好酸球を集積する喘息などの疾患が併存しないにもかかわらずCOPDの20～40％において好酸球増多を伴うことが報告されている。今回、論評の対象とした論文では、以上のような特殊病態を好酸球性COPD（COPD with Eosinophilic Phenotype）と定義し、その増悪に対する生物製剤抗IL-5抗体（メポリズマブ）の効果を検証している。好酸球性COPDの本質は確定されていないが、本論文では、喘息とCOPDの合併であるACO（Asthma and COPD Overlap）に加え多くの好酸球性全身疾患（多発血管炎性肉芽腫症など）の関与を除外したCOPDの一亜型（表現型）と定義されている。COPDの歴史的変遷　COPDの現在に通ずる病態の議論が始まったのは1950年代であり、肺結核を中心とする感染性肺疾患を除いた慢性呼吸器疾患を総称してChronic Non-Specific Lung Disease（CNSLD）と定義された。1964年には閉塞性換気障害を呈する肺疾患に対してイギリス仮説（British Hypothesis）とアメリカ仮説（American Hypothesis）が提出された。イギリス仮説では閉塞性換気障害の本質を慢性気管支炎、アメリカ仮説ではその本質を肺気腫と考えるものであった。しかしながら、1975年、ACCPとATSの合同会議を経て慢性気管支炎と肺気腫を合わせて慢性閉塞性肺疾患（COPD：Chronic Obstructive Pulmonary Disease）として統一された。　一方、1960年に提出されたオランダ仮説（Dutch Hypothesis）では、喘息、慢性気管支炎、肺気腫の3病態を表現型が異なる同一疾患であると仮定された。オランダ仮説はその後数十年にわたり評価されなかったが、21世紀に入り、COPDにおける喘息の合併率が、逆に、喘息におけるCOPDの合併率が、一般人口における各病態の有病率より有意に高いことが示され、慢性の気道・肺胞病変にはオランダ仮説で示唆された第3の病態、すなわち、肺気腫、慢性気管支炎によって代表されるCOPDと喘息の重複病態が存在することが示唆された。COPDと喘息の重複病態は、2009年にGibsonらによって（Gibson PG, et al. Thorax. 2009;64:728-735.）、さらに2014年、GINA（喘息の国際ガイドライン）とGOLD（COPDの国際ガイドライン）の共同作業によってACOS（Asthma and COPD Overlap Syndrome）と命名されたが、その後、ACO（Asthma and COPD Overlap）と改名された。ACOは1960年に提出されたオランダ仮説と基本概念が類似する疾患概念だと考えることができる。　しかしながら、近年、喘息が併存しないにもかかわらず好酸球性炎症が病態形成に関与する“好酸球性COPD”なる新たな概念が提出され、その本質に関し積極的に解析が進められている（Yun JH, et al. J Allergy Clin Immunol. 2018;141:2037-2047.）。すなわち、現時点におけるCOPDの病型には、古典的な好中球性COPD（肺気腫、慢性気管支炎）に加え、喘息が合併した好酸球性COPD（ACO）ならびに喘息の合併を認めない非喘息性の好酸球性COPDが存在することになる。好酸球性COPDの分子生物学的機序　20世紀後半にはTh2（T Helper Cell Type 2）リンパ球とそれらが産生するIL-4、IL-5、IL-13が喘息病態に重要な役割を果たすことが示された（Th2炎症）。21世紀に入り2型自然リンパ球（ILC2：Group 2 Innate Lymphoid Cells）が上皮由来のIL-33、IL-25およびTSLP（Thymic Stromal Lymphopoietin）により活性化され、IL-5、IL-13を大量に産生することが明らかにされた。その結果、喘息の主病態は、“Th2炎症”から“Type2炎症”へと概念が拡大された。喘息患者のすべてがType2炎症を有するわけではないが、半数以上の喘息患者にあってType2炎症が主たる分子機序として作用する。Type2炎症にあって重要な役割を担うIL-4、IL-13は、STAT-6を介し気道上皮細胞における誘導型NO合成酵素（iNOS）の発現を増強し、気道上皮において一酸化窒素（NO）を過剰に産生、呼気中の一酸化窒素濃度（FeNO）は高値を呈する。すなわち、FeNOはIL-4、IL-13に関連するType2炎症を、血中好酸球数は主としてIL-5に関連するType2炎症を、反映する臨床的指標と考えることができる。　好中球性炎症が主体であるCOPDにあって好酸球性炎症の重要性が初めて報告されたのは、慢性気管支炎の増悪時であった（Saetta M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:1646-1652.）。Saettaらは、ウイルス感染に起因する慢性気管支炎の増悪時に喀痰中の好酸球が約30倍増加することを示した。それ以降、COPD患者にあって増悪時ではなく安定期にもType2炎症経路が活性化され好酸球増多を伴う病態が存在することが報告された（Singh D, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2022;206:17-24.）。これが非喘息性の好酸球性COPDに該当するが、COPDにおいてType2炎症経路がいかなる機序を介して活性化されるのかは確実には解明されておらず、今後の詳細な検討が待たれる。好酸球性COPDに対する生物製剤の意義－増悪抑制効果　2025年のGOLDによると、血中好酸球数が300cells/μL以上で慢性気管支炎症状が強い好酸球性COPDにおいては、ICS、LABA、LAMAの3剤吸入を原則とするが、吸入治療のみで増悪を管理できない場合には抗IL-4/IL-13受容体α抗体（抗IL-4Rα抗体）であるデュピルマブ（商品名：デュピクセント）を追加することが推奨された。2025年現在、米国においては、抗IL-5抗体であるメポリズマブ（同：ヌーカラ）も好酸球性COPD治療薬として承認されている。一方、本邦にあっては、2025年3月にGOLDの推奨にのっとりデュピルマブが好酸球性COPD治療薬として承認された。　本論評で取り上げたSciurbaらの無作為化プラセボ対照第III相試験（MATINEE試験）では、世界25ヵ国344施設から、（1）40歳以上のCOPD患者（喫煙歴：10pack-years以上）で喘息など好酸球が関与する諸疾患の除外、（2）スクリーニングの1年前までにステロイドの全身投与が必要な中等症増悪を2回以上、あるいは1回以上の入院が必要な重篤な増悪の既往を有し、（3）ICS、LABA、LAMAの3剤吸入療法を少なくとも3ヵ月以上受け、（4）血中好酸球数が300cells/μL以上、の非喘息性の好酸球性COPD患者804例が集積された。これらの患者にあって、170例がメポリズマブを、175例が対照薬の投与を受け52週間（13ヵ月）の経過が観察された。さらに、メポリズマブ群に割り当てられた233例、対照薬群の226例は104週間（26ヵ月）の経過観察が施行された。Primary endpointは救急外来受診あるいは入院を要する中等症以上の増悪の年間発生頻度で、メポリズマブ群で0.80回/年であったのに対し対照群のそれは1.01回/年であり、メポリズマブ群で21％低いことが示された。　Secondary endpointとして中等症以上の増悪発生までの日数が検討されたが、メポリズマブ群で419日、対照群で321日と、メポリズマブ群で約100日長いことが示された。MATINEE試験の結果は、増悪が生命予後の重要な規定因子となる非喘息性の好酸球性COPDにあってICS、LABA、LAMAの3剤吸入に加え、生物製剤メポリズマブの追加投与が増悪に起因する死亡率を有意に低下させる可能性を示唆した点で興味深い。　現在、喘息に対する生物製剤には、本誌で論評したメポリズマブ（商品名：ヌーカラ、抗IL-5抗体）以外にオマリズマブ（同：ゾレア、抗IgE抗体）、ベンラリズマブ（同：ファセンラ、抗IL-5Rα抗体）、GOLDで好酸球性COPDに対する使用が推奨されたデュピルマブ（同：デュピクセント、抗IL-4Rα抗体）、テゼペルマブ（同：テゼスパイア、抗TSLP抗体）の5剤が存在する。これらの生物製剤にあって、少なくともベンラリズマブ、デュピルマブ、テゼペルマブはACOを含む好酸球性COPDの増悪抑制という観点からはメポリズマブと同等の効果（あるいは、それ以上の効果）を発揮するものと予想される。いかなる生物製剤が好酸球性COPD（ACOと非喘息性の好酸球性COPDを含む）の生命予後を改善するのに最も適しているのか、今後のさらなる検討を期待したい。

「10日間続く緑色尿」…原因は？臨床現場は時に、ミステリー小説さながらの謎に満ちています。今回は、そんな謎解きの一つ、「緑色の尿」をテーマにした症例報告をご紹介します。ある日、担当の患者さんの尿バッグが鮮やかな緑色に染まっていたら、先生ならまず何を疑いますか？Colluoglu T, et al. An interesting observation: prolonged green urine can be a combined effect of decreased liver and renal function in a patient with heart failure-a case report. Eur Heart J Case Rep. 2023 Nov 16;7(12):ytad570.この物語の主人公は、79歳の女性です。彼女は呼吸困難を主訴に、急性増悪した心不全のため入院となりました。そして、彼女の尿は入院前から1週間もの間、緑色だったのです。緑色尿の原因として捜査線上に次に浮かび上がった容疑者は、やはり薬剤です。病歴を詳しく聴取すると、彼女が入院の1週間前に行ったペースメーカー植え込み術の際に、鎮静薬のプロポフォールと、メトヘモグロビン血症の治療薬メチレンブルーが投与されていたことが判明しました。この2つは、緑色尿の原因としてよく知られる薬剤です。なんだ、これで一件落着か…と思いきや、謎はさらに深まります。通常、これらの薬剤による緑色尿は、投与後2〜3日で自然に消える一過性の現象だからです。しかし、彼女の場合は12日間も持続したのです。なぜ、これほどまでに長引いたのでしょうか？入院時、彼女は心不全の悪化により肝機能も腎機能も著しく低下していました。ここで、犯人たちの犯行手口を詳しく見ていきましょう。まずプロポフォールです。プロポフォールは主に肝臓で代謝されますが、心不全による血流低下で肝機能が落ちると、腎臓が代謝の肩代わりを始めます。この腎臓での代謝の際に生まれるフェノール性の代謝物が、尿を緑色にする正体です。しかし、彼女の場合は心不全によって腎臓への血流も乏しく、腎機能も低下していました。そのため、腎臓は緑色代謝物を産生したものの、それを効率よく排泄することができませんでした。行き場を失った緑色代謝物が体内に留まり続けたことが、緑色尿が長引いた直接の原因だったのです。共犯者のメチレンブルーも、この状況を悪化させた可能性があります。彼女に投与されたメチレンブルーの量は、心機能や腎血流を低下させる可能性のある高用量でした。これが心不全をさらに悪化させ、肝臓と腎臓の血流を低下させることで、プロポフォール代謝物の排泄遅延に拍車をかけたと推測されます。治療により心不全が改善し、肝臓と腎臓の機能が回復するにつれて、彼女の尿の色は濃い緑から薄緑へ、そして黄色へと徐々に正常な色に戻っていきました。この色の変化は、まさに多臓器機能が回復していく過程をリアルタイムで示す、視覚的なバイタルサインだったといえるでしょう。

