、無作為化前24ヵ月以内に1回以上心電図で記録された心房細動のエピソードを有し、クラスIまたはクラスIII抗不整脈薬による治療歴のない18歳以上の患者を、冷凍バルーンアブレーション群（以下、アブレーション群）または抗不整脈薬群に無作為に割り付けた。患者は、登録時に全例が植込み型心臓モニタを植え込み、データの自動送信は毎日、手動送信は毎週行われるとともに、治療開始後7日目の電話連絡、3、6、12ヵ月時およびその後は6ヵ月ごとの来院で、少なくとも3年間追跡された。なお、アブレーション群では、経口抗凝固療法をアブレーション後3ヵ月以上実施した。　主要評価項目は、持続性心房細動（7日間以上持続する、または48時間～7日間持続し停止に除細動を要した心房頻脈性不整脈）の初発、ならびに心房頻脈性不整脈（30秒以上の心房細動、心房粗動、心房頻拍）の再発、副次評価項目は不整脈負荷（心房細動の時間の割合）、QOL、救急外来受診、入院、安全性などであった。　2017年1月17日～2018年12月21日に計303例が登録され、154例がアブレーション群、149例が抗不整脈薬群に無作為に割り付けられた。冷凍バルーンアブレーション群で持続性心房細動への移行率が低い　3年間の追跡期間において、主要評価項目の持続性心房細動はアブレーション群で1.9％（3/154例）、抗不整脈薬群では7.4％（11/149例）に発生し（ハザード比[HR]：0.25、95％信頼区間[CI]：0.09～0.70）、心房頻脈性不整脈の再発はそれぞれ56.5％（87/154例）、77.2％（115/149例）に認められた（HR：0.51、95％CI：0.38～0.67）。　心房細動の時間の割合（中央値）は、アブレーション群で0％（四分位範囲[IQR]：0.00～0.12）、抗不整脈薬群で0.24％（0.01～0.94）であった。また、3年時にアブレーション群で5.2％（8例）、抗不整脈薬群で16.8％（25例）が入院していた（相対リスク：0.31、95％CI：0.14～0.66）。重篤な有害事象は、アブレーション群で7例（4.5％）、抗不整脈薬群で15例（10.1％）に認められた。

　心房細動の治療法の一つに、血管カテーテルを用いたアブレーションと呼ばれる方法があるが、この処置に伴う有害事象の発生率に性差があることが報告された。女性患者で発生率が高いという。米イェール大学のJames Freeman氏らの研究によるもので、詳細は「Heart」に9月14日掲載された。　心房細動は不整脈の一種で、米国人の15～20％が発症すると考えられている。動悸や息切れなどの症状が現れることがあり、また、それらの症状が現れない場合にも脳梗塞のリスクが上昇する。薬物療法としては、脳梗塞予防のための抗凝固薬と、不整脈に対して抗不整脈薬が使用される。　一方、カテーテルアブレーション治療は、不整脈を起こしている電気信号の発生箇所を、高周波エネルギーで焼灼したり凍結させたりする治療法。過去10年の間にこのアブレーション治療の安全性は向上してきている。例えば、より正確な場所をアブレーションするために電気信号の把握に加えて超音波で確認したり、穿孔を防ぐためにカテーテルに加わった力を術者が感じ取れるような機器が開発されたり、周術期の抗凝固薬の投与量をより適切に調節できるようになった。また、女性と男性の解剖学的な違い（女性の心臓が小さいことの手技への影響など）の理解も深まった。　しかし、これまでの小規模な研究から、アブレーション治療に伴う有害事象のリスク因子の一つとして、性別（女性）が該当する可能性が示唆されている。そこでFreeman氏らは、アブレーション治療の有害事象の発生率やベースライン特性の性差などを、多施設共同研究の大規模なサンプルで検討した。　研究には、米国内で実施されている心臓血管手術のレジストリのデータから、心房細動に対するアブレーション治療を受けた患者を抽出して用いた。2016年1月～2020年9月に、150カ所の医療機関で706人の医師により、5万8,960人がアブレーション治療を受けていた。そのうち女性は34.6%だった。　