完全磁気浮上の左心補助人工心臓（LVAD）を装着した重症心不全患者において、ビタミンK拮抗薬（VKA）による抗血栓療法は、VKA＋アスピリンと比較して血栓塞栓症のリスクが増加することはなく、出血イベントを減少させる。米国・ブリガム&ウィメンズ病院のMandeep R. Mehra氏らが、北米、欧州、オーストラリアなど9ヵ国の51施設で実施された多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「Antiplatelet Removal and Hemocompatibility Events With the HeartMate 3 Pump trial：ARIES-HM3試験」の結果を報告した。LVADは重症心不全患者の生活の質と生命予後を向上させるが、非外科的出血イベントは最も一般的な合併症である。連続流LVADでは、抗血小板薬としてのアスピリンをVKAとともに使用することが義務付けられているが、有効性と安全性に関して決定的なエビデンスはないままであった。JAMA誌オンライン版2023年11月11日号掲載の報告。VKA＋プラセボvs. VKA＋アスピリンで無イベント生存と出血を比較　研究グループは、完全磁気浮上のLVADであるHeartMate 3（HM3）を装着し、その後はHM3以外の機械的循環補助を必要としない重症心不全患者を、装着後2～7日目にプラセボ群とアスピリン（100mg/日）群に1対1の割合で無作為に割り付け、VKA療法（目標国際標準比［INR］：2.0～3.0）とともに投与した　主要エンドポイントは、HM3装着後14日以内に投与中止を要する外科的合併症またはイベントが発生した患者を除いた主要解析対象集団における、12ヵ月時の非外科的血液適合性関連主要有害イベント（脳卒中、ポンプ血栓症、非外科的大出血、または末梢動脈血栓塞栓症など）のない生存（無イベント生存）の複合で、プラセボ群のアスピリン群に対する非劣性マージンは片側97.5％信頼限界の下限－10％とした。また、重要な副次エンドポイントを、主要解析対象集団における非外科的出血イベントの発生頻度とした。VKA＋プラセボで1年無イベント生存率は6％高く、出血イベントは減少　2020年7月～2022年9月の期間に、628例が無作為化された（プラセボ群314例、アスピリン群314例）。このうち、主要解析対象集団は589例（プラセボ群296例、アスピリン群293例）で、患者背景は77％が男性、61％が白人で、追跡期間中央値は14ヵ月であった。　12ヵ月時点の無イベント生存率は、プラセボ群74.2％、アスピリン群68.1％であり、プラセボ群が高く、プラセボ群のアスピリン群に対する非劣性が示された（群間差：6.0％、片側97.5％信頼限界の下限：－1.6％、p＜0.001）。　非外科的出血イベントの発生頻度はプラセボ群25.9/100患者年、アスピリン群39.5/100患者年で、アスピリンの回避は非外科的出血イベントの減少と関連していた（相対リスク：0.66、95％信頼区間：0.51～0.85、p＝0.002）。　プラセボ群で脳卒中またはその他の血栓塞栓性イベントの増加は認められず、この結果は患者のサブグループ間で一致していた。

　ビタミンDほど有名ではないかもしれないが、葉物野菜に含まれているビタミンKは、肺の健康を促進する可能性のあることが、新たな大規模研究で示された。この研究では、血液中のビタミンK濃度が低い人では肺の機能が低下しており、喘息、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、喘鳴を訴える人が多いことも明らかにされた。コペンハーゲン大学病院およびコペンハーゲン大学（デンマーク）のTorkil Jespersen氏らによるこの研究の詳細は、「ERJ Open Research」に8月9日掲載された。　ビタミンKは、緑葉の野菜のほか、食物油、穀物粒に含まれており、血液凝固に関与し、傷の治癒を助ける。しかし、肺の健康における役割についてはほとんど知られていない。Jespersen氏らは今回、24〜77歳のコペンハーゲン市民4,092人を対象に、血液中のビタミンK濃度の低い状態が肺の機能や疾患・症状に関連するのかどうかを検討した。対象者は、肺機能検査（スパイロメトリー）を受け、血液と尿のサンプルを提出していた。スパイロメトリーでは、息を最大まで吸い込んだ状態から一気に吐き出す際の最初の1秒間の呼出量〔1秒量（FEV1）〕と、最大まで吸い込んだ息を一気に全て吐き出した際の呼出量〔努力肺活量（FVC）〕を調べる。対象者には、健康全般と、慢性疾患、喫煙や飲酒、運動、食事などのライフスタイル因子に関する調査も行われた。　その結果、血液中のビタミンK濃度の低い人は、FEV1とFVCが減少している傾向があり、また、COPD、喘息、喘鳴があると回答する可能性の高いことも判明した（オッズ比は、それぞれ2.24、1.81、1.44）。ただし、この結果は、ビタミンK濃度と肺機能との間の関連を示しているに過ぎず、両者の因果関係が証明されたわけではない。　Jespersen氏は、「この結果は、ビタミンKが肺の健康維持に一役買っている可能性を示唆するものだ」と話す。その上で、「この結果だけで、現行のビタミンK摂取に関する推奨事項が変更されるわけではない。しかし、肺疾患を持つ人など一部の人においてビタミンKの補充が有益であるかどうかについて、さらなる研究で検討するべきことを示唆する結果であることに間違いはない」との考えを示している。　この研究には関与していない、カロリンスカ研究所（スウェーデン）のApostolos Bossios氏は、「この研究において、血液中のビタミンK濃度が低い人では、肺機能が低下している可能性が示唆された。さらなる研究により、ビタミンK濃度を上昇させることで肺機能が改善するかどうかを確認し、ビタミンK濃度と肺機能の関連に対する理解を深めるのが有益だろう」との見方を示している。　Bossios氏はさらに、「その一方で、われわれは健康的でバランスの取れた食生活を心がけて全身の健康をサポートするとともに、禁煙、運動、大気汚染に対する対策を通じて肺の健康を守ることができる」と話している。

　急性期脳梗塞で血管内血栓除去術（EVT）を受けた患者では、術前のビタミンK拮抗薬（VKA）の使用と術後の症候性頭蓋内出血（sICH）には関連がないが、国際標準比（INR）が1.7を超えるサブグループではVKAの使用はsICH発生のリスクを高めることが、米国・デューク大学医学大学院のBrian Mac Grory氏らの調査で示された。研究の成果は、JAMA誌2023年6月20日号で報告された。米国594病院の後ろ向きコホート研究　研究グループは、EVTを受ける脳梗塞患者における術前のVKAの使用とアウトカムとの関連を明らかにする目的で、後ろ向きコホート研究を行った（ARAMIS registry［Daiichi Sankyo、Genentech、Janssenの助成で運営］の支援を受けた）。　解析には、米国心臓協会（AHA）のGet With the Guidelines-Stroke（GWTG-Stroke） Programの2015年10月～2020年3月のデータを用いた。対象は、米国の594の病院に入院し、最終健常確認時刻から6時間以内にEVTの施行が選択された大血管閉塞による急性期脳梗塞患者であった。VKA以外の抗凝固薬や抗凝固薬の併用療法を受けた患者は除外した。　主要エンドポイントはsICHの発生であり、病院到着前7日以内のVKAの使用の有無別に評価した。5つの副次エンドポイントにも有意差なし　3万2,715例（年齢中央値72歳［四分位範囲[IQR]：60～82］、女性50.7％）が登録された。このうち3,087例（9.4％）（INR中央値：1.5［IQR：1.2～1.9］）が病院到着前にVKAを使用しており、2万9,628例（90.6％）（1.1［1.0～1.1］）は使用していなかった。　sICHの発生率は、VKA使用群6.8％（211/3,087例）、非使用群6.4％（1,904/2万9,628例）であり、両群間に有意な差は認められなかった（補正後オッズ比[OR]：1.12［95％信頼区間[CI]：0.94～1.35］、補正後リスク差：0.69％［95％CI：－0.39～1.77］）。　また、次の5つの副次エンドポイントにも有意差はみられなかった。（1）36時間以内の生命を脅かす重篤な全身性出血（VKA使用群1.2％ vs.非使用群1.0％）、（2）その他の重篤な合併症（5.1％ vs.5.0％）、（3）再灌流療法の合併症（12.8％ vs.12.2％）、（4）院内死亡（16.2％ vs.13.1％）、（5）院内死亡またはホスピスへの転院（27.1％ vs.20.6％）。　入院時INRが記録された2,415例のうち、1,585例はINRが1.7以下（INR中央値：1.3［IQR：1.1～1.5］）、830例は1.7以上（2.1［IQR：1.9～2.5］）であった。sICHのサブグループ解析では、INR 1.7以上の830例におけるsICHの発生率は、VKA使用群が8.3％と、非使用群の6.4％に比べ有意に高率であった（補正後OR：1.88［95％CI：1.33～2.65］、補正後リスク差：4.03％［95％CI：1.53～6.53］）のに対し、1.7以下の1,585例では、それぞれ6.7％、6.4％であり、両群間に有意差はなかった（1.24［0.87～1.76］、1.13％［95％CI：－0.79～3.04］）。　著者は、「本研究では、EVTを受けることが決まった患者のみを対象としており（EVTを受ける可能性があり、VKA治療を受けている患者全体ではない）、そのため指標イベントバイアス（index event bias）や合流点バイアス（collider bias）が生じる可能性がある。したがって、試験デザインによるバイアスの影響を受けやすく、解釈には注意を要する」としている。