　第57回日本動脈硬化学会総会・学術集会が7月5～6日につくば国際会議場にて開催された。本稿ではシンポジウム「新たな心血管リスク因子としてのLp(a)」における吉田 雅幸氏（東京科学大学先進倫理医科学分野 教授）の「今こそ問い直すLp(a)：日本におけるRWDから見えるもの」と阿古 潤哉氏（北里大学医学部循環器内科学 教授）の「二次予防リスクとしてのLp(a)」にフォーカスし、Lp(a)の国内基準として有用な値、二次予防に対するLp(a)の重要性について紹介する。Lp(a)に対する動き、海外と日本での違い　リポ蛋白(a)［Lp(a)］が「リポスモールa」などと呼ばれていた1990年代、心血管疾患との関連性に関する多くのエビデンスが報告され、測定の第一次ブームが巻き起こっていた。あれから30年。現在の日本でのLp(a)測定率は、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）リスクが高い患者でも0.42％に留まっている1）。いったいなぜ、測定のブームは衰退し、Lp(a)に関する研究の進展に年月を要しているのか。これについて吉田氏は「Lp(a)は霊長類にしかないリポ蛋白であり、動物実験を行うのが難しい分子である。また、進化の過程でプラスミノーゲン（PMG）遺伝子の部分的重複からアポAが進化する過程で、非常に複雑な構造になった。また、KIV2のサブタイプが2～40と多く存在することで、個人差が大きくなり検査が行いにくい側面がある。さらにSNPのような遺伝的要素も影響している」と説明し、治療薬開発の難しさにも言及した。　加えて、順天堂大学の三井田 孝氏が指摘しているように、測定キットの違いによる測定値のばらつき、測定値の国際標準化がなされていない点などもLp(a)測定の足かせになっている。　世界的な動向としては、米国、欧州、中国でコンセンサスステートメントが発表されており、「30mg/dL（75nmol/L）未満：低リスク、30～50mg/dL（75～125nmol/L）：中リスク、50mg/dL（125nmol/L）超：ハイリスク」と濃度によってどのように治療を考えるべきかが示されている。その一方で、「日本動脈硬化学会ではこれらを検討できていない」とコメントした。国内最新研究から明らかになったこと　そこで、吉田氏らは日本人のLp(a)濃度分布やLp(a)のASCVDとの関連を明らかにするため、多施設共同後ろ向きコホート研究（LEAP研究）を行った。　本研究は、研究参加施設（東京科学大学、国立循環器病研究センター、大阪医科薬科大学、金沢大学、慈恵会医科大学、杏林大学、順天堂大学）において血清Lp(a)が測定された外来・入院患者6,173例を対象に実施。各施設で得られたLp(a)測定値は、測定キット間の誤差を標準化するため、三井田氏らの校正式に基づきnmol/Lへ換算して集計された。その結果について、「本研究において使用されていたキットは積水メディカルとニットーボーメディカルの2種で、nmol/L換算すると中央値は20.88nmol/Lであった。また、冠動脈疾患（CAD）を有する群、ASCVDを有する群、家族性高コレステロール血症（FH）を有する群では、いずれもLp(a)が有意に高値であった。一方、糖尿病（DM）を有する群では有意に低値であった。この基礎疾患の違いによる結果は先行研究でも報告されているとおりであった」とコメントした。また、感度・特異度・ROC曲線から、低値群：25nmol/L未満、中値群：25～75nmol/L、高値群：75nmol/L超の3つにリスク層別化して比較したところ、CAD、ASCVD、CKDを基礎疾患として有する群では段階的に有病率が増加し、Lp(a)値と疾患頻度の関連が示された。　同氏は本研究の限界として「後ろ向き研究であったため、今後は前向きに検討していく必要がある。また、三井田氏が“mg/dLで表示することは計量学的な誤りがある”と指摘するように、単位はnmol/L表記が望ましいのではないかと議論されている」と述べ、「われわれの今回の研究対象は比較的リスクの高い集団であったため、この点も考慮しながら、日本動脈硬化学会のコンセンサスステートメントを作成していきたい」と締めくくった。　なお、日本動脈硬化学会ホームページにおいてLp(a)検査値標準化ツールが掲載されたため、積水メディカル、ニットーボーなどで測定された検査値であれば、このツールを用いて容易にmg/dLをnmol/Lへ変換することができる。Lp(a)高値を発見せねば、2次予防への治療介入の意義　続いて阿古氏は、2014年に報告されたCADにおけるメンデルランダム研究2）やLp(a)と血栓性疾患や脳血管疾患の間に因果関係があるか検討した研究3）などの結果を踏まえ、「Lp(a)はLDL-Cと同様にCVDにおける真のリスク因子に分類されており、弁膜症や血栓性疾患などの動脈硬化性疾患の独立したリスク因子としても認識されている。また近年では、2次予防におけるLDL-CおよびLp(a)とCVDリスクの関係を検討した研究報告4）も出てきており、心血管疾患の1次予防のみならず2次予防においてもその役割は重要」とLp(a)高値症例に対して治療介入を行う意義を強調した。さらに、近赤外分光法血管内超音波検査（NIRS-IVUS）などの血管内イメージングからも、Lp(a)の上昇によって（破れやすい）プラークの割合が増加5)、LDL-C同様にLp(a)もプラーク性状に影響6）していることが見いだされており、「Lp(a)測定がプラークの性状にも影響を与えている可能性を示唆している」と述べた。　現在、世界各国では再発イベントなどがある患者、イベントの家族歴を有する患者、ASCVDリスクが高い患者などへLp(a)測定が推奨されている。同氏はこの状況を受け、「われわれの研究結果1）から、国内のLp(a)高リスク患者への測定が進んでいないのは明らか」と、今こそLp(a)への介入が重要であることを訴える。　30年前と違い、Lp(a)低下薬の第III相試験（Lp(a)HORIZON、OCEAN(a)、ACCLAIM-Lp(a)など）が着々と進められている状況を見据え、同氏は「国内でも2次予防としてLp(a)測定を推奨し、Lp(a)高値の患者に対してLDL-C目標値を厳格にしていくことが必要なのではないだろうか」と締めくくった。■参考文献1）Fujii E, et al. J Atheroscler Thromb. 2025;32:421-438.2）Jansen H, et al. Eur Heart J. 2014;35:1917-1924.3）Larson SC, et al. Circulation. 2020;141:1826-1828.4）Madsen CM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40:255-266.5）Erlinge D, et al. J Am Coll Cardiol. 2025;85:2011-2024.6）Shishikura D, et al. J Clin Lipidol. 2025;19:509-520.

　急性心筋梗塞に対する血栓溶解療法には、一時期大きな期待が集まった。血栓溶解の成功率を上げるための抗凝固薬、抗血小板療法についても一時的に注目が集まった時期がある。血小板凝集を阻害するGPIIb/IIIa阻害薬には血小板血栓不安定化効果があるとされた。筆者も、血流下の血小板血栓がGPIIb/IIIa阻害薬により不安定化することを実験的に示し、2004年のJACCに論文を発表している（Goto S, et al. J Am Coll Cardiol. 2004;44:316-323.）。　血栓溶解療法の効果を期待できる形成早期の血栓であれば、フィブリン血栓は線溶薬により溶解し、血小板血栓はGPIIb/IIIa阻害薬にて不安定化するとの仮説は立てやすい。本研究は、GPIIb/IIIa阻害薬による血小板血栓不安定化効果を、臨床試験により仮説検証した研究である。GPIIb/IIIa阻害薬の追加により神経学的予後がよくなるということは再灌流が早期にできたことを反映している可能性が高い。　前世紀に循環器内科が心筋梗塞治療として行った血栓溶解療法および各種抗血栓療法を現時点ではStroke Neurologyにて再現している。血栓溶解療法、抗血栓療法は不可避的に重篤な出血リスクを増大させる。血管造影検査にて診断を正確化すると同時に、閉塞血管を対象としたカテーテル治療を行うPCIは循環器領域では血栓溶解療法と各種抗血栓療法の積み上げを吹き飛ばしてしまった。Stroke NeurologyでもPCIが次世代の治療の中心になる可能性は高いと思う。ますます循環器の後追いをしているのがStroke Neurologyの現状であることを示す論文であった。

Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in High-Risk Type 2 DiabetesMcGuire DK, et al. N Engl J Med. 2025;392:2001-2012.＜SOUL試験＞：2型糖尿病への経口セマグルチド、主要CVイベントリスク低減50歳以上の2型糖尿病患者を対象に経口セマグルチドとプラセボを比較したRCTで、セマグルチドは主要な心血管イベントのリスクを有意に低減し（ハザード比：0.86）、同種注射薬と同様の臨床的効果が示唆されました。Efficacy and safety of once-weekly tirzepatide in Japanese patients with obesity disease (SURMOUNT-J): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trialKadowaki T, et al. Lancet Diabetes & Endocrinology. 2025;13:384-396.＜SURMOUNT-J試験＞：日本人肥満症患者で、チルゼパチドが顕著な減量効果肥満症を有する非糖尿病日本人において、チルゼパチドは顕著な減量効果（約20％低下）を有することが示されました（プラセボ対照のRCT）。欧米人・中国人をそれぞれ対象としたRCTと同様の結果でした。Finerenone with Empagliflozin in Chronic Kidney Disease and Type 2 DiabetesAgarwal R, et al. N Engl J Med. 2025 Jun 5. [Epub ahead of print] ＜CONFIDENCE試験＞：顕性アルブミン尿期の2型DM、フィネレノン＋エンパグリフロジンが有効顕性アルブミン尿期の2型糖尿病患者にフィネレノンとエンパグリフロジンをそれぞれ単独または併用投与したRCTで、180日後の尿中アルブミン-クレアチニン比低下に統計学的に有意な相加効果が認められました。ただし、長期的な効果の持続性や臨床的アウトカムは不明です。Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated SteatohepatitisSanyal AJ, et al. N Engl J Med. 2025;392:2089-2099.＜ESSENCE試験＞：MASHを有する肥満者へのセマグルチド、肝臓の組織学的アウトカム改善MASHと中等度以上の肝線維症を有する肥満者（2型糖尿病患者約56％）において、セマグルチド（注射剤）は72週間の追跡期間で肝臓の組織学的アウトカムを統計学的に有意に改善しました。臨床的なアウトカム評価を目的（追跡期間240週）として本試験は継続されており、その結果が発表されるまでは過剰期待しないように気をつけましょう。Blood pressure reduction and all-cause dementia in people with uncontrolled hypertension: an open-label, blinded-endpoint, cluster-randomized trialHe J, et al. Nature Medicine. 2025;31:2054-2061.＜血圧管理と認知症リスク＞：高血圧患者への厳格な血圧管理が認知症リスク低減高血圧症と糖尿病は認知症の主要なリスクファクターです。中国で行われた高血圧患者（糖尿病患者約9％）を対象とした48ヵ月間のRCTで、厳格な血圧管理（130/80mmHg未満）により認知症のリスクが統計学的に有意に低下しました（リスク比：0.85）。