治療を受ける前のベースラインデータを比較すると、女性は男性より高齢で（68対64歳、P＜0.001）、併存疾患が多く、心房細動関連の生活の質（QOL）のスコアが低かった（51.8対62.2点、P＜0.001）。また男性では持続性心房細動が多いのに比べて、女性では発作性心房細動が多く、複数回の受療行動が記録されていた。自覚症状に関しても、女性は動悸、胸痛、めまい、疲労感などの訴えが多かった。　アブレーション治療関連の有害事象に関しては、全有害事象〔調整オッズ比（aOR）1.57（95％信頼区間1.41～1.75）〕、および、重大な有害事象〔aOR1.60（同1.33～1.92）〕の発生率が、女性は男性よりも有意に高いことが示された。また、1泊を超える入院を要した割合にも有意差があり、女性で高かった〔aOR1.41（同1.33～1.49）〕。　女性に多く発生していた有害事象として、心臓の周りに血液がたまって心臓の働きが低下する心嚢液貯留、恒久的なペースメーカーを必要とする徐脈、呼吸困難につながる横隔神経障害、血管損傷、出血などが該当した。ただし、院内死亡や意図しない急性肺静脈隔離の発生率には差がなかった。　Freeman氏は、「これまで行われてきた研究では十分に把握されていなかった、アブレーション治療関連の多くの有害事象を評価し得たことは、本研究の大きな成果の一つ」と述べている。また、「アブレーション治療に伴う有害事象への認識は深まっているものの、いまだに術後の長期間持続する症状の発生が認められる」と問題点を指摘。「アブレーション治療は確かに患者のQOLを改善するが、われわれは引き続きリスク軽減のための努力を続けていかなければならない」と語っている。同氏は、今後もアブレーション治療後の患者モニタリングを継続していくことを計画している。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の飲み薬の1つである抗ウイルス薬のパクスロビド（一般名ニルマトレルビル・リトナビル、日本での商品名パキロビッドパック）は、高リスク患者を重症化から守ることで世界のパンデミックの様相を大きく変えた。そうした中、脂質低下薬や抗血栓薬、抗不整脈薬など、広く処方されている心疾患の治療薬とパクスロビドを併用するとリスクがもたらされる可能性を警告する論文を、米レーヘイ・ホスピタル＆メディカル・センターのSarju Ganatra氏らが「Journal of the American College of Cardiology」に10月12日発表した。同氏は、「一部の心疾患患者はパクスロビドの使用を避けるか、同薬による治療を受けている間は心疾患の薬を減らす必要があるかもしれない」と述べている。　パクスロビドはワクチンを接種していない高リスク患者の重症化リスクを89％低減することが示されているため、医師と患者にとっては、難しい判断を迫られる状況であるといえる。Ganatra氏は、「医師たちには、われわれがパクスロビドの処方をやめさせようとしていると受け取ってほしくない。パクスロビドがベネフィットをもたらす可能性が最も高いのは心疾患患者だ。心血管のリスク因子を持つ人では、COVID-19の重症化リスクが極めて高いからだ。われわれの目的は、人々に薬物相互作用について認識してもらうことだ」と強調している。　パクスロビドはニルマトレルビルとリトナビルの2種類の薬剤を組み合わせたものだが、専門家らは、薬物相互作用は主にリトナビルに起因していると考えている。米国心臓協会（AHA）臨床心臓病学評議会メンバーのRobert Page氏の説明によると、リトナビルは抗ウイルス薬の効果を増強する作用を持つことから、長年にわたってHIV治療薬として使用されている。しかし、リトナビルによって効果が増強される薬剤は他にも数多くあり、その割合は米国で販売されている薬剤の最大で3分の2を占めるという。　Page氏によると、パクスロビドは脂質低下薬のスタチンが体内に貯留する原因となり得る。スタチンが体内に貯留すると、肝機能障害や筋変性が惹起される。