　リウマチ性心疾患のAF（心房細動）患者において、ビタミンK拮抗薬治療はリバーロキサバン治療よりも、心血管イベントまたは死亡の複合発生率が低く、出血の発生率は両群で有意差はないことが、カナダ・マックマスター大学のStuart J. Connolly氏らによる4,565例を対象とした非盲検無作為化試験の結果、示された。リウマチ性心疾患の心房細動患者における心血管イベントの予防について、第Xa因子阻害薬の試験は限られていた。NEJM誌オンライン版2022年8月28日号掲載の報告。リバーロキサバンのビタミンK拮抗薬に対する非劣性を検証　研究グループは、心エコーでリウマチ性心疾患が確認された心房細動で、CHA2DS2VAScスコアが2以上（スコア範囲0～9、高スコアほど脳卒中リスクが高い）、僧帽弁口面積2cm2以下、左心房もやもやエコー、左房血栓のいずれかが認められた患者を登録し試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはリバーロキサバン標準量を、もう一方には用量調節にてビタミンK拮抗薬を投与した。　有効性に関する主要アウトカムは、脳卒中、全身性塞栓症、心筋梗塞、血管疾患（心臓性、非心臓性）または原因不明による死亡の複合だった。安全性に関する主要アウトカムは、国際血栓止血学会（ISTH）の定義による大出血。　研究グループは、リバーロキサバンがビタミンK拮抗薬に対し、非劣性であると仮説を立て検証した。死亡率もリバーロキサバン群がビタミンK拮抗薬群より高率　被験者は4,565例で、うち4,531例（リバーロキサバン群2,275例、ビタミンK拮抗薬群2,256例）を対象に最終解析を行った。被験者の平均年齢は50.5歳、72.3％が女性だった。　試験薬を完全に中止した割合は、すべての評価時点でリバーロキサバン群がビタミンK拮抗薬群より高率だった。　ITT解析では、主要複合アウトカムの発生は、リバーロキサバン群2,275例中560例、ビタミンK拮抗薬群2,256例中446例で認められた（比例ハザード比：1.25、95％信頼区間[CI]：1.10～1.41）。生存曲線は非比例であったため、境界内平均生存期間（RMST）分析を行った。主要複合アウトカムのRMSTは、ビタミンK拮抗薬群が1,675日に対し、リバーロキサバン群は1,599日で有意差が認められた（群間差：－76日、95％CI：－121～－31、p＜0.001）。　死亡率は、リバーロキサバン群がビタミンK拮抗薬群より高かった（RMST：リバーロキサバン群1,608日vs.ビタミンK拮抗薬群1,680日、群間差：－72日、95％CI：－117～－28）。　大出血発生率は、両群で有意差は認められなかった。リバーロキサバン群40例、ビタミンK拮抗薬群56例で発生が認められ（比例ハザード比：0.76、95％CI：0.51～1.15）、RMSTはそれぞれ1,965日、1,954日だった（群間差：11、95％CI：－5～28、p＝0.18）。

　ヤールスバーグチーズのスライスを毎日2枚ほど食べるだけで、骨粗鬆症を予防できる可能性のあることが、ノルウェーの小規模研究で示唆された。研究を実施したスケッテン医療センター（ノルウェー）のHelge Einar Lundberg氏らは、「こうした骨に対するチーズの効果はヤールスバーグチーズのみで得られ、1日当たり57gの摂取で骨の健康を守るには十分と思われる」と報告した。この研究結果は、「BMJ Nutrition, Prevention & Health」に8月2日発表された。　ヤールスバーグチーズとは、ノルウェー東部のヤールスバーグ産の牛乳から作られた、マイルドなセミソフトチーズのこと。Lundberg氏によると、ヤールスバーグチーズとカマンベールチーズは含有する脂肪分やタンパク質が似ているが、ヤールスバーグチーズは、メナキノン（MK）とも呼ばれるビタミンK2を豊富に含む点がカマンベールチーズとは異なる。中でも、ヤールスバーグチーズに含まれる特定の細菌種が産生する長鎖MK-9とMK-9(4H)が豊富だという。MK-9(4H)を産生する細菌は、1, 4-ジヒドロキシ-2-ナフトエ酸（DHNA）と呼ばれる物質も産生する。DHNAは複数の研究で、骨がもろくなるのを防ぐとともに、骨形成における中心的な役割を担うタンパク質（オステオカルシン）の増加をもたらすことが示されている。　Lundberg氏らは今回の研究で、66人の健康な若年女性を、6週間にわたって毎日ヤールスバーグチーズを57g食べる群（ヤールスバーグ群）と、25〜50gのカマンベールチーズを食べる群（カマンベール群）のいずれかに2対3の割合でランダムに割り付けた。その後さらに6週間、それぞれの群で食べるチーズの種類を入れ替えて実験を行った。対象者から6週間ごとに血液検体を採取し、オステオカルシンや骨代謝に関わるペプチド（I型プロコラーゲン-N-プロペプチド；PINP）の濃度の他、ビタミンK2値や血中の脂質値なども測定した。　その結果、6週間後にヤールスバーグ群ではオステオカルシンやPINP、ビタミンK2といった骨代謝マーカーが有意に増加していた。カマンベール群では、PINPの値に変化は見られず、オステオカルシンとビタミンK2については有意に減少していた。しかし、カマンベールチーズからヤールスバーグチーズの摂取へ切り替えた後では、オステオカルシンとビタミンK2の増加が認められた。血中の脂質値は、ヤールスバーグ群とカマンベール群の両群でわずかに上昇したが、カマンベールチーズからヤールスバーグチーズの摂取に切り替えた後には、総コレステロール（TC）値とLDL-コレステロール値が有意に低下した。血糖値（HbA1c）は、6週間後にヤールスバーグ群では3％有意に低下していた。これに対して、カマンベール群では2％上昇していたが、ヤールスバーグチーズの摂取に切り替えた後には有意に低下した。　こうした結果を受けてLundberg氏は、「ヤールスバーグチーズには、骨減少症や代謝疾患に対する予防効果を期待できる可能性がある」との見解を示した上で、「骨粗鬆症の発症リスクがある高齢の男女の大規模集団を対象に長期研究を実施し、さらに検討を進める必要がある」としている。　専門家の一人で米ノースウェル・ヘルスの内分泌科医であるStuart Weinerman氏は、「この研究ではヤールスバーグチーズの摂取が骨粗鬆症の予防や骨の強化、骨折予防につながることは示されておらず、ヤールスバーグチーズが骨の健康に有益であることは証明されていない」と指摘。「骨粗鬆症や骨折予防効果を期待してヤールスバーグチーズを食べるべきではない」としている。　米ニューヨーク大学（NYU）ランゴン・ヘルスの臨床栄養士であるSamantha Heller氏も、「われわれにはチーズの摂取量を増やす口実は不要だ」と話し、すでに米国人のチーズの摂取量は多いこと、チーズには飽和脂肪酸や塩分が多く含まれ、カロリーも高いことを指摘。「定期的な体重負荷運動やさまざまな健康的な食品の摂取が骨の形成や維持に役立つ」と助言している。