　2025年5月、HER2陽性の治癒切除不能な進行・再発胃がんの1次治療において免疫チェックポイント阻害薬（ICI）ペムブロリズマブ併用療法が承認された。これまでもHER2陰性胃がんには化学療法＋ICI併用療法が使われてきたが、今回の適応拡大によりHER2発現にかかわらず、ペムブロリズマブが1次治療の選択肢として加わることになる。　6月23日にMSDが開催したメディアセミナーでは、愛知県がんセンターの室 圭氏が登壇し、「胃がん一次治療の新たな幕開け～HER2陽性・陰性にかかわらず免疫チェックポイント阻害薬が使用可能に～」と題した講演を行った。室氏　今回新たに承認されたペムブロリズマブ併用レジメンは、CAPOXまたはFP＋トラスツズマブ＋ペムブロリズマブという「4剤併用療法」だ。承認の根拠となったのは第III相国際共同KEYNOTE-811試験であり、未治療のHER2陽性胃がん患者を対象に、これまでの標準治療であるトラスツズマブ＋化学療法（CAPOXまたはFP）にペムブロリズマブを上乗せする群と、プラセボ群を上乗せする群を比較した。　結果として、ペムブロリズマブ群は全生存期間（OS）・無増悪生存期間（PFS）ともに有意な延長が確認された。具体的には、CPS1以上の集団におけるOSのハザード比（HR）は0.79、PFSのHRは0.70と、いずれも統計学的有意差をもってICI併用の有用性が証明された。免疫関連有害事象として甲状腺機能低下、肺臓炎、大腸炎などが報告されたが、おおむねマネジメント可能な範囲だった。　ただし、本試験ではCPS1未満の患者には有効性が認められず、今回の承認もHER2陽性かつCPS1以上の症例に限定された。バイオマーカーとして、HER2およびPD-L1の両方を測定し、いずれも陽性であることが投与条件となる。とくにPD-L1はコンパニオン診断薬として22C3抗体を用いたCPS測定が必須となる点には注意が必要だ。　HER2陽性胃がんにおいては、ToGA試験でトラスツズマブ＋化学療法が承認された2011年以降、長年1次治療が変わっていなかった。今回の改訂により、初めてICIが1次治療に組み込まれ、14年ぶりのパラダイムシフトが起きたといえる。4バイオマーカー同時検査が一層重要に　ほかのがん種同様、胃がん診療においてもバイオマーカー検査が非常に重要となっている。現在の胃がん治療では、「HER2」「PD-L1」「MSI」「Claudin18.2」の4つのバイオマーカー検査が推奨されている。　日本胃癌学会では2024年4月に「切除不能進行・再発胃癌バイオマーカー検査の手引き」を発出し、1次治療開始前に4つのバイオマーカー検査を同時実施するよう推奨してきた。同時実施が難しい場合には1次治療の決定に直結するHER2とClaudin18.2検査を優先するよう推奨したが、今回のペムブロリズマブ承認を受け「手引き」を改訂し、PD-L1検査とMSI/MMR検査もできる限り一緒に検査すること（4検査同時）を強く推奨するかたちとなった。加えて、施設や患者さんの事情等でそれがかなわない場合もあるため、状況に応じて適宜適切に対応するように、との旨が付記された。　また、PD-L1検査にはニボルマブに対する28-8検査とペムブロリズマブに対する22C3検査の2種類がある。1次治療前のPD-L1検査はペムブロリズマブのコンパニオン診断薬である22C3検査に限定されるが、ペムブロリズマブ非適応の場合には、この検査値を読み替えることでニボルマブ投与も検討できるとした。新規治療で大きな変化、バイオマーカー二重陽性など治療選択の難しさも残る　今回、切除不能胃がんの1次治療は、HER2陽性・陰性にかかわらずICIを含むレジメンが標準の選択肢となった。日本における胃がん罹患率・死亡率はともに減少傾向にあるが、それでも依然として高い水準にあり、とくに高齢者層での罹患が増加している。実臨床では70歳以上の患者が大半を占め、90代も珍しくない印象だ。高齢・多疾患併存の患者に対し、治療選択には柔軟性と個別化が求められる中で、ICI＋抗HER2療法の1次治療導入により、HER2陽性例における免疫治療の地位が確立されたことは治療戦略に大きな変化をもたらすと考えられる。　一方、HER2陽性かつCPS1以上という適応は、全体の胃がん患者の約10～15％と限られており、HER2陰性であればICI＋化学療法やClaudin18抗体ゾルベツキシマブ＋化学療法など、多様なレジメンから選択する必要がある。また、HER2陽性かつClaudin 18.2陽性など、バイオマーカーがオーバーラップする症例における治療選択の難しさもある。こうした依然残る臨床上の課題に対し、今後の議論や一層の治療開発が待たれる。

　脳卒中後の慢性期失語症において、第7頸神経（C7）の神経切離術＋3週間の集中的言語療法（SLT）は3週間のSLT単独と比較して、6ヵ月間の試験期間中、言語機能がより大きく改善し、重篤な有害事象および長期にわたる煩わしさを伴う症状や機能喪失は報告されなかった。中国・復旦大学のJuntao Feng氏らが、多施設共同評価者盲検無作為化試験の結果を報告した。脳卒中後の慢性期失語症の治療は困難で、SLTが主な治療法だが有効性の改善が求められている。また、SLTをベースとした付加的かつ持続的効果をもたらす新たな治療技術は提案されていなかった。BMJ誌2025年6月25日号掲載の報告。集中的言語療法単独と比較した無作為化試験を中国4施設で実施　脳卒中後の慢性期失語症患者におけるC7神経切離術＋SLTとSLT単独を比較した試験は、中国大陸の4施設で、左半球の脳卒中後1年以上失語症を有する40～65歳を対象に行われた。　被験者は、右側C7神経切離術＋SLT群（併用治療群）またはSLT単独群（対照群）に1対1の割合で無作為に割り付けられ、治療施設による層別化も行われた。併用治療群では、右側C7神経切離術の1週間後に3週間のSLTが開始された。対照群では1週間の待機後に3週間のSLTが開始された。　主要アウトカムは、ベースラインから治療終了（無作為化後1ヵ月）時点の60項目Boston Naming Test（BNT）スコア（範囲：0～60、高スコアほど語想起機能が良好であることを示す）の変化であった。　副次アウトカムは、Western Aphasia Battery（WAB）を用いて算出した失語症指数（AQ）に基づく失語症重症度の変化、脳卒中後のQOLとうつ病に関する患者報告アウトカムなどであった。1ヵ月時点のBNTスコアの平均変化、併用治療群11.16 vs.対照群2.72　2022年7月25日～2023年7月31日に、脳卒中後失語症と診断された1,086例のうち322例が適格性のスクリーニングを受け、50例の適格患者が併用治療群と対照群に無作為化された（各群25例）。　50例の神経損傷から試験組み入れまでの期間中央値は、併用治療群28.8ヵ月（四分位範囲：21.2～45.0）、対照群25.3ヵ月（17.7～37.6）。中国版WABの分類基準に基づき、45例が非流暢性失語症（Broca失語症37例を含む）、5例が流暢性失語症であった。50例のうち42例が上肢の痙性麻痺を有し平均痙性度は1度（軽度痙性）であった。　ベースラインから1ヵ月時点までのBNTスコアの平均変化は、併用治療群11.16ポイント、対照群2.72ポイントであった（群間差：8.51ポイント［95％信頼区間[CI]：5.31～11.71］、p＜0.001）。BNTスコアの群間差は、6ヵ月時点でも安定して維持されていた（群間差：8.26ポイント［95％CI：4.16～12.35］、p＜0.001）。　AQも併用治療群が対照群と比較して有意に改善した（1ヵ月時点の群間差：7.06ポイント［95％CI：4.41～9.72］、p＜0.001）。また、患者報告に基づく日常生活動作（ADL、バーセルインデックスで評価、1ヵ月時点の群間差：4.12［95％CI：0.23～8.00］、p＝0.04）、脳卒中後うつ（6ヵ月時点の群間差：－1.28［95％CI：－2.01～－0.54］、p＝0.001）も同様であった。　治療に関連した重篤な有害事象は報告されなかった。

　非輸血依存性（NTD）αサラセミアまたはNTD βサラセミアの成人患者において、開発中の経口ピルビン酸キナーゼ活性化薬mitapivatはヘモグロビン値を上昇させ疲労感を改善し、新たな経口治療薬となる可能性があることが示された。レバノン・American University of Beirut Medical CenterのAli T. Taher氏らENERGIZE investigatorsが第III相の国際無作為化二重盲検プラセボ対照試験「ENERGIZE試験」の結果を報告した。NTDサラセミアは無効造血と溶血性貧血によって特徴付けられる遺伝性疾患で、長期の合併症、QOL低下、早期死亡をもたらす。βサラセミアに対する承認された経口疾患修飾治療薬はなく、αサラセミアに対しては承認薬がなかった。Lancet誌2025年6月19日号掲載の報告。1日2回100mgを24週経口投与し、ヘモグロビン値上昇を評価　ENERGIZE試験は、NTD αサラセミアまたはNTD βサラセミアの成人患者におけるmitapivatの有効性と安全性を評価した世界18ヵ国70病院で行われた試験。非盲検の延長試験も行われている。対象は18歳以上、NTD αサラセミアまたはNTD βサラセミアでヘモグロビン値10g/dL以下の患者を適格とした。　被験者は、ブロック無作為化法を用いた中央双方向応答テクノロジーシステムを介して、mitapivat群（1日2回100mgを24週経口投与）またはプラセボ群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。ベースラインのヘモグロビン値とサラセミアの遺伝子型による層別化も行われた。　試験に関わる全員が、主要エンドポイントの解析のために試験の盲検化が解除されるまで、被験者の治療割り付けを知らされなかった。　主要エンドポイントは、ヘモグロビン反応（12～24週目の平均ヘモグロビン値がベースラインから1.0g/dL以上上昇）で、無作為化された全被験者を対象に解析した。安全性は、試験薬の投与を少なくとも1回受けた全患者を対象に解析した。平均ヘモグロビン値1.0g/dL以上上昇、mitapivat群42％、プラセボ群2％　2021年11月8日～2023年3月31日に、235例がスクリーニングされ、そのうち194例（女性123例［63％］、男性71例［37％］）が試験に登録された。130例がmitapivat群に、64例がプラセボ群に無作為化され、この194例を有効性解析集団（FAS）とした。　各群1例について、無作為化されたが治療薬の投与を受けず、これら被験者は安全性解析集団から除外された（mitapivat群129例、プラセボ群63例）。mitapivat群の7例、プラセボ群の1例が24週間の二重盲検試験期間が終わる前に治療を中断している。　ヘモグロビン反応を呈したのはmitapivat群55/130例（42％）、プラセボ群1/64例（2％）であった（最小二乗平均差：41％［95％信頼区間：32～50］、両側のp＜0.0001）。　有害事象は、mitapivat群107/129例（83％）、プラセボ群50/63例（79％）で報告された。mitapivat群で多く報告された有害事象は頭痛（29/129例［22％］vs.プラセボ群6/63例［10％］）、初期不眠症（18例［14％］vs.3例［5％］）、悪心（15例［12％］vs.5例［8％］）、上気道感染（14例［11％］vs.4例［6％］）であった。死亡は報告されなかった。