さらに、パクスロビドと一部の抗不整脈薬との間でも相互作用が生じる可能性があり、それによって致死性の異常な不整脈（心室性不整脈）のリスクが上昇すると考えられている。　米国心臓病学会（ACC）心血管ケアチーム評議会を率いるCraig Beavers氏は、パクスロビドとの相互作用が懸念される薬剤として抗血栓薬（抗血小板薬、抗凝固薬）も挙げている。Ganatra氏らの論文には、パクスロビドに含まれるリトナビルが抗血小板薬のチカグレロル（商品名ブリリンタ）や抗凝固薬のワルファリンの効果を増強することで出血リスクが高まる可能性があると記されている。Beavers氏は、「出血リスクが高い患者に対しては、これらの薬剤とパクスロビドの併用は回避するか、慎重に患者をモニタリングする必要がある」としている。その一方で、パクスロビドを抗血小板薬のクロピドグレル（商品名プラビックス）と併用した場合、相互作用によって血栓リスクが高まるとされている。　さらなる問題としてGanatra氏は、薬剤の中には体内に蓄積されやすいものがあることを指摘する。そのため、COVID-19罹患患者がパクスロビドの使用を開始するにあたり、それまで使用していた薬剤の使用を中断しても、依然として重大な相互作用のリスクがある。例えば、一部の抗不整脈薬は半減期が極めて長いため、使用の中止後、何日も、あるいは何週間も体内に残る場合があるという。　さらに、リトナビルに関する情報のほとんどは、長期間にわたって処方されるHIV治療薬としての使用データから得られたものであることも、状況を複雑にしているとBeavers氏は指摘。「データがないため、COVID-19患者が短期間これらの薬剤を使用した場合に大きな影響があるのかどうかについては、今のところ不明」としている。　Beavers氏は、「現時点では、パクスロビドの使用を避けるか、あるいは心疾患の治療薬の使用を中止するかについては、最終的にはケースバイケースで判断することになる」と話している。一方、Ganatra氏は、パクスロビドと患者に処方されている心疾患の治療薬の間で相互作用が起こり得る場合には、警告が表示されるよう電子医療システムをプログラムすることを提案している。

第39回：不整脈チームで試練の1ヵ月！先月は主に不整脈チームに配属されて、病棟のコンサルテーションを担当しました。米国では、心房細動にアミオダロンが使えるところが日本と大きく異なり、それ以外に、dronedarone、dofetilideといった聞きなれない薬も使用したりします。私は大学病院にいた期間が実は短かったため、不整脈研修も短く、大学関連病院にいた際にはアブレーションが可能な施設ではなかったこともあり、心血管インターベンションの素地はあっても、不整脈の専門的な薬剤、植込み型除細動器（ICD）などのデバイスチェックなどは非常に苦手な分野のため、ある意味、試練の1ヵ月でした。たとえば術後の心房細動などは、過去の研究からはリズムコントロールとレートコントロールに差がないこと1）は知ってはいましたが、それでもリズムコントロールを推し進めるのを好む不整脈医もいます。そして日本と比べると、すぐに除細動をするのも多い印象で、とりあえず1回依頼があったら心房細動罹患期間が長くてもトライしたり、逆に、抗不整脈薬を導入する時は、訴訟対策なのか、経食道心エコーなどで左心耳の血栓をかなり慎重に確認したりすることも多いです。米国の医療システム、とくに外来は、日本に比べてはるかに貧弱です。心房細動の頻脈で心不全を来していないような比較的軽症例でも、外来では治療できず、救急外来からほぼ入院となってしまう背景があるため、早めのリズムコントロールをより好むのかもしれません（ただし、早めのリズムコントロールが好ましい、というデータは昨今出てきてはいます2））。私は今、一般循環器内科（general cardiology）フェローの身分ですので、電気生理学（electrophysiology）を選べば、米国で華麗に不整脈医に転身することもできますが、やはり苦手なのでやめておこうと思います。