1936年にデンマークの生化学者Henrik Dam氏が発見したビタミンKは同氏の母国語で凝固を意味するkoagulationにちなんで名付けられ、その由来の通り血液凝固を促します1）。ビタミンKがとる姿はいくつかありますが、血液凝固に携わるのは1つで、ビタミンKヒドロキノン（VKH2）と呼ばれる還元型です。VKH2へのビタミンKの還元には世界で最もよく使われている抗凝固薬ワルファリンによって阻害されるビタミンKエポキシド還元酵素（VKOR）またはワルファリンに邪魔されない別の還元経路が携わります。ワルファリンに阻害されない（warfarin-resistant）ビタミンK還元酵素は半世紀以上前にその存在が予想されましたが今までわからずじまいでした。ドイツ・ミュンヘンのヘルムホルツ研究所のチームによる新たな研究でVKH2の抗酸化作用がフェロトーシスと呼ばれる細胞死を防ぐ役割を担い、VKH2を維持してそのフェロトーシス阻止作用を支えるビタミンK還元酵素FSP1が同定されました。そしてその還元酵素FSP1こそ半世紀以上前にその存在が予想されたワルファリンに阻害されないビタミンK還元酵素であることが判明しました2,3）。高用量のビタミンKはワルファリン過剰による脳出血などの副作用（ワルファリン中毒）を食い止める解毒作用があります。そのビタミンKのワルファリン中毒解消作用をFSP1が介することもマウス実験で示されています。ワルファリン過剰投与FSP1欠損マウスをビタミンK治療してもプロトロンビン時間は非常に長いままであり、ほぼ全頭が主に脳出血により死なねばなりませんでした。一方、FSP1遺伝子があるマウスは高用量ビタミンK治療で救われ、FSP1はワルファリン中毒の解毒作用に携わることが裏付けられました。フェロトーシスの新たな抑制因子FSP1を発見した今回の成果はアルツハイマー病や急な臓器損傷などのフェロトーシスと関連するらしい病気の数々の新規治療の開発に役立つでしょう。また、フェロトーシスは原核生物や植物から哺乳類に至る種々の生物に備わり、どうやら最古の細胞死の一つらしく、ゆえにそのフェロトーシス阻止を担うビタミンKは自然界で最初に誕生した抗酸化成分の一つかもしれません3）。 参考1）Long-sought mediator of vitamin K recycling discovered / Nature2）Mishima E, et al. Nature. 2022 Aug 3. [Epub ahead of print]3）Vitamin K prevents cell death: a new function for a long-known molecule / Eurekalert

　2022年1月～3月に、英国・スコットランドの中部地域で小児の原因不明の急性肝炎が10例報告され、世界保健機関（WHO）は4月15日、Disease Outbreak Newsでこれに言及した。WHOはさらに、4月5日～5月26日までに33ヵ国で診断された同疾患の可能性例が少なくとも650例存在するとし、このうち222例（34.2％）は英国の症例であった。同国・Birmingham Women’s and Children’s NHS Foundation TrustのChayarani Kelgeri氏らは、今回、同施設に紹介された原因不明の急性肝炎44例の臨床像、疾患の経過、初期のアウトカムについて報告した。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2022年7月13日号に掲載された。3つのカテゴリーの臨床アウトカムを評価　研究グループは、2022年1月1日～4月11日の期間に、同施設に紹介された原因不明の急性肝炎の小児について後ろ向きに検討を行った。　対象は、年齢10歳以下で、英国健康安全保障庁（UKHSA）による確定例の定義（2022年1月1日以降に10歳以下の小児で発症し、A～E型肝炎ウイルスや代謝性・遺伝性・先天性・機械的な原因に起因しない肝炎で、血清アミノトランスフェラーゼ値＞500 IU/L）を満たした急性肝炎の患児であった。　これらの患児の医療記録が精査され、人口統計学的特性や臨床的特徴のほか、肝生化学検査、血清検査、肝臓指向性およびその他のウイルスの分子検査の結果と共に、画像上のアウトカムと臨床アウトカムが記録された。　治療は、同施設の急性肝不全プロトコールに準拠して実施され、広域スペクトル抗菌薬、抗真菌薬、プロトンポンプ阻害薬、ビタミンKの投与などが行われた。　臨床アウトカムは、（1）病態の改善（ビリルビン値およびアミノトランスフェラーゼ値の持続的な低下と、血液凝固能の正常化）、（2）肝移植、（3）死亡の3つのカテゴリーについて評価が行われた。90％でヒトアデノウイルスを検出、14％で肝移植、死亡例はない　急性肝炎で紹介された50例のうち、44例（年齢中央値4歳［範囲：1～7］、女児24例［55％］）が確定例の定義を満たす肝炎を有していた。このうち13例が同施設に転院し、残りの患児は地元の施設で治療を受けた。2022年1月～4月の同施設への原因不明の急性肝炎による入院数および原因不明の急性肝不全による肝移植数は、いずれも2012～21年における年間症例数よりも多かった。　医療記録が入手できた患児（80％）は全例が白人であった。受診の主な理由は黄疸（93％［41/44例］）が最も多く、次いで嘔吐（54％［24例］）、下痢（32％［14例］）、白色便（30％［13例］）、腹痛（27％［12例］）、嗜眠（23％［10例］）の順だった。　ヒトアデノウイルスの分子検査を受けた30例では、27例（90％）が陽性であった。サイトメガロウイルス（CMV）は全例が陰性で、エプスタイン-バーウイルス（EBV）のカプシド抗原は2例が陽性で、核抗原は1例が陽性だった。　腹部超音波検査では、胆嚢壁肥厚が45％（20例）、軽度肝腫大が27％（12例）、軽度脾腫が18％（8例）で認められた。　38例（86％）は自然回復した。残りの6例（14％）は肝機能が持続的に悪化して急性肝不全に進展し、全例が肝移植を受けた。この6例中5例は急速に進行性の脳症を来し、黄疸発生から脳症発現までの間隔は6～7日だった。死亡例はなかった。肝移植を受けた6例を含む全例が自宅退院した。　UKHSAは、血液と肝組織のメタゲノム解析を行い、アデノ随伴ウイルス2やヘルペスウイルスを検出した。これらの所見の重要性については、現在、さらなる評価が進められている。　著者は、「多くの患児でヒトアデノウイルスが分離されたが、この疾患の病因におけるその役割は確立されていない」としている。

　イソフラボンの摂取量が多い閉経期以降の女性は、頭痛が少ないことが明らかになった。東京医科歯科大学大学院医歯学総合研究科茨城県地域産科婦人科学講座の寺内公一氏らの研究によるもので、詳細は「Nutrients」に3月14日掲載された。　イソフラボンは大豆などのマメ科の植物に多く含まれている栄養素であり、抗酸化作用に加えて女性ホルモンであるエストロゲンに似た作用を持つことから、“植物性エストロゲン”と言われることもある。これまでの研究から、女性の健康を保護するように働く可能性が示唆されている。　一方、頭痛は女性に多い症状で、特に閉経期の更年期症状の一つとして現れやすい。頭痛の起こりやすさの一因として食事スタイルの関与を指摘した研究報告があるが、閉経期の頭痛と栄養素摂取量との関連はよく分かっていない。寺内氏らは、同大学病院の更年期外来受診者を対象とする横断研究により、その関連の有無を検討した。　更年期外来で実施されている健康栄養教育プログラムの参加者から、ホルモン補充療法を受けている人、年齢が40歳未満または60歳以上の人、および解析に必要なデータが欠落している人を除外した409人の女性（平均年齢50.1±3.8歳）を解析対象とした。　頭痛の頻度を「月に1回以下」、「週に1～2回」、「週に3～4回」、「ほぼ毎日」の中から四者択一で選択してもらったところ、14.7％が「ほぼ毎日」と回答。この14.7％を「頻繁な頭痛のある群」、前三者を対照群として、生活習慣、閉経状態（閉経前/閉経期/閉経後）、血管運動神経症状（寝汗やホットフラッシュなどの更年期症状）、精神症状、および栄養素の摂取量などを比較した。　その結果、頻繁な頭痛のある群は、血管運動神経症状や不眠症、不安、うつレベルを表すスコアが対照群に比べて有意に高いことが分かった。一方、年齢や閉経状態、BMI、体脂肪率、喫煙・飲酒・運動習慣、基礎代謝量、体温、カフェイン摂取量などは有意差がなかった。　栄養素摂取量については、検討した43種類の栄養素のうち、主要栄養素と大半の微量栄養素は有意差がなく、イソフラボンとビタミンKのみ摂取量に有意差が見られ、いずれも頻繁な頭痛のある群の方が少なかった。それらの摂取量は以下のとおり。イソフラボンは頻繁な頭痛のある群が20.7±15.7mg/1,000kcal/日、対照群が24.8±14.5mg/1,000kcal/日（P＝0.009）、ビタミンKは同順に198±149μg/1,000kcal/日、209±101μg/1,000kcal/日（P＝0.044）。　多変量ロジスティック回帰分析により、イソフラボンの摂取量は頻繁な頭痛の独立した有意な負の関連因子として抽出された〔1mg/1,000kcal/日多いごとにオッズ比（OR）0.974（95％信頼区間0.950～0.999）、P＝0.036〕。ビタミンKは有意な関連因子でなかった。栄養素摂取量以外では、不眠症と血管運動神経症状が頻繁な頭痛とそれぞれ独立して関連しており、不安やうつレベルのスコアは有意でなかった。　次に、閉経前（過去3カ月間に定期的な月経あり）と、閉経期（過去3カ月間に月経がないか不規則）～閉経後（過去12カ月間に月経なし）に層別化して検討。すると、閉経期～閉経後の群では全体解析の結果と同様に、頻繁な頭痛の有無によりイソフラボンの摂取量に有意差が認められた（P＝0.011）。しかし閉経前の群では、頻繁な頭痛の有無でイソフラボン摂取量に有意差は認められなかった（P＝0.391）。　この結果を基に著者らは、「閉経期以降の女性の頭痛の頻度は、イソフラボンの摂取量と逆相関している。イソフラボンの豊富な食事が中年期以降の頭痛を抑制する可能性がある」と結論付けている。またその機序として、既報研究を基に、「イソフラボンのエストロゲン様作用が更年期の血管運動神経症状や不眠症を抑制することを介して、頭痛を軽減するという経路が想定される」と考察。ただし本研究ではイソフラボンの摂取量と頻繁な頭痛との独立した関連が示されたことから、「イソフラボンの抗酸化作用やエストロゲン様作用が、頭痛抑制に直接寄与するとも考えられる」と付け加えている。