主治医は大病院です！ さぁ困った！Point多疾患併存では多職種連携、専門医とプライマリ・ケア医（かかりつけ医）の連携が重要。予後予測や再入院予測ツールをうまく使って患者の状態の概要を把握しよう。患者の身体機能や価値観や嗜好を聞き取り、治療やケアの方針決定に役立てよう。患者側の能力と治療による負荷のバランスから手掛かりを探ろう。症例84歳男性が某大学病院救急外来に失神したと来院した。少し離れて別居している息子が付き添いで一緒に来院した。かかりつけ医は大学病院だという。心筋梗塞でステント留置後、心房細動、慢性心不全で循環器内科にかかり、COPDで呼吸器内科に、陳旧性多発ラクナ梗塞と認知症で脳神経内科に、変形性膝関節症と腰部脊柱管狭窄症で整形外科に、大腸がん（手術適応はなく経過観察）で消化器外科にかかり、なんと5科にまたがり通院中であった。ここ1年で心不全の増悪で3回入院している。内服処方は抗凝固薬・抗血小板薬含め合計15剤もあり、失神を起こしやすい薬剤も数種類含んでいた。すべての薬剤を俯瞰的にみてくれる「かかりつけ医」は不在の状況であった。貧血を認めるものの以前とは大きく変化はなかった。頭部CTで軽度の左慢性硬膜下血腫を認め、脳神経外科にコンサルトするも、血腫の大きさや全身状態から入院や手術の適応はないとのこと。ダメ元で他科のDr.と相談するも「それはうちでの入院の適応じゃないですねぇ」と予想どおりのお返事。本人は以前の入院時に体幹抑制された経験から入院したくないとの希望だが、息子は憔悴した様子で「家は段差も多くて、年々歩き方もぎこちなくなり、また転倒しそうなので、何とか入院させてほしいのですが…」と入院を希望し、苛立ち始めている。主科が決まらず方針は絶賛迷走中。救急で担当した研修医、上級医は途方に暮れていた。おさえておきたい基本のアプローチマルモってなんだ!?主治医が大病院であるときに起きやすい問題にはどんなものがあるだろうか。慢性疾患で在宅ケア・緩和ケアへの移行を考慮する事例。慢性疾患が複数あり（多疾患併存）、各科に担当医がいて（ポリドクター）方針がまとまらない事例。ポリドクターのために起こるポリファーマシー（たとえば別の担当医の薬剤に対する副作用に薬剤が処方されるなど）。老年医学のアプローチが必要だが介入できていない事例。主治医が多忙ゆえに多職種連携がうまく機能していない事例。上記に加え心理・社会・家族問題が絡み合う複雑・困難な事例などだ。ここでは、主に多疾患併存とそこから起きる問題を論ずる。皆さんは多疾患併存という言葉があることはご存じだろうか？ 筆者自身それについて学生時代に講義を受けた記憶はなく、最初「マルチモビディティ」と聞いたらなんか強そうだなというイメージをもった。マルサなら国税局査察部、マルボウなら暴力団の事案を取り扱う警視庁組織犯罪対策部、マルモはマルチモビディティ（多疾患併存：multimorbidity）のこと。歴史をひもとくと、おおよそ2003年ごろから急激に出版物でみられるようになった。多疾患併存の定義は、長期にわたり2つ以上の慢性疾患が併存している状態である1）。「疾患とその合併症のことでしょう？」と誤解されがちだ。たとえば、糖尿病が悪化して、末梢神経障害や網膜症、腎障害を合併した事例の場合は中心に糖尿病、そのほかは治療コントロール不良で発症した合併症という関係だから、多併存疾患とは異なる。多疾患併存の場合、罹患期間の長短あれども慢性疾患が併存している状態を指す。言葉は知らなくても、多疾患併存の患者は皆さんの外来にもよく来るはずだ。日本では外来患者に多疾患併存患者が占める割合は52.3%にのぼり、ポリファーマシーとの強い相関を認める2）。併存疾患が2つの多疾患併存患者は全く慢性疾患のない患者と比較しER受診は1.28倍、併存疾患が4つ以上で2.55倍になり、また入院も多疾患併存患者全体では2.58倍高くなる3）。多疾患併存患者の医療コストは、概して倍以上に膨れ上がっており、今後多疾患併存患者への対応は医療経済における大きな課題だ。家庭医をかかりつけ医にするメリット多疾患併存患者は俯瞰的・総合的にみてくれるかかりつけ医の存在が大きい。家庭医の定義ともいえるACCCAは保たれているだろうか（表1）。今後高齢化社会が進み、大病院志向の患者が途方に暮れる機会も増えてくるだろう。表1　家庭医をもつメリットと大病院を主治医にもつデメリット画像を拡大する多疾患併存患者で困難な症例では、家庭医をかかりつけ医にもつのが一番よい。疾患の性格上、大病院にかからざるを得ない場合は、予後に最も影響を与え中心となる慢性疾患の担当医に主治医の役割を果たしてもらうか、多疾患併存患者対応が得意な医師（場合によっては別の病院や診療所の医師でもよい）にかかりつけ医となってもらうことがお勧めだ。責任の所在がわからないと、患者や家族はたらい回しにされたと感じ不快に思うだろう。現代の医原病ともいえる。マルモ(Multi-morbidity)のアプローチ法多疾患併存患者のアプローチ法は、Up to dateやNICE guideline、米国老年学会でそれぞれ紹介されているが、筆者はアリアドネの原則をお勧めする4）（図1）。ギリシア神話の逸話（テセウスを迷宮から脱出させるのにアリアドネが糸で手助けした）より、そのように名付けられた由緒正しい（？）アプローチ法だ。日本ではさしづめ、蜘蛛の糸アプローチもしくは、芥川アプローチとでもいえようか（いや全然違うし、ネーミングに絶望感が漂っている泣）。図1　アリアドネの原則画像を拡大するまず、このアプローチのポイントは、実現可能な治療目標を、患者、医師、多職種間で共有していくことだ。多疾患併存の患者のケアに乗り出すきっかけは、併存する疾患、もしくはそれらの治療薬の相互作用が生じてしまったときだ。実現可能な治療目標を考えるときに、まず患者の心身状態や治療の相互作用を評価するところから始まる。その評価には、性格などの心理的問題、住環境や社会的サポートのレベル、孤独などの社会的環境、患者自身の疾患への理解も影響する。次に、患者の嗜好を考慮に入れたうえで、患者の健康問題への治療介入の優先順位を付ける。多疾患併存の患者では、各科担当医がそれぞれの疾患に対し治療方針を立てるが、それらが競合することはしばしばある。治療の優先順位付けには、患者の予後のみならず、患者の価値観、嗜好も考慮に入れねば、治療目標を患者、医療者の双方が納得して共有することはできない。そして、優先順位を付けた治療介入を患者に最適化したマネジメントまで高める。この段階では介入によって予測される利益が有害事象より勝っているかに注目する。こうして評価、問題の優先順位付け、マネジメントを実行し、必ずフォローアップする。また、新たな状況の変化（たとえば、新たな病気への罹患や周囲の環境の変化）によって、再度評価からアプローチが必要になる。多疾患併存患者へのアプローチは流動的に千変万化するんだ。女心と秋の空、そして多併存疾患患者は状況が変わりやすい。ここまでアプローチの原則について解説してきたが、思い起こせば何十年も前から出来上がった多疾患併存患者の複雑な事例だ。救急外来での一期一会で解決できるようなことはめったにない。しかし、少しでも問題を解きほぐす手助けなら救急外来でもできるはずだ。そのために重要なポイントを学んでおこう。落ちてはいけない・落ちたくないPitfalls「既往症も内服薬もたくさんあったので難治性の便秘かと思って経過観察にしたら、大腸がんでした」多疾患併存患者が救急外来に今までになかった症状で来院すると、併存疾患や内服薬の影響ではないかと思考がとらわれやすい。多疾患併存患者では一般外来において診断エラーが1.83倍起こりやすいとの報告がある5）。とくに、高齢患者には多疾患併存患者の割合が多く、悪性腫瘍の見逃しは避けたいところだ。Point多疾患併存患者は診断エラーが起こりやすい！「多疾患併存患者の状態や治療の評価って、忙しい救急外来で何をしたらよいのでしょう？」多疾患併存患者の状態評価を、多忙な救急外来でどのようにしていけばよいのか？ 前述のとおり、多疾患併存患者は高齢者に多いので、高齢者総合評価（comprehensive geriatric assessment：CGA）は全体像の評価に有効だろう。しかし、忙しい救急外来で初診患者にくまなく行うことは難しい。ここではより簡略化したstart up CGAを紹介する（表2）。評価可能なものからやってみて、必要があれば外来主治医や入院担当医に引き継いで評価してもらおう。表2　start up CGA画像を拡大するPoint救急外来では多疾患併存患者の包括的評価はstart up CGAで簡潔に行うべし「多疾患併存患者の評価には心理・社会的問題も大事らしいけど、どのように評価すれば…？」多疾患併存患者の状態には心理・社会的問題も大きな影響を及ぼす。多疾患併存患者に精神疾患を合併すると救急外来への頻回受診が大きく増加すると報告されている6）。また、ホームレスの多疾患併存の患者の割合は一般人口の60代に相当し、救急外来受診率も一般人口と比べて60倍近くあると報告されている7）。救急外来で心理的問題を評価するにはMAPSO問診やPHQ-4が使いやすいだろう。また、社会的問題の把握にはsocial vital signs（HEALTH＋P）がもれなく把握できて有用だよ8,9）（表3）。表3　social vital signs（HEALTH＋P）（https://drive.google.com/file/d/1MZJRnd8ruUpE4kNjNO6ZmOOQ_50s_Yee/view）より改変画像を拡大するPoint多疾患併存患者の心理・社会的問題の評価にはMAPSO問診、PHQ-4やHEALTH+Pを使うべし多疾患併存患者の治療目標には予後予測が大事って聞くけど、どうすればいい？それぞれの慢性疾患が下降期（たとえば、急性増悪による入退院を繰り返す状態）でなければ、10年間の予測死亡率を算出する有用なツールがある。ePrognosisというサイト内でSuemoto indexが計算できる10）。サイトで患者の診療セッティングと、居住地で米国以外を選択すると入力画面が表示される。それぞれの項目を選択すると算出してくれる。一方、慢性疾患下降期で急性増悪を繰り返す場合、再入院を予測するツールとしてLACE indexがある11）。表4に算出方法を示す。A-scoreの重症か否かの判断は救急外来からの入院かどうかでする。4点以下が低リスク、5〜9点が中等度のリスク、10点以上が高リスクと判断する。表4　LACE index画像を拡大する終末期では予後に最も影響する疾患の予後予測ツールを用いるのがよい。一方で、複数臓器の障害ではPalliative Prognostic Scoreで30日死亡率をある程度予測可能だ12）。いずれの予測ツールも、ある程度イメージをつけるためと割り切って利用する。そこから、主治医や多職種で話し合い、在宅医療へ移行したり、advance care planningにつなげたりすればよいのだ。Point疾患ステージに合う予後予測ツールで状況を把握してよりきめ細やかなケアにつなげよう「前回救急受診した患者がまた来院しました。どうやら受診科、内服薬が多かったため、いくつかを勝手にやめていたようです」多疾患併存患者では治療負担（treatment burden）の増大が、自分の能力（capability）の許容量を越えてしまい病状が悪化することがある。かぜのときに毎食前に漢方薬を飲むだけでも飲み忘れてしまう筆者からすれば、毎食後に10剤近く間違えずに内服できる人はマジリスペクトです。内服薬だけでお腹いっぱいになってご飯が食べられない人、よくみるよねぇ。多疾患併存患者かつ内科病棟入院患者の約4割が薬剤関連の問題が原因で入院し、とくに薬剤の副作用やアドヒアランスの問題がきっかけだった13）。また、救急外来から入院した多疾患併存患者の約半数に治療上の対立を認めた（たとえば抗凝固薬を内服した患者に消化管出血を認めたなど）14）。お薬手帳にところせましと並べられた大量の薬剤名の記載をみると、カルテへの記録も面倒くさくなる。しかし、とくに多疾患併存患者では丁寧にチェックしないと足元をすくわれる。「くすりもリスク」、整理できる薬剤は主治医や処方医に依頼して減らすことで、患者の内服アドヒアランスも向上し有害事象も減って患者も医療者もハッピーになること請け合いだ。また、患者の能力に見合わない過度な生活習慣の指導がなされていることがある。多疾患併存患者にはガイドラインどおりにすべての生活指導を行うと、それがかえって治療負担となり逆にアドヒアランスが悪くなることがある。想像してみても、生活するために毎日朝から晩まで仕事をしながら、毎食後に血糖を測定しながら、毎日8,000歩を歩いて、週3で有酸素運動、食事は塩分制限…となると、患者も医療者もアンハッピーになる。優先順位に従い実現可能な生活習慣から指導するようにしよう。患者の生活を守るために生活指導をするのであって、生活指導して患者の生活が台なしになったのならとても笑えないのだ。Point内服アドヒアランスや薬剤有害事象に目を光らせ、治療対立が起きないように注意しよう「有害事象があったから薬剤中止ね。え？ 薬が一包化されてる!?」薬剤有害事象が起きたので、その薬剤中止を患者に説明し主治医にも報告、まではよかったが、詰めが甘〜い！ キャラメルマキアートの上の部分くらい甘〜い!! あなたがもし一包化されたものから色と印字を手がかりに目的の薬剤のみ取り出すことができるなら、海賊王にだってなれるはず!? 独居や老老介護で、周囲のサポートが得られない場合には絶望しかない。「〇〇えもん、たすけて〜」、「大丈夫だよ、□□太くん。多職種連携〜」。そう、こんなときのための多職種連携。ケアマネジャーやソーシャルワーカーから薬剤師や看護師、ヘルパーに連絡を取り、これ以上の薬剤有害事象を防ごう。とくに大病院の主治医で、訪問診療をした経験がない場合、どんなに想像力をたくましくしても、自宅で患者がどんな生活して、どんなことで困っているのかは診察室からは計り知れないものだ。実際に、自宅で患者と会っているケアマネジャーやヘルパー、訪問看護師の声に耳を傾けよう。ちなみに、多疾患併存患者に多職種連携とテレメディスンとを組み合わせることで救急外来で一泊入院するのと比較して22％コスト削減できたという15）。安い、早い、うまい！ 多職種連携って本当に素晴らしいですね！Point多職種との連携を密にして、重要な指示をチームでもれなく伝えて不要な受診を防ごうワンポイントレッスン患者の対応能力と治療負担のバランス患者の対応能力（capability）と治療負担（treatment burden）のバランスに注目するとアプローチしやすい。どのようなバランスかを図2、表5に示す。図2　患者の対応能力と治療負担のバランス画像を拡大する表5　患者の対応能力と治療負担患者の対応能力を上げて、治療負担を減らす方向に働きかけることで崩れかけたバランスをもち直すことができる。どの要素が負担になっているのか、もしくは対応能力が足りないのかを把握することで、複雑な事例のなかでレバレッジポイントを見出し問題解決の糸口がつかめる。何事もバランスが大事だ。遊びも勉強も大事。お金も大事だが、学際的な仕事をすることも大事。給料が安いなんて文句言わないで、勉強できる環境で仕事ができることをありがたいと思おう、ネ、〇〇センセ!?勉強するための推奨文献 Farmer C, et al. BMJ. 2016;354:i4843. Muth C, et al. BMC Med. 2014;12:223. Muth C, et al. J Intern Med. 2019;285:272-288. Boyd C, et al. J Am Geriatr Soc. 2019;67:665-673. Mercer S, et al., eds. ABC of Multimorbidity. John Wiley& Sons. 2014. 佐藤健太 著. 慢性臓器障害の診かた、考えかた 中外医学社. 2021. 参考 1） NICE guideline 2016 2） Aoki T, et al. Sci Rep. 2018;8:3806. 3） Soley-Bori M, et al. Br J Gen Pract. 2020;71:e39-e46. 4） Muth C, et al. BMC Med. 2014;12:223. 5） Aoki T, Watanuki S. BMJ Open. 2020;10:e039040. 6） Gaulin M, et al. CMAJ. 2019;191:E724-E732. 7） Bowen M, et al. Br J Gen Pract. 2019;69:e515-e525. 8） Mizumoto J, et al. J Gen Fam Med. 2019;20:164-165. 9） Terui T, et al. J Gen Fam Med. 2020;21:92-93. 10） Suemoto CK, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72:410-416. 11） Wang H, et al. BMC Cardiovasc Disord, 14：97, 2014 12） Maltoni M, et al. J Pain Symptom Manage. 1999;17:240-247. 13） Lea M, et al. PLoS One. 2019;14:e0220071. 14） Markun S, et al. PLoS One. 2014;9:e110309. 15） Pariser P, et al. Ann Fam Med. 2019;17:S57-S62. 執筆