しかし、改めて不整脈を少しかじると、薬物治療ではほかの循環器医がタッチしにくい治療をしたり、増え続ける心房細動のアブレーション、重症心不全のCRT（心室再同期療法）、致死的な心室性不整脈のアブレーション、リードレスペースメーカー、突然死の1次・2次予防のICD、皮下植込み型除細動器（S-ICD）など多彩な仕事があったり、かつカテーテル治療医に比べて夜間に働く必要性が低いことから、本当に魅力的な領域だと思います。参考1）Gillinov AM, et al. Rate Control versus Rhythm Control for Atrial Fibrillation after Cardiac Surgery. N Engl J Med. 2016;374:1911-1921.2）Kirchhof P, et al. Early Rhythm-Control Therapy in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2020;383:1305-1316.Column最近私のグループから、妊娠中のコロナワクチン接種に関するメタ解析がJAMA Pediatrics誌に掲載されましたのでご覧ください。筆頭著者の先生から、1年前に直接私のメールアドレスをたどって連絡をいただきました。米国の集中治療（critical care）志望ということで、コロナ関連なら何か指導ができると考えました。そして指導してから3つ目でJAMA系とは、素晴らしいです。私は主にコンセプトと方法論を担当しました。共同筆頭著者の先生は、大学時代のテニス部のダブルスパートナーで小児科医のため、内容のサポートを頼みました。まさにダブルスペーパーと言えると思います。Watanabe A, Yasuhara J, Kuno T, et al. Peripartum Outcomes Associated With COVID-19 Vaccination During Pregnancy: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Pediatr. 2022 Oct 3. [Epub ahead of print]

　新規作用機序を有する薬剤が次々と開発されているが、前臨床および承認前の臨床試験において、該当医薬品がQT延長やトルサードドポアント（TdP）を誘発するかどうかを把握することは困難である。東京慈恵会医科大学のMayu Uchikawa氏らは、日本のリアルワールドデータベースを用いて、各薬剤の薬剤誘発性QT延長/TdPを評価した。その結果、抗不整脈薬、カルシウム感知受容体アゴニスト、低分子標的薬、中枢神経系用薬が、QT延長やTdPと関連する薬剤群であることが示唆された。Drugs - Real World Outcomes誌オンライン版2022年8月22日号の報告。　医薬品副作用データベース（JADER）を用いて、QT延長およびTdPを検索した。報告オッズ比（ROR）を算出し、潜在的な薬剤誘発性QT延長/TdPの特定を試みた。　主な結果は以下のとおり。・432万6,484件のデータのうち、薬剤と共に報告されたQT延長/TdPは3,410例であった（QT延長：2,707件、TdP：703件）。・これらの患者における女性の割合は、53.9％であった。・年齢層別に最も発生率が高かったのは、70代の高齢者（24.7％）であった。・QT延長/TdPに最も関連する薬剤群は、心血管薬、中枢神経系用薬、抗がん剤、抗感染症薬であった。なお、過量投与の割合は、1.6％と非常に低かった。・調整済みRORが高かった薬剤は、以下のとおりであった。　●ニフェカラント（ROR：351.41、95％CI：235.85～523.59）　●バンデタニブ（ROR：182.55、95％CI：108.11～308.24）　●エボカルセト（ROR：181.59、95％CI：132.96～248.01）　●ベプリジル（ROR：160.37、95％CI：138.17～186.13）　●三酸化二ヒ素（ROR：79.43、95％CI：63.98～98.62）　●グアンファシン（ROR：78.29、95％CI：58.51～104.74）・過去10年間に日本で上市された薬剤の中では、バンデタニブの調整済みRORが最も高かった。