　ビタミンKの摂取不足が認知機能の低下と関連していることを示唆するデータが報告された。東京都健康長寿医療センター研究所の井上聡氏、東浩太郎氏らの研究によるもので、詳細は「Frontiers in Nutrition」に1月31日掲載された。　ビタミンKは、血液凝固の必須因子としての役割が最初に見いだされていた脂溶性ビタミンで、その後、骨代謝にも関与することが明らかになり、それらの作用を用いた疾患治療薬が臨床応用されている。さらに近年、ビタミンKレベルが認知機能に関連している可能性が報告され始めている。ただしそれらの研究では、ビタミンKレベルを専門的な検査で測定していたり、食事調査からビタミンK摂取量を推測するという手法を用いており、汎用性や精度の問題があった。　これに対して井上氏らは、既に国内で骨代謝関連検査として保険適用されている「低カルボキシル化オステオカルシン（ucOC）」という指標を用いて、その値と認知機能との関連を検討した。ucOCはビタミンKレベルのバイオマーカーであり、ucOC高値はビタミンK不足を意味する。　研究対象は東京都板橋区在住の高齢者から無作為に抽出され、研究参加に同意した800人（平均年齢75.9±4.9歳、女性88.8％）。認知機能はミニメンタルステート検査（MMSE）で評価した。MMSEは30点満点で、スコアが低いほど認知機能が低下していることを意味する。本研究の参加者の平均は28.2±2.2であり、25.5％が28点未満、16.1％が27点未満だった。　ucOCの三分位で3群に分け、認知機能に影響を及ぼし得る因子（年齢、性別、喫煙習慣、BMI、教育歴、高血圧・脳卒中・心臓病・糖尿病・脂質異常症・骨粗鬆症の既往）を共変量とするロジスティック回帰分析を施行。その結果、ucOCの第3三分位群は第1三分位群よりも、MMSE27未満で定義した「軽度認知障害（MCI）」の該当者が1.65倍、有意に多いことが分かった〔オッズ比（OR）1.65（95％信頼区間1.06～2.59）〕。なお、第2三分位群のMCIのオッズ比は、第1三分位群と有意差がなかった。　ucOCのほかには、年齢がMCIのオッズ比上昇と有意に関連し〔1歳ごとにOR1.17（同1.12～1.22）〕、教育歴が長いことはオッズ比の低下と有意に関連していた〔10年以上は9年以下に対してOR0.37（同0.23～0.59）〕。その他、性別や喫煙習慣、BMI、高血圧・脳卒中・糖尿病などの既往は非有意だった。　なお、MMSEの下位尺度別に検討すると、ucOCの第3三分位群は第1三分位群に比べて、見当識〔9点未満のOR7.46（同2.05～27.19）〕、計算〔5点未満のOR1.52（同1.04～2.24）〕、および言語〔8点未満のOR2.44（同1.00～5.94）〕という3指標が、低値に該当するオッズ比が有意に高かった。　著者らは、「本研究はucOC値と認知機能との関連を調べた初の報告であり、ビタミンKが認知機能に重要な働きを担っている可能性を示している。ucOCというビタミンKレベル評価の簡便な検査が、認知機能に影響を及ぼす神経変性疾患のバイオマーカーとなり得るのではないか」と結論付けている。　また、ビタミンKと認知機能との関連の機序については、「ビタミンKは多くの作用を持つことが明らかになっており、例えば核内受容体SXR（steroid and xenobiotic receptor）を介して抗炎症作用を発揮することからも、認知機能に対して保護的に働く可能性がある」と考察。ただし、ucOC高値は単にビタミンK摂取量が少ないことを表しているだけであり、残余交絡の存在も否定できないとして、「基礎研究や介入研究などによる検証が求められる」と述べている。

　非弁膜症性心房細動（NVAF）患者において、長期的な抗凝固療法に代わる治療法として経皮的左心耳閉鎖術（LAAC）が世界的に行われている。ビタミンK拮抗薬と比較して、死亡率と出血イベントは有意に少なく、QOLは大きく改善されているが、欧米からのデータが中心で、日本におけるデータは十分ではない。第86回日本循環器学会学術集会（2022年3月11日～13日）で原 英彦氏（東邦大学医療センター大橋病院）が国内23施設による初の大規模観察研究TERMINATOR Registryから最初の集計結果を報告した。　2019年にLAAC用デバイス「WATCHMAN」が日本で承認され、現在はその後継となる新型デバイス「WATCHMAN FLX」が登場している。そこで本研究は、NVAFで血栓塞栓リスクの高い日本人患者を対象に、左心耳閉鎖デバイス（WATCHMAN generation-2.5、WATCHMAN FLX）によるLAACの長期実臨床成績を明らかにすることを目的に実施された。主要評価項目は死亡、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、後遺症を残す脳卒中、全身性塞栓症または開心術や重大な血管内インターベンションを要する左心耳閉鎖デバイスもしくは手技関連事象とされた。　主な結果は以下の通り。・2019年9月～2021年8月に各施設でLAACを受けた743例が対象。平均年齢：74.9（±8.8）歳、持続性/永続性心房細動：61.9％、平均CHA2DS2スコア：3.2（±1.2）、平均CHA2DS2-VAScスコア：4.7（±1.5）、平均HAS-BLEDスコア：3.4（±1.0）、Clinical Frailty Scale：3.4（±1.3）、DOACの不適切低用量処方が11.2%で確認された。・植込み成功率は98.9%、4.2％でデバイスリリースの基準であるPASSクライテリアを満たしていなかった。37.3％でpartial recaptureが行われた。・術後の有害事象については、心タンポナーデ：0.9％、心嚢液貯留：1.1％、デバイス脱落：0.2％、仮性動脈瘤：0.1％と全体的に低発生率だった。・デバイスごとの留置手技時間はWATCHMAN gen2.5：53±36分、WATCHMAN FLX：57±30分とほぼ同等で、両デバイスとも30mm以上のサイズが多く使用されていた。・死亡（原因不明）は0.9％、脳卒中は2.2％、出血イベントは5.7％、デバイス関連血栓（DRT）は2.8％で発生。ただし、DRTによる脳卒中はすべてmRS＜2であった。・経口抗凝固薬の使用量は、退院時と比較し45日後には減少し、6ヵ月後にはさらに減少していた。　原氏は日本におけるLAACのリアルワールドデータは高い成功率を示し、6カ月間のフォローアップデータにおいてDRTなどの有害事象は他の研究と同等の低い発生率を示したとして、今後はより長期のフォローアップにより、この治療法が心房細動による心原性脳塞栓症を防ぎ、かつ出血イベントを減らすことができるかどうかを示していく必要があるとした。