停電・断水下の避難所診療、現場の医師が迫られる判断は？大規模災害発生から2日目の夜。停電と断水が続く中、ある避難所に医療チームが臨時診療所を設置しました。避難者は300人以上、高齢者が多数を占め、冷え込んだ体育館に雑魚寝状態。照明もなく、トイレも使えない劣悪な環境です。停電・断水下の避難所の様子　写真提供：筆者その中に、車椅子に座ったまま動けずにいる高齢女性がいました。避難後から排泄もできず、表情には疲弊の色が濃い状態でした。声をかけると意識は清明です。本人は「横になると、もう起きられなくなる」と訴えました。右下腿に痛みと軽度の腫脹を認めましたが、身体診察は困難でした。仰臥位も拒否し、視診・触診にも限界があります。診療スペースは避難者の目の前の一角であり、プライバシーも照明も十分に確保できない状況です。この状況下で患者さんを診る場合、どのように評価し、判断し、次の行動につなげればよいでしょうか？ 検査、処置、搬送判断、避難所内外のケアなど、現場の医師は多くの判断を迫られます。限られた環境での診察避難所では、通常の医療とはまったく異なる制約の中で判断と対応を迫られます。この事例では、持参したポータブルエコーを活用し、腓骨の遠位部に骨折を疑う所見を確認しました。X線が使えない環境においても、エコーによる骨折のスクリーニングは非常に有用で、とくに四肢長管骨骨折では感度93％、特異度92％という報告もあります1）。骨折エコー画像　　写真提供：筆者画像を拡大する応急処置として、簡易シーネで患部を固定しましたが、問題はその後の対応でした。避難所にとどめておくことは不適切であり、まずは近隣病院に問い合わせました。しかし病院側もすでに手一杯で受け入れ困難でした。被災地外の医療機関までは6時間以上かかる道路状況です。結局、翌朝再評価のうえ、手術適応がなければ福祉避難所への移送を検討する方針としました。診断のその先へ：適切な支援につなげるための連携災害時には高齢者が自力で避難しない・できないケースが多いことは世界的にも報告されており2）、こうした複雑な調整が必要な場面では、DMAT本部や行政が設置する保健医療福祉調整本部との連携が重要です。患者の搬送先の調整や、リソースの割り振りを一元的に把握している本部が存在すれば、支援チームの動きも円滑になります。しかし現実には、その連携が整う前に、目の前の判断を迫られることも少なくありません。「誰かが搬送してくれるだろう」と考えるのではなく、自ら搬送先を確保し、手段を調整し、必要なら自分たちで搬送を行うという覚悟が求められます。この症例から学べることは、「診断技術」よりも、「要支援者をいかに適切な支援につなげるか」という視点です。とくに高齢者や要介護者は災害弱者であり、その生活の質や命に直結する判断を、きわめて限られた条件下で求められます。迷ったとき、「この人が自分の家族だったらどうするか」を問い直すことで、行動が変わることがあります。そして、その一歩を踏み出す覚悟が、医療者の災害対応を支える原動力になるのだと思います。 1） Chartier LB, et al. Use of point-of-care ultrasound in long bone fractures: a systematic review and meta-analysis. CJEM. 2017;19:131-142. 2） Dostal PJ, et al. Vulnerability of Urban Homebound Older Adults in Disasters: A Survey of Evacuation Preparedness. Disaster Med Public Health Prep. 2015;9:301-306.

看護師の不眠に解決策!? シフト勤務に特化したデジタル認知行動療法の効果交代勤務の看護師が抱える不眠に対し、デジタル認知行動療法（CBT-I）「SleepCare」が有効であることが、Hanna A. Bruckner氏らの研究結果から示された。International Journal of Nursing Studies誌オンライン版2025年5月7日号に掲載された。交代勤務睡眠障害のある看護師の不眠症に対するデジタル認知行動療法の有効性：ランダム化比較試験研究チームは、交代勤務睡眠障害に罹患している看護師に対し、不眠症を軽減するためのデジタル認知行動療法プログラム「SleepCare」の有効性を調査することを目的にランダム化比較試験を行った。交代勤務睡眠障害に罹患している看護師74名を、「SleepCare」介入群と、ドイツ睡眠学会が公開している交代勤務に特化した心理教育群に割り当て、効果を比較した。主要評価項目は、ランダム化前のベースライン時、8週間後、および3ヵ月後の不眠症の重症度（不眠症重症度指数[Insomnia Severity Index]で測定）とした。副次評価項目として、メンタルヘルス指標、および長期的な毛髪中コルチゾール濃度を評価した。主な結果は以下の通り。Intention to treat（治療意図）に基づく共分散分析により、介入群は心理教育群と比較して、介入直後（d＝1.11、95％信頼区間[CI]：0.7～1.6）および追跡調査時（d＝0.97、95％CI：0.5～1.4）の両方で、より大きな不眠症重症度の軽減を示した。この結果は、不眠症重症度指数において、それぞれ5.0ポイントおよび5.3ポイントの群間差に相当する。参加者の56％が、6セッションのうち5セッション以上を完了し、これらの介入完了者においては、それぞれd＝1.49およびd＝1.28と、より大きな効果が示された。統計的に有意な効果は、睡眠関連の指標では認められたが、ストレスや抑うつといった他のメンタルヘルス指標では認められなかった。「SleepCare」群では、介入後に毛髪中コルチゾール濃度の低下が認められた（V＝82、p＝0.008、Δ=−1.8 pg/mg、ベースラインから44％減少）。「SleepCare」は、不眠症の症状を臨床的に意味のあるレベルまで軽減する上で有効であった。また、看護師の交代勤務に対するニーズに応えるための特定のエクササイズを取り入れ、不眠症のための認知行動療法を応用した、最初のデジタル配信プログラムの一つでもある。介入完了者においては、大幅に大きな効果が認められたことから、治療アドヒアランス（治療の継続・遵守）を促進するための効果的な戦略の開発が必要である。交代勤務に従事する看護師の方々にとって、交代勤務睡眠障害は深刻な問題ですが、多忙かつ不規則なスケジュールから従来の対面式の認知行動療法（CBT-I）は利用しにくいという課題がありました。本研究で検証されたデジタルCBT-I「SleepCare」は、この状況に対する画期的なアプローチと言えます。交代勤務特有のニーズに合わせて調整され、時間や場所を選ばずに利用できるこのプログラムは、実際に不眠重症度を臨床的に有意に改善しました。とくに、介入完了者でより高い効果が認められたこと、そして客観的なストレス指標である毛髪コルチゾール濃度が改善したことは注目に値します。一方で、ストレスや抑うつといった睡眠関連以外の精神的健康課題への直接的な効果は認められず、治療アドヒアランスの向上が重要であるという点は、今後の課題です。これらは近年のデジタル系の研究全体でよく述べられている限界点です。この研究で示されたアプローチは、私たちの日常にもヒントを与えてくれます。例えば、夜勤明けはサングラスをかけて帰宅する、夜勤の勤務後半にはカフェインなどの刺激物を避ける、といった工夫が睡眠障害の予防につながるでしょう。本研究は困難な勤務環境にある私たち看護師の睡眠問題に対し、実用的かつ効果的なデジタルヘルスソリューションの可能性を力強く示した点で、非常に価値が高いと言えます。論文はこちらBruckner HA, et al. Int J Nurs Stud. 2025 May 7. [Epub ahead of print]