ダイナミック服薬指導（1）「抗不整脈剤の用量は大丈夫かな？」～薬物総クリアランス～ 講師 佐藤　ユリ氏 ／ 株式会社プリスクリプション・エルムアンドパーム 企画統括部部長、特定非営利活動法人どんぐり未来塾代表理事麻生　敦子氏 ／ 株式会社オオノ薬局業務部教育課課長、特定非営利活動法人どんぐり未来塾副理事 動画解説抗不整脈剤が新規処方された女性患者が来局。薬剤師は併用薬との相互作用に気づき、処方医へ疑義照会した際に、抗不整脈剤の用量について尋ねられました。薬物動態を使って適正な用量を計算できますか？

ダイナミック服薬指導（1）「こんな少ない量で効果は出るの？」～定常状態平均血中濃度の推測～ 講師 佐藤　ユリ氏 ／ 株式会社プリスクリプション・エルムアンドパーム 企画統括部部長、特定非営利活動法人どんぐり未来塾代表理事麻生　敦子氏 ／ 株式会社オオノ薬局業務部教育課課長、特定非営利活動法人どんぐり未来塾副理事 動画解説抗不整脈薬が変更になった熱血中学校教師。常用量より少ない量で処方されたことを知り、効果が出るのか疑問を持つ。処方量が適正か否か薬学的に判断し、患者さんに正しく説明できますか？

第74回　「シンビット」の名称の由来は？販売名シンビット®静注用50mg一般名（和名［命名法］）ニフェカラント塩酸塩（JAN）効能又は効果生命に危険のある下記の不整脈で他の抗不整脈薬が無効か、又は使用できない場合心室頻拍、心室細動用法及び用量単回静注法通常、成人にはニフェカラント塩酸塩として1回0.3mg/kgを5分間かけて心電図の連続監視下に静脈内に投与する。 維持静注法単回静注が有効で効果の維持を期待する場合には、通常、成人にはニフェカラント塩酸塩として1時間あたり0.4mg/kgを等速度で心電図の連続監視下に静脈内に投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。投与に際しては、生理食塩液又は5％ブドウ糖注射液で溶解して使用する。警告内容とその理由【警告】1.施設の限定本剤の使用は致死的不整脈治療の十分な経験のある医師に限り、かつ諸検査の実施が可能で、緊急時に十分対応できる設備・装置を備えている医療機関でのみ使用すること。2.患者の限定他の抗不整脈薬が無効か、副作用により使用できないか、又は心機能が低下しているために使用できない致死的心室性不整脈患者にのみ使用すること。禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）【禁忌（次の患者には投与しないこと）】1.QT延長症候群の患者［本剤の作用によりQT時間が更に延長し、心室頻拍（Torsades de pointesを含む）を誘発させるおそれがある。］2.アミオダロン注射剤、フィンゴリモド塩酸塩、エリグルスタット酒石酸塩を投与中の患者※本内容は2021年10月20日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2017年1月改訂（第11版）医薬品インタビューフォーム「シンビット®静注用50mg」2）トーアエイヨー：製品情報一覧

＜先週の動き＞1.ワクチン接種50回/日以上の病院に日額10万円交付／厚労省2.オンライン診療、初診でも条件付きで抗がん剤など処方可能に3.骨太方針2021原案、コロナ対策を最優先に4つの原動力を推進4.医学部「地域枠」定員増の延長など、医師確保を目指す知事の会が提言5.全国推計2万人、医療的ケア児の支援法が今秋にも施行へ1.ワクチン接種50回/日以上の病院に日額10万円交付／厚労省厚生労働省は、新型コロナウイルスワクチン接種を担う医療機関への支援策として、個別接種を1日50回以上実施した病院に対して1日当たり10万円の交付を行うことを明らかにした。さらに、人員体制を整えた上で、1週間のうち1日でも条件を満たした週が7月末までに4週間を超えた病院に対しては、医師1人につき7,550円/時、看護師ら1人当たり2,760円/時を上乗せで補助する。