　経カテーテル大動脈弁留置術（TAVR）成功後の心房細動患者に対するエドキサバンとビタミンK拮抗薬の有効性と安全性を比較したENVISAGE-TAVI AF試験の日本人サブ解析の結果、臨床アウトカムにおけるエドキサバンとビタミンK拮抗薬の違いはごくわずかだったことを、帝京大学の渡邊 雄介氏が第86回日本循環器学会学術集会（2022年3月11～13日）のLate Breaking Clinical Trialsで報告した。　ENVISAGE-TAVI AF試験は、日本を含む14ヵ国173施設が参加した非盲検無作為化比較試験。TAVR成功後の心房細動患者においてエドキサバン（60mg/日もしくは30mg/日）とビタミンK拮抗薬の有効性と安全性を最大3年間比較した。有効性に関する主要アウトカムは有害臨床イベント（全死因死亡、心筋梗塞、虚血性脳卒中、全身性塞栓イベント、人工弁血栓症、大出血）の複合、安全性に関する主要アウトカムは大出血だった。全体集団ではエドキサバン群がビタミンK拮抗薬群に対し非劣性を示すこと、および大出血発生率が高いことが報告されているが、わが国ではTAVRを受ける患者は小柄な女性が多く、抗血栓療法による出血リスクに影響する可能性がある。そこで、日本人においても全体の結果と一致するか評価するべくサブ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・日本人患者は159例（エドキサバン群82例、ビタミンK拮抗薬群77例）で、エドキサバン群とビタミンK拮抗薬群における平均年齢は84.3±4.7歳と83.4±4.0歳、体重は53.8±10.1kgと53.1±10.3kg、BMIは22.1±3.4と22.3±3.2、投与量を減量した患者の割合は85.4%と85.7%であった。・有害臨床イベントの累積発生率は日本人集団のほうが全体集団より低かった。エドキサバンのビタミンK拮抗薬に対するハザード比（HR）は、全体集団が1.05（95%CI：0.85～1.31）、日本人集団が0.85（同：0.38～1.90）と同様だった。・大出血の累積発生率は全体集団と日本人集団で同程度だった。エドキサバンのビタミンK拮抗薬に対するHRは、全体で1.41（95%CI：1.03～1.91）、日本人集団で1.17（同：0.45～3.05）と日本人集団で若干低かった。・消化管の大出血は、全体集団ではエドキサバン群で多かったが（5.4%/人年vs.2.7%/人年、HR：2.03、95％CI：1.28～3.22）、日本人集団ではエドキサバン群3例（2.8%/人年）、ビタミンK拮抗薬群4例（4.1%/人年）だった。　これらの結果から、渡邊氏は「エドキサバンがTAVR施行後の日本人心房細動患者に対するビタミンK拮抗薬の代替治療となりうることが示唆される」とまとめた。

　アルテプラーゼ静注治療を受けた急性虚血性脳卒中患者において、発症前7日以内の非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）服用者の頭蓋内出血リスクは、抗凝固薬非服用者と比べて大きく増大しないことが示された。米国・デューク大学のWayneho Kam氏らが、16万例超の患者を対象に行った後ろ向きコホート試験の結果を報告した。現行のガイドラインでは、急性虚血性脳卒中発症前にNOACを服用していた場合、原則的にはアルテプラーゼ静注を使用しないよう勧告されている。JAMA誌オンライン版2022年2月10日号掲載の報告。米国内1,752ヵ所の医療機関、約16万3,000例を対象に試験　研究グループは2015年4月～2020年3月に、脳卒中診療の質改善プログラム「Get With The Guidelines-Stroke」（GWTG-Stroke）に登録する米国内1,752ヵ所の医療機関で、急性虚血性脳卒中発症後4.5時間以内にアルテプラーゼ静注治療を受けた16万3,038例を対象に、後ろ向きコホート試験を行った。　被験者は、脳卒中発症前のNOAC服用者、抗凝固薬の非服用者であった。補完的に、抗凝固薬服用中に急性虚血性脳卒中や頭蓋内出血を発症した患者レジストリ「Addressing Real-world Anticoagulant Management Issues in Stroke」（ARAMIS）のデータも活用。脳卒中発症前NOAC服用患者への、アルテプラーゼ静注治療の安全性と機能性アウトカムについて、抗凝固薬の非服用者と比較した。　主要アウトカムは、アルテプラーゼ静注後36時間以内の症候性頭蓋内出血の発生だった。副次アウトカムは、院内死亡を含む安全性に関する4項目と、自宅への退院率を含む退院時に評価した機能性アウトカム7項目だった。症候性頭蓋内出血の発生率、NOAC服用群3.7％、抗凝固薬非服用群3.2％　被験者16万3,038例の年齢中央値は70歳（IQR：59～81）、女性は49.1％だった。このうち、脳卒中発症前のNOAC服用者（NOAC服用群）は2,207例（1.4％）、抗凝固薬の非服用者（非服用群）は16万831例（98.6％）だった。　NOAC服用群の年齢中央値は75歳（IQR：64～82）で、非服用群（同70歳、58～81）よりも高齢で、心血管系の併存疾患の罹患率が高く、脳卒中の程度もより重症だった（NIH脳卒中スケールの中央値、NOAC服用群：10［IQR：5～17］vs.非服用群：7［4～14］）。　症候性頭蓋内出血の補正前発生率は、NOAC服用群3.7％（95％信頼区間[CI]：2.9～4.5）、非服用群3.2％（3.1～3.3）だった。ベースラインの臨床要因で補正後の症候性頭蓋内出血の発生リスクは、両群で同等だった（補正後オッズ比[OR]：0.88［95％CI：0.70～1.10］、補正後群間リスク差[RD]：－0.51％［95％CI：－1.36～0.34）。　副次アウトカムの安全性に関する項目は、院内死亡率（NOAC服用群6.3％ vs.非服用群4.9％、補正後OR：0.84［95％CI：0.69～1.01］、補正後RD：－1.20％［－2.39～－0］）を含めいずれも有意差はなかった。　機能性アウトカムについては、自宅への補正後退院率（NOAC服用群53.6％ vs.非服用群45.9％、補正後OR：1.17［95％CI：1.06～1.29］、補正後RD：3.84％［1.46～6.22］）など、7項目中4項目でNOAC服用群がより良好だった。

　経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）の成功後に心房細動がみられる患者（主に慢性心房細動）の治療において、経口直接第Xa因子阻害薬エドキサバンは、ビタミンK拮抗薬に対し有効性の主要アウトカムが非劣性であるが、優越性は不明であり、消化管出血が多いことが、オランダ・エラスムス大学医療センターのNicolas M. Van Mieghem氏らが実施した「ENVISAGE-TAVI AF試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年8月28日号で報告された。14ヵ国173施設の非盲検無作為化試験　本研究は、日本を含む14ヵ国173施設が参加した非盲検無作為化試験であり、2017年4月～2020年1月の期間に参加者の登録が行われた（Daiichi Sankyoの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、重症大動脈弁狭窄症に対するTAVRが成功した後に、30秒以上持続する慢性または初発の心房細動がみられる患者であった。被験者は、エドキサバン（60mgまたは30mg、1日1回）またはビタミンK拮抗薬（ワルファリン、フェンプロクモン、アセノクマロール、フルインジオン）の投与を受ける群に無作為に割り付けられた。　有効性の主要アウトカムは、臨床的な有害イベント（全死因死亡、心筋梗塞、虚血性脳卒中、全身性血栓塞栓症、人工弁血栓症、大出血）の複合とされた。安全性の主要アウトカムは大出血であった。アウトカムの判定者には、割り付け情報が知らされなかった。　階層的検定計画に基づき、有効性および安全性の主要アウトカムの非劣性検定が連続的に行われた。ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）の上限値が1.38を超えない場合に、エドキサバンの非劣性が確定された。大出血に関してエドキサバンの非劣性と優越性が確認された場合に、引き続き有効性の優越性検定を行うこととされた。有効性の主要アウトカム：100人年当たり17.3 vs.16.5　1,426例が登録され、エドキサバン群とビタミンK拮抗薬群に713例ずつが割り付けられた。全体の平均年齢は82.1歳、47.4％が女性であった。99％でTAVR施行前から心房細動がみられ、初発心房細動は15例のみだった。試験期間中に、エドキサバン群の30.2％（215例）、ビタミンK拮抗薬群の40.5％（289例）が投与を中止した。　有効性の主要アウトカムは、エドキサバン群の170例（17.3/100人年）、ビタミンK拮抗薬群の157例（16.5/100人年）で認められ（HR：1.05、95％CI：0.85～1.31、非劣性検定のp＝0.01）、エドキサバン群のビタミンK拮抗薬群に対する非劣性が確定された。　大出血は、エドキサバン群の98例（9.7/100人年）、ビタミンK拮抗薬群の68例（7.0/100人年）でみられ（HR：1.40、95％CI：1.03～1.91、非劣性検定のp＝0.93）、非劣性は確認されなかった。この差の原因は、主にエドキサバン群で消化管の大出血が多いためであった（56例［5.4/100人年］vs.27例［2.7/100人年］、HR：2.03、95％CI：1.28～3.22）。プロトンポンプ阻害薬が投与されていた患者の割合は、両群で同程度だった（71.7％、69.0％）。　この段階で、階層的検定が不成功となったため、エドキサバン群の優越性に関する正式な検定は行われなかった。　100人年当たりでみた全死因死亡の発生は、エドキサバン群が7.8、ビタミンK拮抗薬群は同9.1（HR：0.86、95％CI：0.64～1.15）であり、虚血性脳卒中はそれぞれ2.1および2.8（0.75、0.43～1.30）、心筋梗塞は1.1、0.7（1.65、0.65～4.14）、全身性血栓塞栓症は0.2、0.3（ハザード比は算出していない）であった。人工弁血栓症は両群で発現しなかった。また、100人年当たりでみた全死因死亡または脳卒中の発生は、エドキサバン群が10.0、ビタミンK拮抗薬群は11.7（HR：0.85、95％CI：0.66～1.11）だった。　著者は、「ビタミンK拮抗薬群では、投与中止例の割合が高かったことなどが、出血のアウトカムに影響を及ぼした可能性がある」としている。