Addition of Macrolide Antibiotics for Hospital Treatment of Community-Acquired PneumoniaWei J, et al. J Infect Dis. 2025;231:e713-e722.＜リアルワールドでの市中肺炎におけるマクロライド追加の有効性＞：βラクタム薬にマクロライドを追加しても死亡率を改善せず英国のリアルワールドデータを用いた研究で、市中肺炎におけるβラクタム薬へのマクロライド系抗菌薬の追加は30日死亡率や入院期間に改善をもたらさないことが示されました。ACCESS試験後、マクロライド系抗菌薬追加を支持する声が高まる中、このデータはルーチンでの使用を支持しません。重症例への追加は国際ガイドラインで支持されていますが、すべての入院症例に併用が必要かについては議論が続くでしょう。Dupilumab for chronic obstructive pulmonary disease with type 2 inflammation: a pooled analysis of two phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trialsBhatt SP, et al. Lancet Respir Med. 2025;13:234-243.＜BOREAS・NOTUS試験統合解析＞：デュピルマブは2型炎症を伴うCOPDの増悪を抑制COPD治療におけるIL-4/13受容体阻害薬デュピルマブの効果についての統合解析です。BOREAS試験とNOTUS試験の結果から、血中好酸球数が300/μL以上のCOPD患者に対し、デュピルマブがプラセボよりも有意に増悪を抑制することが示されました。「2型炎症」が関与するCOPDに対する新たな治療選択肢として期待されています。GOLDガイドライン2025でもデュピルマブが推奨に含まれました。Tarlatamab in Small-Cell Lung Cancer after Platinum-Based ChemotherapyMountzios G, et al. N Engl J Med. 2025 Jun 2. [Epub ahead of print]＜DeLLphi-304試験＞：タルラタマブ、進展型小細胞肺がんの2次治療に新標準を確立小細胞肺がん（SCLC）の治療における朗報です。プラチナ製剤抵抗性のSCLC患者に対する2次治療として、DLL3を標的とするBiTE免疫療法薬タルラタマブが標準化学療法より全生存期間（OS）を有意に延長しました（中央値13.6ヵ月vs.8.3ヵ月）。有効性が高く、Grade3以上の有害事象の頻度も低い（54％vs.80％）ため、今後はSCLC2次治療における標準治療となる可能性があります。Phase 3 Trial of the DPP-1 Inhibitor Brensocatib in BronchiectasisChalmers JD, et al. N Engl J Med. 2025;392:1569-1581.＜ASPEN試験＞：第III相試験でbrensocatibは気管支拡張の増悪を抑制本研究では、気管支拡張症患者において、brensocatib（ブレンソカチブ、10mgまたは25mg）の1日1回投与は、プラセボよりも肺増悪の年間発生率を低下させ、25mg用量のbrensocatibではプラセボよりもFEV1の低下が少なくなりました。これまで治療薬が存在しなかった気管支拡張症における待望の薬剤となります。世界初の気管支拡張症治療薬として、米国、日本で今後承認が期待されています。Nerandomilast in Patients with Idiopathic Pulmonary FibrosisRicheldi L, et al. N Engl J Med. 2025;392:2193-2202.＜FIBRONEER-IPF試験＞：nerandomilastが第III相試験でFVCの低下を抑制特発性肺線維症（IPF）に対する新規治療薬nerandomilast（ネランドミラスト）の第III相試験の結果です。本薬は、既存の抗線維化薬（ニンテダニブやピルフェニドン）を服用している患者も対象としており、その併用下でも努力肺活量（FVC）の低下を有意に抑制することが示されました。ただし、nerandomilast 9mg群においては、ピルフェニドン群で効果が落ちており、nerandomilastとの薬物相互作用が原因と考えられました。IPFの治療選択肢が増えることは、患者にとって大きな福音と考えられます。

Multicentre randomised controlled trial of a self-assembling haemostatic gel to prevent delayed bleeding following endoscopic mucosal resection (PURPLE Trial)Drews J, et al. Gut. 2025;74:1103-1111.＜PURPLE試験＞：十二指腸・大腸内視鏡的粘膜切除術後の後出血予防における止血ゲル、後出血率の低下効果は認められず欧州で行われた本ランダム化比較試験では、10mm以上の十二指腸腫瘍または20mm以上の大腸腫瘍に対する十二指腸・大腸内視鏡的粘膜切除術（EMR：Endoscopic mucosal resection）後において、止血ゲル投与群の後出血率は11.7％（14/120例）、非投与群の後出血率は6.3％（7/112例）であり、止血ゲルの後出血予防効果は示されませんでした。止血ゲルは、内視鏡治療後の人工潰瘍出血に対する新規の止血予防でしたが、その有効性が証明されなかった点は、今後の内視鏡治療において重要な知見です。Perioperative Chemotherapy or Preoperative Chemoradiotherapy in Esophageal CancerHoeppner J, et al. N Engl J Med. 2025;392:323-335.＜ESOPEC試験＞：切除可能食道進行腺がんへの周術期化学療法（FLOT療法）、術前化学放射線療法（CROSS療法）と比較して3年および5年生存率を有意に改善欧州で行われた本ランダム化比較試験では、切除可能食道進行腺がんに対して、FLOT（フルオロウラシル＋ロイコボリン＋オキサリプラチン＋ドセタキセル）周術期化学療法（術前＋術後）の3年生存率は57.4％、5年生存率は50.6％であり、CROSS（カルボプラチン＋パクリタキセル）術前化学放射線療法の3年生存率50.7％、5年生存率38.7％と比較して優越性が認められました。進行食道腺がんにおける周術期化学療法の生存率向上効果を示した重要な知見です。Stool-Based Testing for Post-Polypectomy Colorectal Cancer Surveillance Safely Reduces Colonoscopies: The MOCCAS StudyCarvalho B, et al. Gastroenterology. 2025;168:121-135.＜MOCCAS試験＞：大腸ポリープ切除後のサーベイランス、便検査の活用で大腸内視鏡検査の実施回数を削減できる可能性欧州で行われた本試験では、大腸ポリープ切除および結腸直腸がん治療後、家族性大腸がんリスクを有する集団に対して、大腸内視鏡検査施行前に実施したmt-sDNA testと2種類の便潜血検査1回法（FIT：Fecal Immunochemical Test）によるadvanced neoplasiaに対する曲線下面積（AUC）は0.72、0.59～0.61でした。オランダ人口モデルを用いたシミュレーションにより、大腸内視鏡検査後のサーベイランスに便検査を行うことで、大腸内視鏡検査回数を低下させ、コスト効率の向上が期待できることが示唆されました。Effect of an Endoscopy Screening on Upper Gastrointestinal Cancer Mortality: A Community-Based Multicenter Cluster Randomized Clinical TrialXia C, et al. Gastroenterology. 2025;168:725-740.＜食道がん・胃がん死亡率への上部消化管内視鏡検診の効果＞：高リスク地域で1回の上部消化管内視鏡検診が食道がん・胃がん死亡率を有意に低下本試験は、中国の40～69歳の住民を対象とするクラスターランダム化比較試験です。食道がんおよび胃がんの年齢調整死亡率が全国平均の3倍以上の中国の高リスク地域において、1回の上部消化管内視鏡スクリーニングが食道がんおよび胃がんの死亡リスクを7.5年間で22％低下させることが示されました。本試験は、上部消化管内視鏡検診の有効性を明確に示した初めてのランダム化比較試験です。Vonoprazan as a Long-term Maintenance Treatment for Erosive Esophagitis: VISION, a 5-Year, Randomized, Open-label StudyUemura N, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2025;23:748-757.＜VISION研究＞：H. pylori未感染の逆流性食道炎患者に対するボノプラザン長期維持療法、5年間の安全性を証明強力な胃酸分泌抑制は、高ガストリン血症を引き起こし、胃がんや胃神経内分泌腫瘍のリスクと懸念されています。本ランダム化比較試験では、Helicobacter pylori（H. pylori）未感染で維持療法が必要な日本の逆流性食道炎患者に対して、ボノプラザン10mg群とランソプラゾール15mg群を比較しました。その結果、5年間の追跡で両群ともに胃がんおよび胃神経内分泌腫瘍の発生は0人でした。本試験は、H. pylori未感染患者におけるボノプラザンの長期安全性を支持する重要なエビデンスを示しました。

食べても太らない体が脂肪細胞の一工夫で可能になるかも飽食の時代にあって食べ過ぎないようにすることは至難の業で、いまや世界の8人に1人ほどが肥満と推定されています1）。いっそのこと、いくら食べても太らない体になりたいと思ったことがある人は少なくないでしょう。そんな夢のような体になることが、FGF21というタンパク質を作るように脂肪細胞をあつらえる治療でやがては可能になるかもしれません。内分泌ホルモンとしてのFGF21は、細胞へのさまざまな負荷に応じて主に肝細胞から分泌されて全身を巡ります。FGF21は2型糖尿病や脂肪肝などの代謝疾患への有望な効果が示されていることから、治療薬としてかなり期待されています。FGF21の信号はFGF受容体1c（FGFR1c）とβ-Klothoが組み合わさったヘテロ二量体受容体を介して伝わります。FGFR1cは体中の組織で広く発現します。一方、FGFR1cと対を成すβ-Klothoの発現は主に脳、肝臓、脂肪組織に限られ、それらの組織がFGF21の主な職場のようです。実際、体内を巡るFGF21の中枢神経系（CNS）や脂肪組織での作用は、エネルギー消費の向上やインスリン感受性の改善に不可欠なことがマウスでの検討で示されています。また、FGF21が老化関連経路を繕う効果の裏付けは膨大で、それゆえFGF21は長寿促進ホルモン（pro-longevity hormone）とも呼ばれます。たとえば肝臓でFGF21を発現し続けるようにしたマウスがより長生きになることが示されています。どうやらFGF21は飢えへの順応に携わるさまざまな反応に貢献して長生きできるようにします。飢えへの順応はより長生きになることと関連することが知られており、FGF21を省くとタンパク質制限食の寿命延長効果が失われます。世界のほとんどの人々の代謝の老化が飢えとは対極の食べ過ぎ絡みであることを踏まえると、FGF21の肥満環境での役割を調べる価値は大きいようです。そこで米国のテキサス州の大学UT Southwestern Medical Centerの研究者らは、必要に応じて脂肪組織でFGF21を多く発現させることができるマウスを使い、現代人の食生活を模す高脂肪食の負荷の下での代謝や寿命へのFGF21の作用を調べました2,3）。そのマウスが成体期になってから脂肪細胞でのFGF21を増やしたところ、寿命がより長くなって2.2年ほどになりました。手を加えていない対照群マウスの寿命は1.8年ほどでした。加えて、FGF21発現マウスはどうやらエネルギー消費上昇のおかげで食べても太らない体になっており、体重をより増やした対照群マウスに比べて少食になってはいないのに痩身を維持しました。FGF21発現マウスは血糖制御、インスリン感受性、コレステロール値の改善も示しました。FGF21の増加は内蔵脂肪の炎症を防ぐ効果もあるらしく、炎症性の免疫細胞や炎症性の脂質のセラミドが内蔵脂肪に蓄積するのを防ぎました。成体期のFGF21を増やすことが健全な脂肪組織を醸成してセラミドを減らしてマウスが健康に歳を取ってより長生きできるようになることを示したそれらの結果は、寿命を延ばすのみならずより生きやすくもする治療を目指す取り組みの基礎となると著者は言っています。内臓脂肪組織狙いのFGF21遺伝子治療の代謝改善などの効果がマウスでの検討ですでに示されており4）、案外近い将来に臨床試験での検討が始まるかもしれません2）。 参考 1） One in eight people are now living with obesity / WHO 2） Gliniak CM, et al. Cell Metab. 2025;37:1547-1567. 3） Hormone may hold key to longer life, improved metabolic health / UT Southwestern Medical Center 4） Queen NJ, et al. Mol Ther Methods Clin Dev. 2020;20:409-422.