また、診療所に対しては、7月末までに（1）1週間で100回以上の接種を4週以上実施した場合2,000円/回、（2）1週間で150回以上の接種を4週以上実施した場合3,000円/回を交付する。なお、いずれの要件も満たさない週に限り、診療所が1日当たり50回以上接種すれば、1日につき10万円を定額で交付する。（参考）資料「新型コロナワクチンをめぐる主な課題と対応・支援策（個別接種を行う医療機関の皆さまへ）」について（厚労省）1日50回超の接種、病院に1日当たり10万円交付　診療所にも手厚く支援、厚労省（CBnewsマネジメント）2.オンライン診療、初診でも条件付きで抗がん剤など処方可能に厚労省は、新型コロナウイルス感染により自宅療養している患者などについては、オンライン診療の初診でも、診療報酬における薬剤管理指導料「1」の対象となる薬剤（抗悪性腫瘍薬、免疫抑制薬、抗不整脈薬、抗てんかん薬など）の処方を、条件付きで認めることを通知した。初診でそれらの薬剤を処方するには、対面診療が原則である。ただし、自宅療養中などを理由に対面診療を実施できない場合には、看護師が患者の側に同席した上で、医師が処方の必要性を判断し、対面診療を含めて必要なフォローアップを行うことを前提に、当該薬剤のうち緊急的に必要な薬剤の処方を実施できることとなった。（参考）資料「新型コロナウイルス感染症の拡大に際しての電話や情報通信機器を用いた診療等の時限的・特例的な取扱いに関するQ&A」の改定について（日本病院会）オンライン診療 抗がん剤など 初診から条件付きで処方 厚労省（NHK）3.骨太方針2021原案、コロナ対策を最優先に4つの原動力を推進9日に開催された内閣府の経済財政諮問会議では、経済財政運営と改革の基本方針（骨太方針）の原案がまとめられた。今回の方針は、新型コロナ対策に最優先で取り組みつつ、1.グリーン社会の実現、2.官民挙げたデジタル化の加速、3.日本全体を元気にする活力ある地方創り～新たな地方創生の展開と分散型国づくり～、4.少子化の克服・子供を産み育てやすい社会の実現と、4つの課題に重点的な投資を行うことが発表された。社会保障制度改革については、（1）感染症を機に進める新たな仕組みの構築、（2）団塊の世代の後期高齢者入りを見据えた基盤強化・全世代型社会保障改革が示され、今回のコロナウイルス対応の検証や、救急医療・高度医療の確保の観点を踏まえ、病院の連携強化や機能強化・集約化の促進を通じて、将来の医療需要に沿った病床機能の分化・連携により地域医療構想を推進する。（参考）経済財政運営と改革の基本方針 2021（仮称）（原案）（内閣府）「医療資源の散財」が課題、地域医療構想の推進、診療報酬の包括化等で「病院の集約化」進めよ―骨太方針2021・原案（GemMed）4.医学部「地域枠」定員増の延長など、医師確保を目指す知事の会が提言医師不足に悩む岩手県、新潟県など12県の知事で組織する「地域医療を担う医師の確保を目指す知事の会」は、9日にWeb会議を開き、医師の養成体制強化のために、医学部の教育体制充実に対する財政支援や大学医学部の入学定員のうち「地域枠」の臨時定員増の延長などを国に求める提言を決議した。今後、国や厚労省に対して、さらなる実効性のある医師不足・偏在対策の働きかけを行なっていくだろう。（参考）医学部定員増、延長を　医師不足の12県知事会提言（茨城新聞）医学教育充実へ財政支援など提言　知事の会が決議（日経新聞）5.全国推計2万人、医療的ケア児の支援法が今秋にも施行へ医療的ケア児に対して、国や自治体による支援を義務づける「医療的ケア児及びその家族に対する支援に関する法律」が11日に参議院本会議にて全会一致で可決、成立した。全国に人工呼吸器など医療的な援助が必要な医療的ケア児は2万人いると推計されるが、医療的ケア児が適切な支援を受けられるように、学校や保育所に喀痰吸引が可能な看護師や保育士を配置することなどを自治体や国に対して求める。今年の9月から施行される見通し。（参考）「医療的ケア児」支援する法律が成立 秋にも施行へ（NHK）「医療的ケア児支援法」が可決　全国医療的ケア児者支援協議会が提言活動を行ってきた医療的ケア児支援が自治体の責務に（認定NPO法人フローレンス）