　これまで不明であった、アジア人のがん関連静脈血栓塞栓症（VTE）に対する非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）と低分子ヘパリン（LMWH）の臨床的有益性は、同等であることが示された。台湾・長庚大学のDong-Yi Chen氏らが、台湾のデータベースを用いたコホート研究により、実臨床下でがん関連VTE患者におけるVTE再発および大出血のリスクはNOACとLMWHで同等であり、さらにNOACでは胃腸出血のリスクが有意に低いことを明らかにした。なお著者は、「今回の解析結果を確認するためには、前向き研究が必要である」としている。JAMA Network Open誌2021年2月1日号掲載の報告。　研究グループは、台湾の多施設電子カルテデータベースであるChang Gung Research Databaseを用い、2012年1月1日～2019年1月31日に新たに診断されたがん関連VTE患者1,109例を特定し解析した。　主要評価項目は、VTE/肺塞栓症（PE）再発または大出血。対象患者を、インデックス日（NOACまたはLMWHの最初の処方日）から初回イベント発生、1年間、死亡または追跡終了（2019年1月）のいずれか早い時点まで追跡した。Cox比例ハザードモデルを用い、NOAC（リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ダビガトラン）またはLMWHのエノキサパリン投与におけるVTE再発または大出血のリスクを比較。加えて、死亡を競合リスクと見なしたFine-Gray部分分布ハザードモデルを用いた解析も行った。　解析は、2019年3月～2020年12月に実施された。　主な結果は以下のとおり。・1,109例の患者背景は、女性578例（52.1％）、インデックス日の平均年齢66.0歳、NOAC投与が529例（47.7％）、エノキサパリン投与が580例（52.3％）であった。・VTE再発または大出血は、NOAC群75例（14.1％）、エノキサパリン群101例（17.4％）に認められた（加重ハザード比[HR]：0.77、95％信頼区間[CI]：0.56～1.07、p＝0.11）。・両群で、12ヵ月時点でのVTE再発（HR：0.62、95％CI：0.39～1.01、p＝0.05）ならびに大出血（HR：0.80、95％CI：0.52～1.24、p＝0.32）のリスクも同様であった。・ただし、NOAC群はエノキサパリン群と比較して、胃腸出血のリスクが有意に低かった（10例［1.9％］vs.41例［7.1％］、HR：0.29、95％CI：0.15～0.59、p＜0.001）。・主要評価項目の結果はいずれも、競合リスク解析と一致していた（VTE再発のHR：0.68［95％CI：0.45～1.01、p＝0.05］、大出血のHR：0.77［95％CI：0.51～1.16、p＝0.21］）。

第26回　シランを知らんと知らんよ！新薬開発の潮流を薬剤名から知る！「肉納豆」と聞いて、すぐに「ワルファリン」を思いつく方も多いと思います。ワルファリンはビタミンKに拮抗して作用する薬剤です。ビタミンK依存性凝固因子は医師国家試験の頻出課題です。これを記憶する呪文が「肉納豆」で、「2・9・7・10」の4つの番号の凝固因子が該当します。この語呂合わせは、納豆というワルファリン使用者には薦められない食品も記憶できることが長所です。小生が医学生であった30年以上も昔から、このような語呂合わせは沢山ありました。β遮断薬は交感神経を抑制しますから、脈拍が遅くなります。「プロプラノロール」という代表的なβ遮断薬を記憶するために、「プロプラノロール」は、プロプラノローくなると覚えなさいと、薬理学の講義で聞いたことが妙に頭に残っています。確かに、脈がノロくなるので、「～ノロール」を「～ノローく」と変換するとピッタリきます。現在も「カルベジロール」や「ビソプロロール」などのβ遮断薬をしばしば処方します。どのβ遮断薬も語尾に「～ロール」とあるのはなぜでしょうか。薬剤の名前に共通な部分が多いことには皆さんお気づきでしょう。このように薬剤名の根幹となるものを「ステム（共通語幹）」といい、「stem：幹・茎」に由来します。カルシウム拮抗薬のステムは「～ジピン」です。ニフェジピンやアムロジピンなどが思い浮かびます。プロトンポンプ阻害による抗潰瘍薬では「～プラゾール」です。分子標的薬として注目される、モノクローナル抗体薬は「～マブ」で、抗悪性腫瘍剤のリツキシマブなどがあります。ステムは、世界保健機関（WHO）によって、医薬品の化学構造や標的分子および作用メカニズムなどに基づいて定義されます。今、一番の話題は「～シラン（siran）」をステムに持つ薬剤です。シランはsiRNAからの造語でsmall interfering RNAを意味します。この薬剤は遺伝情報に関係するRNAがターゲットです。ゲノム（全遺伝情報）はDNAの塩基配列として記録されています。これがメッセンジャーRNA（mRNA）に転写され、タンパク質に翻訳されます。このDNA→mRNA→タンパク質の流れを、セントラルドグマといい分子生物学の根幹とされます。この過程のどこかを妨害すれば、遺伝子が機能しなくなるはずです。標的タンパク質のmRNAに対して相補的な塩基配列をもつ一本鎖RNA（アンチセンス鎖）と、その逆鎖である一本鎖RNA（センス鎖）からなる短い二本鎖RNAで、RNA干渉を誘発します。RNA干渉とは、RNAどうしが邪魔し合って働かなくなるようにする技術で、標的タンパク質の発現を抑制し、治療効果を発揮します。病気の原因となる遺伝子の発現を封じ、疾患の発現に関わるタンパク質の合成を抑制することができれば、医療は一変する可能性があることは理解できると思います。抗体医薬品がタンパク質をターゲットにするのに対し、siRNA医薬品は、その上流のRNAをターゲットにします。アミロイドーシス治療薬のパチシラン（patisiran）、脂質異常症へのインクリシラン（inclisiran）をはじめとして、「～シラン」という薬剤は目白押しで開発が進行しています。siRNA医薬品を含む核酸医薬品は、100種類以上の薬剤が開発の俎上にあり、この流れに日本の製薬企業が乗り遅れていることは懸念材料です。皆さん、「～シラン」を知らんのは残念です。語呂合わせから始めた話が、世界の新薬開発の潮流を紹介する方向にそれてきました。パソコンに向かって真面目に原稿を打っていると、猫がすり寄ってきて邪魔をします。膨大な記憶を要する医師国家試験対策では、語呂合わせがありがたいです。語呂合わせよりも、もっと素晴らしいのは、猫さまが発するゴロゴロ音です。摩訶不思議な音で、ゴロゴロと鳴らしている猫の首元に耳を寄せると振動しているのがよくわかります。これは猫と暮らす醍醐味で、まさに究極のゴロ合わせです。この至福を「～シラン」のは残念すぎます。