　1型糖尿病の患者において、同種多能性幹細胞由来の完全分化型膵島細胞療法薬zimislecel（VX-880）は、生理的膵島機能の回復をもたらし、血糖コントロールを改善し、治療関連有害事象やインスリン投与量管理の負担などのインスリン補充療法の短所を解消する可能性があることが、カナダ・トロント大学のTrevor W. Reichman氏らVX-880-101 FORWARD Study Groupが実施した「VX-880-101 FORWARD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2025年6月20日号に掲載された。第I/II相試験の予定外の中間解析結果　VX-880-101 FORWARD試験は、1型糖尿病患者におけるzimislecelの安全性と有効性の評価を目的とする、北米と欧州の施設が参加した進行中の第I/II/III相試験であり、今回は事前に予定されていなかった第I/II相部分の中間解析の結果が報告された（Vertex Pharmaceuticalsの助成を受けた）。　年齢18～65歳の1型糖尿病で、低血糖を自覚しにくく（低血糖の発症を感知する能力が低下している）、過去1年間に少なくとも2回の重症低血糖イベントを経験し、5年以上インスリン依存状態にある患者を対象とした。　パートAでは、zimislecelの半量（0.4×109細胞）を門脈へ単回投与し、必要な場合は初回投与から2年以内に残りの半量を単回投与することとした。パートBとパートCでは、zimislecelの全量（0.8×109細胞）を単回投与した。全例に、グルココルチコイドを含まない免疫抑制療法を行った。　パートAの主要エンドポイントは安全性であった。パートCの主要エンドポイントは、zimislecel投与後90～365日に重症低血糖イベントの発生がなく、180～365日における複数回の受診時にHbA1c値が7％未満であること、またはHbA1c値がベースラインから1％ポイント以上低下していることとした。被験薬関連の重篤な有害事象はない　少なくとも12ヵ月の追跡期間を終了した14例（平均糖尿病罹患期間22.8年［範囲：7.8～47.4］、平均総インスリン投与量/日39.3単位［範囲：19.8～52.0］）を解析の対象とした。2例がzimislecelの半量投与を受け（パートA）、12例（平均年齢42.7歳、女性4例）は全量投与を受けた（パートB：4例、パートC：8例）。パートAの1例は、初回投与後9ヵ月の時点で2回目の半量投与を受け、その約3ヵ月後に同意を撤回した（有害事象が原因ではない）。　C-ペプチドは、ベースラインでは14例全例が検出不能であったが、zimislecel投与後は全例で検出されたことから、移植細胞の生着と膵島機能の回復が証明された。　有害事象の重症度はほとんどが軽度または中等度であった。頻度の高い有害事象は、下痢（11例［79％］）、頭痛（10例［71％］）、悪心（9例［64％］）、新型コロナウイルス感染症（7例［50％］）、口腔内潰瘍形成（7例［50％］）、好中球数減少（6例［43％］）、皮疹（6例［43％］）であった。　試験の中止に至った有害事象は認めなかった。経過観察のために入院期間の延長に至った重篤な有害事象として好中球数減少が3例に発現し、重篤な急性腎障害が2例にみられた。担当医によってzimislecel関連またはその可能性が高いと判定された重篤な有害事象はなかった。　2例が死亡した。1例（パートB）は、手術に伴う頭蓋底損傷に起因する重篤なクリプトコッカス髄膜炎が原因で、担当医により免疫抑制薬関連死と判定された。もう1例（パートA）は、既存の神経認知障害の進行に起因するアジテーションを伴う重度認知症が原因であった。この症例には、試験登録前の交通事故による重度の外傷性脳損傷の既往歴があり、この事故は重症低血糖イベントが原因だった。全量単回投与の全例でHbA1c値＜7％、10例でインスリン非依存　パートB/Cの12例では、重症低血糖イベントは発現せず、365日目の受診時にすべての患者でHbA1c値が7％未満であった。ベースラインから365日目までに、HbA1c値は平均1.81％ポイント低下した。　持続血糖測定器（CGM）を用いて、血糖値が目標範囲（70～180mg/dL）内にある時間の割合を評価したところ、ベースラインで70％を超える患者はなく、平均値は49.5％（範囲：19.0～66.2）であった。これに対し、150日目には全例が70％以上を達成し、その後の追跡期間を通じて全例でこの良好な血糖コントロールの状態が持続した。365日時の血糖値が目標範囲内にある時間の割合の平均値は93.3％（範囲：79.5～96.9）だった。　外因性インスリンの使用は、追跡期間中に12例全例で減量または中止されていた。ベースラインから365日目までに、インスリン使用量の平均値は92％低下した。150日目までに10例（83％）がインスリン非依存を達成し、この10例は365日の時点で外因性インスリンを使用していなかった。　著者は、「この結果は、多様な患者集団を対象とする、より大規模で長期にわたる試験においてzimislecelのさらなる検討を進めることを支持する」「これらの知見は、多能性幹細胞から膵島を作製し、1型糖尿病の治療に使用することは実質的に可能であるとのエビデンスを提供するものである」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的流行によって、COVID-19以外のいくつかの疾患、とくに精神疾患（抑うつ、不安障害）、アフリカ地域の幼児におけるマラリア、高齢者における脳卒中と虚血性心疾患の負担が著しく増加し、これには年齢や性別で顕著な不均衡がみられることが、中国・浙江大学のCan Chen氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2025年7月2日号に掲載された。GBD 2021のデータを用いた時系列モデル分析　研究グループは、COVID-19の世界的流行が他の疾病負担の原因に及ぼした影響を体系的に調査し、評価することを目的に時系列モデル分析を行った（中国国家自然科学基金委員会の助成を受けた）。　世界疾病負担研究（GBD）2021に基づき、1990～2021年の174の原因による疾病負担のデータを収集した。時系列モデルを開発し、COVID-19が発生しなかったとするシナリオの下で、2020年と2021年における174の原因による疾病負担を、地域別、年齢層別、男女別にシミュレートすることで、他の原因の疾病負担に及ぼしたCOVID-19の影響を定量化した。　2020～21年の発生率、有病率、障害調整生存年（DALY）、死亡の増加の原因について、その比率の実測値と予測値の絶対的率差（10万人当たり）と相対的率差（％）を、95％信頼区間（CI）とともに算出した。率差の95％CIが0を超える場合に、統計学的に有意な増加と判定した。とくにマラリア、抑うつ、不安障害で、DALY負担が増加　世界的に、マラリアの年齢標準化DALY率は、10万人当たりの絶対差で97.9（95％CI：46.9～148.9）、相対的率差で12.2％（5.8～18.5）増加し、抑うつ状態はそれぞれ83.0（79.2～86.8）および12.2％（11.7～12.8）の増加、不安障害は73.8（72.2～75.4）および14.3％（14.0～14.7）の増加であり、いずれも顕著な統計学的有意性を示した。次いで、脳卒中、結核、虚血性心疾患で高い有意性を認めた。　さらに、10万人当たりの年齢標準化発生率および有病率は、抑うつ状態（発生率618.0［95％CI：589.3～646.8］、有病率414.2［394.6～433.9］）と不安障害（102.4［101.3～103.6］、628.1［614.5～641.7］）で有意に増加し、虚血性心疾患（11.3［5.8～16.7］）と脳卒中（3.0［1.1～4.8］）は年齢標準化有病率が著明に増加していた。抑うつ、不安障害のDALY負担増加は女性で顕著　加えて、マラリアによる年齢標準化死亡率が有意に増加していた（10万人当たり1.3［95％CI：0.5～2.1］）。また、抑うつと不安障害は、世界的なDALY負担の増加の主要な原因であり、男性と比較して女性で顕著であった。　一方、マラリアは、アフリカ地域における最も深刻なDALY負担増加の原因であり、典型的には5歳未満の小児の罹患による負担が増加していた。また、脳卒中と虚血性心疾患は、欧州地域と70歳以上で負担が増加した。　著者は、「これらの知見は、将来の公衆衛生上の緊急事態に対する偏りのない備えに資するために、保健システムの回復力の強化、平等なサーベイランスの増強、複数の疾患と社会状況の重なりに関する情報に基づく戦略（syndemic-informed strategy）の導入が、緊急に求められることを強く主張するものである」としている。

　過体重または肥満の2型糖尿病の成人患者において、プラセボと比較してcagrilintide（長時間作用型アミリン類似体）とセマグルチド（GLP-1受容体作動薬）の配合薬の週1回投与は、68週の時点で有意な体重減少をもたらし、5％以上の体重減少の達成率が高く、良好な血糖コントロールを示すことが、英国・University of LeicesterのMelanie J. Davies氏らが実施した「REDEFINE 2試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2025年6月22日号で報告された。12ヵ国の無作為化プラセボ対照第IIIa相試験　REDEFINE 2試験は、欧州、北米、アジアの12ヵ国の施設が参加した68週間の二重盲検無作為化プラセボ対照第IIIa相試験であり、2023年2～8月に患者のスクリーニングを行った（Novo Nordiskの助成を受けた）。　年齢18歳以上、BMI値27以上、HbA1c値7～10％で、減量を目的とした食事制限に少なくとも1回失敗したと自己報告している患者を対象とした。これらの患者を、固定用量のcagrilintide/セマグルチド配合薬またはプラセボを週1回皮下投与する群に3対1の割合で無作為に割り付けた。全例に生活様式への介入を行った。　cagrilintide/セマグルチド配合薬は、各薬剤0.25mgずつを含有する製剤で開始し、その後は4週ごとに各0.5、1.0、1.7mgと漸増し、16週目以降は維持量として各2.4mgの製剤を52週間投与した。　主要エンドポイントは2つで、体重の変化率および体重が5％以上減少した患者の割合であった。効果推定値は、treatment-policy estimandを用いて算出した。約4分の3で、HbA1c値6.5％以下を達成　1,206例を登録し、cagrilintide/セマグルチド群に904例、プラセボ群に302例を割り付けた。ベースライン全体の平均年齢は56.0歳、637例（52.8％）が男性で、平均体重は102.2kg、平均BMI値は36.2、平均ウエスト周囲長は115.8cm、平均HbA1c値は8.0％、平均糖尿病罹患期間は8.5年であった。　ベースラインから68週目までの体重推定平均変化率は、プラセボ群が－3.4％であったのに対し、cagrilintide/セマグルチド群は－13.7％と減量効果が有意に優れた（推定群間差：－10.4％ポイント［95％信頼区間[CI]：－11.2～－9.5］、p＜0.001）。　この間に体重が5％以上減少した患者の割合は、プラセボ群の30.8％に比べ、cagrilintide/セマグルチド群は83.6％であり有意に高かった（推定群間差：52.8％ポイント［95％CI：46.7～58.9］、p＜0.001）。　さらに、体重が10％以上減少した患者の割合（cagrilintide/セマグルチド群65.6％vs.プラセボ群10.3％、推定群間差：55.4％ポイント［95％CI：50.5～60.2］）、同15％以上（43.8％vs.2.4％、41.5％ポイント［37.7～45.3］）、同20％以上（22.9％vs.0.5％、22.4％ポイント［19.5～25.3］）の減少についても、cagrilintide/セマグルチド群で良好だった（p＜0.001）。　同期間におけるウエスト周囲長（cagrilintide/セマグルチド群－11.9cm vs.プラセボ群－3.6cm、推定群間差：－8.3cm［95％CI：－9.3～－7.3］、p＜0.001）、HbA1c値（－1.8％vs.－0.4％、－1.4％ポイント［－1.6～－1.2］、p＜0.001）、収縮期血圧（－6.5mmHg vs.－2.4mmHg、－4.1mmHg［－6.0～－2.1］、p＜0.001）の変化量も、cagrilintide/セマグルチド群で有意に優れた。また、HbA1c値6.5％以下の達成率は、それぞれ73.5％および15.9％だった。消化器障害が約7割、低血糖は少ない　重篤な有害事象は、cagrilintide/セマグルチド群で10.4％、プラセボ群で12.9％に発現した。cagrilintide/セマグルチド群で最も頻度が高かった有害事象は消化器障害（72.5％）であった（プラセボ群は34.4％）。全般に消化器系の有害事象の重症度は軽度または中等度で、重度はわずかだった。プラセボ群に比べcagrilintide/セマグルチド群は、有害事象によって恒久的な投与中止に至った患者が多く（8.4％vs.3.0％）、その原因として最も頻度が高かったのは消化器障害（4.8％vs.0.7％）であった。　レベル2（臨床的に重要）の低血糖は、cagrilintide/セマグルチド群で54例（6.0％）、プラセボ群で10例（3.3％）に認めた。レベル3（重症）の低血糖は、cagrilintide/セマグルチド群の2例（0.2％）にのみ発生し、いずれもスルホニル尿素薬を併用していた。　著者は、「cagrilintide/セマグルチド配合薬は、過体重または肥満の成人2型糖尿病患者において、心血管リスク因子と身体機能の改善とともに、ほぼ正常な血糖コントロールをもたらしたことから、本薬はこの患者集団に対する有望な治療選択肢となる可能性がある」「cagrilintide/セマグルチド群は低血糖の発生率が低かったが、達成された血糖コントロールの水準と、ベースライン時に約4分の1の患者がスルホニル尿素薬の投与を受けていたことを考慮すると、これは有望な知見と考えられる」としている。