　心房細動の診断から1年以内の患者では、リズムコントロール治療の早期開始により、レートコントロールに比べ有害心血管イベントのリスクが有意に低下したが、この関連性は心房細動を発症して1年以上経過した患者では認められなかった。韓国・延世大学校医科大学のDaehoon Kim氏らが、長期観察コホート研究の結果を報告した。心房細動患者の予後に対するレートコントロールとリズムコントロールの効果の比較については結論が得られておらず、最近発表されたEAST-AFNET 4試験では、発症後1年以内の心房細動患者の場合、リズムコントロール治療は通常治療より有害心血管イベントのリスクが低いことが示されていた。BMJ誌2021年5月11日号掲載の報告。約2万3,000例でリズムコントロールとレートコントロールを比較　研究グループは、韓国・国民健康保険公団のデータベースを用い、2011年7月28日～2015年12月31日に、リズムコントロール（抗不整脈薬またはアブレーション）またはレートコントロール戦略で新たに治療を受けた心房細動および心血管疾患の成人患者2万2,635例を特定し、心血管疾患による死亡、虚血性脳卒中、心不全による入院、または急性心筋梗塞の主要複合エンドポイントについて解析した。心房細動診断1年以内のリズムコントロール開始は、心血管イベントのハザード比が0.81で有意に低い　2万2,635例の患者背景は、1万2,200例（53.9％）が男性で、年齢中央値は70歳、追跡期間中央値2.1年であった。　心房細動の診断から1年以内に治療が開始された早期治療患者では、レートコントロールと比較してリズムコントロールで、主要複合エンドポイントのイベント発生リスクが低かった。100人年当たりの重み付き発生率は、リズムコントロール7.42 vs.レートコントロール9.25であった（ハザード比[HR]：0.81、95％信頼区間[CI]：0.71～0.93、p＝0.002）。　一方、心房細動の診断から1年経過した後に治療が開始された治療遅延患者では、リズムコントロールとレートコントロールの間に主要複合エンドポイントの差は認められなかった。100人年当たりの重み付き発生率は、リズムコントロール8.67 vs.レートコントロール8.99だった（HR：0.97、95％CI：0.78～1.20、p＝0.76）。　心房細動の診断から1年以内では、治療開始時期が早いほどレートコントロールよりリズムコントロールで心血管転帰が良好であった。　安全性については、治療開始時期の違いで、リズムコントロールとレートコントロールの間に差はみられなかった。

今日でも、パーキンソン病治療に対する薬物治療のメインは「ドパミン受容体の活性化」による運動症状の改善である。そのため基本的にドパミン前駆物質（レポドパ製剤）や直接的ドパミン受容体刺激薬、あるいはドパミン分解阻害薬が用いられてきた。これまでドパミン分解酵素であるMAO-Bの阻害薬としてはセレギリンとラサギリンが用いられてきたが、2019年11月、サフィナミド（エクフィナ）が新たに用いうるようになった。サフィナミドの特徴は、「脳内グルタミン酸放出抑制作用」という非ドパミン作用をあわせ持つ点である。このため、レポドパ製剤への併用により"wearing off" 現象の抑制が期待されている。一方、レポドパ製剤の代謝酵素であるCOMTを阻害する薬剤としては、2020年8月、オピカポン（オンジェンティス）が加わった。COMT阻害薬初の長時間作用型であり、1日１回服用を可能にした。ドパミンアゴニストとしては２種の新薬が登場した。一つは非麦角系ドパミンアゴニストである "KDT-3594" である。D 2 /D 3 受容体刺激のバランスを調節し、有効性を損なわず有害事象減少を目指していると思われる [参考] 。現在、第II相試験が走っている [KISSEI’s Company Profile　2020 Feb.] 。