　脳卒中リスクを有する心房細動患者において、ビタミンK拮抗薬（VKA）治療開始後1ヵ月のPT-INR連続測定値を使用したAIによる新予後予測モデルが、至適範囲内時間（TTR）による予測と比較して高い精度を有する可能性が示唆された。東海大学の後藤 信哉氏らが、GARFIELD-AFレジストリのデータにより検討した。Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother誌オンライン版2019年12月10日号掲載の報告。　GARFIELD-AFレジストリは、脳卒中リスクのある心房細動患者における抗血栓療法のアウトカムを検討する、最大規模の国際的な多施設共同前向き観察研究。今回、研究者らは同レジストリのデータにおける、登録後30日以内のPT-INRの連続測定値を用いて、31日目から1年までの臨床転帰を予測するための新たなAIモデルを開発した。従来の多くの臨床リスク層別化モデルは、連続測定ではなく単一時点での測定に基づいているが、AIは多次元データセットから1次元の結果を予測することができる。このモデルは、長・短期記憶と1次元の畳み込み層を含む多層ニューラルネットワークで構築されている。　本解析では、VKAで治療され、処方が確認されてから最初の30日間に少なくとも3回PT-INRの測定が行われた、AFと新たに診断された患者が対象。アウトカムとして、31～365日の間に発生した大出血、脳卒中/全身性塞栓症（SE）、全死因死亡が用いられた。　主な結果は以下の通り。・ニューラルネットワークは、治療開始後0〜30日以内のPT-INR測定値によりトレーニングされ、解析コホート（3,185例）で31〜365日にわたって臨床アウトカムが得られた。・AIモデルの精度は、検証コホートで評価された（1,523例）。・大出血、脳卒中/SE、および全死因を予測するためのAIモデルのC統計量は、それぞれ0.75、0.70、および0.61であった。TTRでは、有意な差がみられなかった。

　「人間、左前下行枝さえ保たれていれば何とかなる」とはいうものの、冠動脈バイパス手術の中・長期的便益は、ひとえに開存グラフトによってもたらされるのであり、グラフトの開存維持はまさに死活問題。その重要因子の1つは内服薬で、何をどのくらい処方すべきか、いろいろと考案されてきた。古くはアスピリン、ビタミンK拮抗薬と、それらの併用に始まり、近年ではチエノピリジン系（クロピドグレル、チカグレロル）やOACの中でもリバーロキサバンの、単剤ないし併用といったところである。　大伏在静脈グラフト（SVG）の開存性と内服薬に関するメタ解析である本論文は、3,266の候補論文を1979年から2018年の間に発表されたランダム化試験21本に絞り込み、1次アウトカムをSVG閉塞と出血イベント、2次アウトカムを全死因死亡と遠隔期心筋梗塞と定義して解析している。対象患者数は4,803例で、年齢は44～83歳、男性が83％、待期手術が83％、SVG本数は1患者当たり1.14～3.60本であった。　40年もの期間から容易に想像できるように、プロトコル、つまり処方薬剤・投与量・コンビネーション・投与期間はまったくバラバラだし、placebo対照の研究もあれば投与薬剤間の比較研究もある。この恐ろしく不統一なプロトコルを、薬剤とそのコンビネーションのみに基づいて群分けし、群間比較をしているのだが、絞りに絞った21論文とはいいながら、とくに2次アウトカムは書かれていない論文も多く、さらにたとえば流量が乏しかったのでDAPTに変更したが、群分けは当初のplacebo群のまま、といったintention to treat法に伴うbiasなどが目立ち、科学的公正性が高いのはわずか5論文とのことである。そのため、結果の信頼性はmoderate・low・very lowに3区分（highがない！）され、図表を見ると緑・黄色・赤に塗り分けられてキレイといえばキレイだが、めまいがするほど複雑である。読む側でさえそう感じるのだから、書いた側の苦労がしのばれる。　結論は、SVG閉塞に関しては、対placeboで、クロピドグレル単剤を除くすべての薬剤（単剤・併用）で有意に良好、アスピリン単剤に比し、アスピリン＋クロピドグレル、アスピリン＋チカグレロルの併用が有意に良好で、その他の出血イベント、全死亡、遠隔期心筋梗塞は有意差がなかった。著者らはこの知見を本メタ解析の収穫として強調している。その他、SVG閉塞に関して、アスピリンへのリバーロキサバンの併用は、クロピドグレル、チカグレロルを併用した症例に有意に劣るという結果が出ているが、あまり詳述されていない。この薬剤については他の疾患や治療でも多様な結果が出ているようで、なかなか難しい。なお、古い論文も多く、スタチンをはじめ血液凝固関係以外の薬剤は検討対象外となっている。　読者として注意を要すると思われるのは、SVG閉塞の評価時期がとても早く、全4,800例のうち、3ヵ月以内の評価が600例もおり、平均観察期間が1年を超えているのは1論文216例のみであること、薬剤投与期間が観察期間未満で、やはりとても短いことである。とくに1ヵ月や50日後のSVG評価が250例もいて、これでは薬剤の効果をみているのか、吻合の質をみているのか、はたまた「術後管理は手術を救えるのか」をみているのか、かなり疑問である。ところが、これら観察期間の短い論文の多くが、著者らが収穫と強調するチエノピリジン併用に関する論文なので、どうも釈然としない。いずれにせよ、もっと長期の観察でないと、薬剤の効果をみたことになりにくいと考える。　もう1つは単剤でも併用でも、どの薬剤も対placeboで出血を有意に増やさない、という結論である。実はオッズ比2.53～5.74ながら95％信頼区間が恐ろしく広く、有意差なしということだが、理論的に大いに疑問である。ちなみにこれらのデータの信頼度はvery lowだそうで、図表は真っ赤っ赤。対placeboの疑義はともかく、アスピリンに上述の諸薬剤を併用しても、アスピリン単剤に比して出血イベントはさして増えていないようだが、何せ観察期間が短い論文ばかり。安全と鵜呑みにするのは危険である。　引き続き、あまり術後管理頼みにならない手術を心掛けて参りましょう。

　冠動脈バイパス術（CABG）を受けた患者では、アスピリンへのチカグレロルまたはクロピドグレルの追加により、アスピリン単独に比べ術後の大伏在静脈グラフト不全の予防効果が大きく改善されることが、カナダ・ウェスタン大学のKarla Solo氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2019年10月10日号に掲載された。アスピリンは、CABG後の大伏在静脈グラフト不全の予防に推奨される抗血小板薬である。一方、アスピリンへのP2Y12阻害薬または直接経口抗凝固薬の追加の利点については不確実性が残るという。グラフト不全と出血を評価するネットワークメタ解析　研究グループは、CABGを受けた患者の大伏在静脈グラフト不全の予防における経口抗血栓薬の有用性を評価する目的で、系統的レビューとネットワークメタ解析を行った（特定の研究助成は受けていない）。　2019年1月25日現在、医学関連データベース（Medline、Embase、Web of Science、CINAHL、the Cochrane Library）に登録された文献を検索した。　対象は、CABG後の大伏在静脈グラフト不全の予防として、経口抗血栓薬（抗血小板薬または抗凝固薬）の投与を受けた年齢18歳以上の患者が参加する無作為化対照比較試験であった。　有効性の主要エンドポイントは大伏在静脈グラフト不全、安全性の主要エンドポイントは大出血とされた。副次エンドポイントは、心筋梗塞と死亡であった。2種の抗血小板薬2剤併用で、中等度の確実性を有するエビデンス　1979～2019年に発表された20件の無作為化対照比較試験に関する21編の論文が、ネットワークメタ解析に含まれた（4,803例、9種の介入［8種の実薬とプラセボ］）。8種の実薬は、クロピドグレル、アスピリン、ビタミンK拮抗薬、チカグレロル、リバーロキサバン、アスピリン＋チカグレロル、アスピリン＋リバーロキサバン、アスピリン＋クロピドグレルであった。　アスピリン単独と比較して、アスピリン＋チカグレロル（オッズ比[OR]：0.50、95％信頼区間[CI]：0.31～0.79、治療必要数[NNT]：10例）、アスピリン＋クロピドグレル（0.60、0.42～0.86、19例）の2種の併用療法は、大伏在静脈グラフト不全を有意に抑制することを支持する、中等度の確実性を有するエビデンスが得られた。　大出血、心筋梗塞、および死亡については、アスピリン単独と個々の抗血栓療法の差に関して、強力なエビデンスは認められなかった。　非推移性（intransitivity）の可能性を排除できないものの、試験間の異質性（heterogeneity）と非整合性（incoherence）は、すべての解析で低かった。また、グラフトごとのデータを用いた感度分析では、有効性の推定値に変化はなかった。　著者は「CABG後の抗血小板薬2剤併用療法は、重要な患者アウトカムへの安全性と有効性プロファイルのバランスをみながら、患者に合わせて調整する必要がある」とし、「今後のガイドラインの改訂では、CABGを受けた患者の抗血栓療法による管理を最適化する必要があり、2種の抗血小板薬2剤併用療法は、多くの患者で考慮されるべきであろう」と指摘している。