もう一つの新たなドパミンアゴニストは、ロピニロールの貼付剤ハルロピである。これまで唯一の貼付剤だったニュープロパッチよりも、作用時間が長い。一方、レポドパ製剤による"wearing off" 現象そのものの抑制を目的とする薬剤の開発も進んでいる。"PF-05251749"はその一つで、レポドパ製剤への併用により、中枢神経系透過性低分子カゼインキナーゼ1（CK1）阻害を介した、概日リズムの維持を目指す。すでに第Ia相試験は、2020年に終了している [Biogen Press Release] 。これら薬剤を用いた介入に加え近年、遺伝子導入による運動症状の改善を目指す試みも進んでいる。2011年3月には、２型アデノ随伴ウイルス（AVV -2）用いた、GAD（GABA合成酵素）の視床下核移植による運動症状改善が、ランダム化二重盲検試験の結果として報告された [Lancet Nerol 2021; 10: 309] 。また2019年には第 I 相試験だが、AADCコードDNAをAVV-2ベクターを用いて被殻に移植した結果、運動機能とQOLの改善が報告されている [Ann Neurol 2019; 85: 704] 。これら遺伝治療には安全性の懸念がつきまとうが、2014年に短期有用性が報告された [Lancet 2014, 383: 1138]、３種のドパミン合成酵素をコードしたProSavinベクター線条体移植は、４年間継続後も安全性と有効性が確認されている [Hum Gene Ther Clin Dev. 2018; 29: 148] 。なお、パーキンソン病に伴う日中の過度の眠気に対しては、モダフィニルとフレカイニド（抗不整脈薬）の配合剤である"THN102"、ヒスタミン３受容体拮抗剤 "Bavisant" を用いた第II相試験がそれぞれ[NCT03624920、NCT03194217]、すでに終了している。これ以外にも、運動症状以外のパーキンソン病随伴症状をターゲットとした創薬は進められている。

　NEJM誌の2020年11月号には心房細動に対するクライオバルーンアブレーションの2本の論文、STOP AF First TrialとEARLY-AF Trialが掲載された。ここでは両試験を比較しながら読んでみよう。　両試験とも未治療の発作性心房細動をクライオバルーンによるアブレーション群と抗不整脈薬群に無作為に割り付け、心房細動の再発を比較した。STOP AF First Trial は203例、EARLY-AF Trialは303例を対象とした。STOP AF First Trialは1、3、6、12ヵ月後の12誘導心電図、3～12ヵ月まで週1回そして有症状時に送信する伝送心電図、そして6、12ヵ月後のホルター心電図でフォローしたのに対して、EARLY-AF Trialは全例植込み型心電計を植え込んでフォローした点が異なる。結果的に1年後までの心房細動非発生率は、STOP AF First Trialではクライオバルーン群で74.6％、抗不整脈薬群で45.0％、EARLY-AF Trialではクライオバルーン群で57.1％、抗不整脈薬群で32.2％と、それぞれクライオバルーン群のほうが抗不整脈薬群に比して洞調律維持率は有意に高かった。　いくつかの試験で発作性心房細動に対し、高周波カテーテルアブレーションは抗不整脈薬よりも洞調律維持効果が高いことはすでに立証されていた。今回の2つの試験では未治療の発作性心房細動に対してクライオバルーンによるカテーテルアブレーションが、抗不整脈薬に比して洞調律維持効果が高いことを示した。STOP AF First TrialはEARLY-AF Trialに比べて洞調律維持率が高かったが、これはフォローの仕方が異なるからであろう。植込み型心電計を入れないと、心房細動の再発を過小評価する可能性があるということである。またこれらの試験では平均年齢約60歳、標準偏差10歳程度と、おおよそ70歳くらいまでの患者を対象としていた。実臨床における心房細動はより高齢で発症する患者も多く、70歳以上の患者に対しても同様のデータになるかどうか、興味あるところである。