　経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた心房細動患者では、抗血栓薬による出血のリスクに関して、エドキサバンベースのレジメンはビタミンK拮抗薬（VKA）ベースのレジメンに対し非劣性であることが、ベルギー・ハッセルト大学のPascal Vranckx氏らが行ったENTRUST-AF PCI試験で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年9月3日号に掲載された。エドキサバンは、心房細動患者において、脳卒中および全身性塞栓症の予防効果がVKAと同等であり、出血や心血管死の発生率は有意に低いと報告されている。また、患者の観点からは、VKAよりも使用が簡便とされる。一方、PCI施行例におけるエドキサバンとP2Y12阻害薬の併用治療の効果は検討されていないという。18ヵ国186施設が参加した非劣性試験　本研究は、PCI施行心房細動患者におけるエドキサバン＋P2Y12阻害薬の安全性の評価を目的に、18ヵ国186施設で実施された多施設共同非盲検無作為化非劣性第IIIb相試験であり、2017年2月24日～2018年5月7日の期間に患者登録が行われた（Daiichi Sankyoの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、安定冠動脈疾患または急性冠症候群でPCIを受け、経口抗凝固薬の投与を要する心房細動患者であった。　被験者は、PCI施行後4時間～5日の間に、エドキサバン（60mg、1日1回）＋P2Y12阻害薬を12ヵ月間投与する群、またはVKA＋P2Y12阻害薬＋アスピリン（100mg、1日1回、1～12ヵ月）を投与する群に無作為に割り付けられた。エドキサバンの用量は、クレアチニンクリアランス15～50mL/分、体重≦60kg、特定の強力なP糖タンパク質阻害薬（シクロスポリン、dronedarone、エリスロマイシン、ケトコナゾール）の併用のうち1つ以上がみられる場合は、1日30mgに減量された。　主要エンドポイントは、12ヵ月以内の大出血または臨床的に重要な非大出血（ISTH基準）の複合とし、非劣性マージンは1.20であった。主解析はintention-to-treat集団で行い、安全性の評価は1回以上の薬剤投与を受けたすべての患者で実施した。大出血/臨床的に重要な非大出血：17％ vs.20％、優越性は認めず　1,506例が登録され、エドキサバンレジメン群に751例、VKAレジメン群には755例が割り付けられた。全体の年齢中央値は70歳（IQR：63～77）で、386例（26％）が女性であった。　ベースラインで189例（13％）が脳卒中の既往歴を有しており、CHA2DS2-VAScスコア中央値は4.0（IQR：3.0～5.0）、HAS-BLEDスコア中央値は3.0（2.0～3.0）であった。456例（30％）にVKA投与歴があり、365例（24％）には新規経口抗凝固薬（NOAC）の投与歴があった。PCI施行から無作為割り付けまでの期間中央値は45.1時間（IQR：22.2～76.2）だった。　12ヵ月時の大出血または臨床的に重要な非大出血イベントの発生は、エドキサバンレジメン群が751例中128例（17％、年間イベント発生率20.7％）、VKAレジメン群は755例中152例（20％、年間イベント発生率25.6％）に認められた。ハザード比は0.83（95％信頼区間[CI]：0.65～1.05、非劣性のp＝0.0010、優越性のp＝0.1154）であり、エドキサバンレジメン群のVKAレジメン群に対する非劣性が確認され、優越性は認められなかった。　大出血の発生は、エドキサバンレジメン群が751例中45例（6％、年間イベント発生率6.7％）、VKAレジメン群は755例中48例（6％、年間イベント発生率7.2％）であり、両群間に有意な差はみられなかった（HR：0.95、95CI：0.63～1.42）。　致死的出血は、エドキサバンレジメン群が1例（＜1％）、VKAレジメン群は7例（1％）に認められた。頭蓋内出血は、それぞれ4例（1％、年間イベント発生率0.6％）および9例（1％、年間イベント発生率1.3％）にみられた。　12ヵ月時の主要な有効性アウトカム（心血管死、脳卒中、全身性塞栓イベント、心筋梗塞、ステント血栓症［definite］の複合）は、エドキサバンレジメン群が49例（7％、年間イベント発生率7.3％）、VKAレジメン群は46例（6％、年間イベント発生率6.9％）に認められ、両群間に有意な差はなかった（エドキサバンのHR：1.06、95％CI：0.71～1.69）。　著者は「大出血/臨床的に重要な非大出血の発生に関して、エドキサバンベースの2剤併用抗血栓療法（DAT）は、VKAベースの3剤併用抗血栓療法（TAT）に対し非劣性であることが示された」とまとめている。

　血行再建術後1年以上が経過した心房細動を合併する安定冠動脈疾患患者の治療において、リバーロキサバン単剤による抗血栓療法は、心血管イベントおよび全死因死亡に関してリバーロキサバン＋抗血小板薬の2剤併用療法に対し非劣性であり、大出血のリスクは有意に低いことが、国立循環器病研究センターの安田 聡氏らが行ったAFIRE試験で示された。研究の成果は2019年9月2日、欧州心臓病学会（ESC）で報告され、同日のNEJM誌オンライン版に掲載された。心房細動と安定冠動脈疾患が併存する患者における最も効果的な抗血栓治療の選択は、個々の患者の虚血と出血のリスクの注意深い評価が求められる臨床的な課題とされている。日本の294施設が参加、単剤の非劣性を検証する無作為化試験　本研究は、日本の294施設が参加した多施設共同非盲検無作為化試験であり、2015年2月23日～2017年9月30日の期間に患者登録が行われた（バイエル薬品との契約を介して循環器病研究振興財団の助成を受けた）。　対象は、年齢20歳以上、心房細動と診断され、登録の1年以上前に経皮的冠動脈インターベンション（PCI）または冠動脈バイパス手術（CABG）を受けた患者、または冠動脈造影で血行再建術の必要がない冠動脈疾患（狭窄≧50％）と判定された患者であった。　被験者は、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬であるリバーロキサバン（クレアチニンクリアランス15～49mL/分の患者は10mgを1日1回、同≧50mL/分の患者は15mgを1日1回）の単剤療法を受ける群、またはリバーロキサバン＋抗血小板薬（治療医の裁量でアスピリンまたはP2Y12阻害薬から選択）の2剤併用療法を受ける群に無作為に割り付けられた。　有効性の主要エンドポイントは、脳卒中、全身性塞栓症、心筋梗塞、血行再建術を要する不安定狭心症、全死因死亡の複合とし、非劣性の評価が行われた（非劣性マージンは1.46）。安全性の主要エンドポイントは、国際血栓止血学会（ISTH）基準による大出血とし、優越性の評価が行われた。　なお、本研究は、併用群で全死因死亡のリスクが高かったため、独立データ安全性監視委員会の勧告により2018年7月、早期中止となった。事後解析では有効性の優越性を確認　2,215例（修正intention-to-treat集団）が登録され、単剤群に1,107例が、併用群には1,108例が割り付けられた。全体の平均年齢は74歳、男性が79％であった。1,564例（70.6％）がPCI、252例（11.4％）がCABGを受けていた。　ベースラインのCHADS2スコア中央値は2、CHA2DS2-VAScスコア中央値は4、HAS-BLEDスコア中央値は2であった。併用群の778例（70.2％）がアスピリン、297例（26.8％）はP2Y12阻害薬の投与を受けていた。治療期間中央値は23.0ヵ月（IQR：15.8～31.0）、フォローアップ期間中央値は24.1ヵ月（17.3～31.5）だった。　有効性の主要エンドポイントは、単剤群が89例、併用群は121例で発生し、人年当たり発生率はそれぞれ4.14％および5.75％であり、単剤群の併用群に対する非劣性が確認された（ハザード比[HR]：0.72、95％信頼区間[CI]：0.55～0.95、非劣性のp＜0.001）。　また、安全性の主要エンドポイントの人年当たり発生率は、単剤群が1.62％（35例）と、併用群の2.76％（58例）に比べ有意に優れ（HR：0.59、95％CI：0.39～0.89、p＝0.01）、単剤群の優越性が確証された。　副次エンドポイントである全死因死亡の人年当たりの発生率は、単剤群は1.85％であり、併用群の3.37％と比較して有意に良好であった（HR：0.55、95％CI：0.38～0.81）。このうち、心血管死（1.17％ vs.1.99％、0.59、0.36～0.96）および非心血管死（0.68％ vs.1.39％、0.49、0.27～0.92）のいずれにおいても、単剤群が有意に優れた。　事前に規定されたサブグループ（性別、年齢、脳卒中リスク、出血リスク、腎機能など）の解析では、有効性の主要エンドポイントは全般に単剤群で一致して良好な傾向が認められ、大出血イベントに関しても、同様の効果が観察された。　著者は、「事前に規定されていない解析では、有効性の主要エンドポイントに関して、単剤群の併用群に対する優越性が確認された」としている。