　認知症患者の介護者（以下、認知症介護者）は、健康的ではない脳の老化に関連するライフスタイル因子を持っている傾向が強く、そのため自身の認知症リスクも高まる可能性のあることが、新たな研究で明らかにされた。米アルツハイマー病協会のPublic Health Center of Excellence on Dementia Risk Reduction（認知症リスク低減のための公衆衛生卓越センター）および米ミネソタ大学を拠点とするPublic Health Center of Excellence on Dementia Caregiving（認知症の介護に関する公衆衛生卓越センター）によるこの研究は、「Risk Factors For Cognitive Decline Among Dementia Caregivers（認知症介護者における認知機能低下のリスク因子）」のタイトルで6月12日に公表された。　この研究では、連邦公衆衛生機関が2021年から2022年にかけて米国の47州から収集した介護者の健康に関するデータを分析し、認知症介護者が一般人口と比べて、修正可能な認知症のリスク因子をより多く持っているのかが検討された。修正可能な認知症のリスク因子とは、糖尿病、肥満、運動不足、喫煙、睡眠不足、高血圧の6つである。　その結果、認知症介護者は、一般人口と比べて修正可能な認知症の6つのリスク因子のうち5つについて該当すると報告する傾向の強いことが明らかになった。具体的には、介護者で個々の因子が該当する割合は一般人口と比べて、喫煙で30％、高血圧で27％、睡眠不足で21％、糖尿病で12％、肥満で8％高かった。運動不足についてのみ、介護者での該当者の割合は一般人口よりも9％少なかったが、これは、介護の身体的負担が大きいためと考えられた。　該当するリスク因子の数が1つ以上の人の割合は、認知症介護者で59.1％、一般人口で56.1％、複数の人の割合は24.3％と21.3％であり、いずれも認知症介護者の方が一般人口よりもわずかに高かった。この傾向は45歳未満の認知症介護者で特に顕著であり、同年代の一般人口と比べて、該当するリスク因子の数が1つ以上の人の割合は13％、複数の人の割合は40％高かった。また、これらの人では同年代の人と比べて、喫煙率が86％、高血圧の割合が46％、睡眠時間が6時間未満である割合が29％高かった。　これらの結果について、米アルツハイマー病協会の健康政策のシニアバイスプレジデントを務めるMatthew Baumgart氏は、「これは、認知症介護者の脆弱性を明示する結果だ。認知症介護者は、家族や友人の介護に忙しく、自身の健康を顧みないことが多い。この分析結果は、公衆衛生分野にとって認知症介護者の健康問題に対処する戦略の策定を促す警鐘となるはずだ」とニュースリリースの中で述べている。　ミネソタ大学公衆衛生学部健康的な老化とイノベーションセンター所長のJoseph Gaugler氏は、「人口全体と比較して認知症介護者において保有率が高い認知症のリスク因子を特定することで、公衆衛生政策立案者は資源の配分と介入の適切な優先順位付けと調整を行うことができる」と述べている。

　NEJM誌6月12日号に掲載された“Sustained Clinical Benefit of AAV Gene Therapy in Severe Hemophilia B”は、AAVベースの遺伝子治療治験薬scAAV2/8-LP1-hFIXcoを投与した血友病B 10例を13年間追跡し、FIX活性と出血抑制が初期報告からほぼ減衰せず、安全性上の深刻なシグナルも認めなかったことを示した。AAVベクターによる遺伝子治療が「十年以上効く」ことを実証した初の報告であり、臨床現場にとって画期的である。　一方、市場環境には逆風が続く。Pfizerは今年2月、FDA承認済みだった血友病B遺伝子治療薬Beqvez（fidanacogene elaparvovec-dzkt）の世界的な販売・開発を突然打ち切った。理由は「患者・医師の需要の低さ」とされる。さらにBioMarinは血友病A遺伝子治療薬Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）の商業展開を米国、ドイツ、イタリアの3ヵ国に限定し、その他地域への投資を凍結すると発表した。こうした撤退・縮小の動きを受け、ISTH、WFH、EAHADなどの国際学会は本年5月に「遺伝子治療開発を止めないでほしい」とする緊急声明を共同発出し、産学官・患者団体に継続的な投資とアクセス確保を要請している。　今回のNEJM論文は、日本では未承認のプラットフォームではあるものの、13年という長期データが“Gene Therapy Fatigue”に漂う空気を一変させる可能性がある。国内でも血友病B遺伝子治療の導入は2〜3年以内に本格化すると予想され、長期フォロー体制や医療経済評価を整えたうえで「いつ誰に投与するか」を再考する好機となるだろう。　留意すべきは、本論文のデータをそのまま血友病A遺伝子治療に当てはめることは適切でない点である。Roctavianを含むAAV-FVIII製品では発現低下や免疫応答といった独自の課題が依然残り、経過は大きく異なる。疾患別にエビデンスとリスクを慎重に見極める必要がある。　「十年以上持続する臨床効果」という朗報と「市場縮小」という逆風。相反する2つの現実をどうバランスさせ、日本の患者に最適な形で遺伝子治療を届けるか――今後数年間は、われわれ日本の医療者にとって、きわめて重要な時期になるのは間違いない。

　2024年12月、日本集中治療医学会と日本救急医学会は合同で『日本版敗血症診療ガイドライン2024（J-SSCG 2024）』1）を公開した。今回の改訂では、前版の2020年版から重要臨床課題（CQ）の数が118個から78個に絞り込まれ、より臨床現場での活用を意識した構成となっている。5月8～10日に開催された第99回日本感染症学会総会・学術講演会/第73回日本化学療法学会総会 合同学会にて、本ガイドライン特別委員会委員長を務めた志馬 伸朗氏（広島大学大学院 救急集中治療医学 教授）が、とくに感染症診療領域で臨床上重要と考えられる変更点および主要なポイントを解説した。　本ガイドラインは、日本語版は約150ページで構成され、前版と比較してページ数が約3分の2に削減され、内容がより集約された。迅速に必要な情報へアクセスできるよう配慮されている。英語版はJournal of Intensive Care誌2025年3月14日号に掲載された2）。作成手法にはGRADEシステムが採用され、エビデンスの確実性に基づいた推奨が提示されている。また、内容の普及と理解促進のため、スマートフォン用アプリケーションも提供されている3）。CQ1-1：敗血症の定義　敗血症の定義は、国際的なコンセンサスであるSepsis-3に基づき、「感染症に対する生体反応が調節不能な状態となり、重篤な臓器障害が引き起こされる状態」とされている。CQ1-2：敗血症の診断と重症度　敗血症は、（1）感染症もしくは感染症の疑いがあり、かつ（2）SOFAスコアの合計2点以上の急上昇をもって診断する。敗血症性ショックは、上記の敗血症の基準に加え、適切な初期輸液療法にもかかわらず平均動脈圧65mmHg以上を維持するために血管収縮薬を必要とし、かつ血清乳酸値が2mmol/L（18mg/dL）を超える状態とされている。敗血症性ショックの致死率が30％を超える重篤な病態であり、志馬氏は「敗血症とは診断名ではなく、感染症患者の救命のための迅速な重症度評価指標であり、何よりも大事なのは、評価して認識するだけでなく、早期の介入に直ちにつながらなければならない」と述べた。CQ1-3：一般病棟、ERで敗血症を早期発見する方法は？　ICU以外の一般病棟や救急外来（ER）においては、quick SOFA（qSOFA：意識変容、呼吸数≧22/min、収縮期血圧≦100mmHg）を用いたスクリーニングツールが提唱されている。qSOFAは、敗血症そのものを診断する基準ではなく、2項目以上が該当する場合に敗血症の可能性を考慮し、SOFAスコアを用いた評価につなげる。初期治療バンドル：迅速かつ系統的な介入の指針　敗血症が疑われる場合、直ちに実施すべき一連の検査・治療が「初期治療ケアバンドル」（p.S1171）にまとめられている。主要な構成要素は以下のとおり。これらの介入を、敗血症の認識から数時間以内に完了させることが目標とされている。―――――・微生物検査：血液培養を2セット。感染巣（疑い）からの検体採取。・抗菌薬：適切な経験的抗菌薬投与。・初期蘇生：初期輸液（調整晶質液を推奨）。低血圧を伴う場合は、初期輸液と並行して早期にノルアドレナリン投与。乳酸値と心エコーを繰り返し測定。・感染巣対策：感染巣の探索と、同定後のコントロール。・ショックに対する追加投与薬剤：バソプレシン、ヒドロコルチゾン。―――――抗菌薬治療戦略に関する重要な変更点と推奨事項　敗血症における抗菌薬治療のポイントは、「迅速性と適切性が強く要求される」という点が他の感染症と異なる。本ガイドラインにおける抗菌薬治療の項では、いくつかの重要な変更点と推奨が提示されている。CQ2-2：敗血症に対する経験的抗菌薬は、敗血症認知後1時間以内を目標に投与開始するか？　本ガイドラインでは、「敗血症または敗血症性ショックと認知した後、抗菌薬は可及的早期に開始するが、必ずしも1時間以内という目標は用いないことを弱く推奨する （GRADE 2C）」とされている。志馬氏は、投与の迅速性のみを追求することで不適切な広域抗菌薬の使用が増加するリスクや、1時間以内投与の有効性に関するエビデンスの限界を指摘した。メタ解析からは、1～3時間程度のタイミングでの投与が良好な予後と関連する可能性も示唆された4）。CQ2-3：経験的抗菌薬はどのようにして選択するか？　本ガイドラインでは「疑わしい感染巣ごとに、患者背景、疫学や迅速微生物診断法に基づいて原因微生物を推定し、臓器移行性と耐性菌の可能性も考慮して選択する方法がある（background question：BQに対する情報提示）」とされている。志馬氏は「経験的治療では、かつては広域抗菌薬から始めるという傾向があったが、薬剤耐性（AMR）対策の観点からも、広域抗菌薬を漫然と使用するのではなく、標的への適切な抗菌薬選択を行うことで死亡率が低下する」と適切な抗菌薬投与の重要性を強調した5）。　経験的治療の選択には、「臓器を絞る、微生物疫学を考慮する、耐性菌リスクを考慮する、迅速検査を活用する」ことによって、より適切な治療につなげられるという。敗血症の原因感染臓器は、多い順に、呼吸器31％、腹腔内26％、尿路18％、骨軟部組織13％、心血管3％、その他8％となっている6）。耐性菌リスクとして、直近の抗菌薬暴露、耐性菌保菌、免疫抑制を考慮し、迅速診断ではグラム染色を活用する。ガイドラインのCQ2-1では「経験的抗菌薬を選択するうえで、グラム染色検査を利用することを弱く推奨する（GRADE 2C）」とされている。グラム染色により不要な抗MRSA薬や抗緑膿菌薬の使用を削減できる可能性が示された7）。これらのデータを基に、本ガイドラインでは「原因微生物別の標的治療薬」が一覧表で示されている（p.S1201-S1206）。腎機能低下時、初期の安易な抗菌薬減量を避ける　講演では、敗血症の急性期、とくに初回投与や投与開始初日においては、腎機能（eGFRなど）の数値のみに基づいて安易に抗菌薬を減量すべきではない、という考え方も示された。志馬氏は、抗菌薬（βラクタム系）の用量調整は少なくとも24時間以後でよいと述べ、初期の不適切な減量による治療効果減弱のリスクを指摘した8）。これは、敗血症初期における体液量の変動や腎機能評価の困難性を考慮したものだ（CQ2-6 BQ関連）。βラクタム系薬の持続投与または投与時間の延長　CQ2-7（SR1）では、βラクタム系抗菌薬に関して「持続投与もしくは投与時間の延長を行うことを弱く推奨する（GRADE 2B）」とされている。これにより、死亡率低下や臨床的治癒率の向上が期待されると解説された9）。一方でCQ2-7（SR2）では、「グリコペプチド系抗菌薬治療において、持続投与または投与時間の延長を行わないことを弱く推奨する」とされている（GRADE 2C）。また、デエスカレーションは弱く推奨されている（GRADE 2C）（CQ2-9）。ただし、志馬氏は臨床でのデエスカレーションの達成率が約4割と低い現状に触れ、そもそも途中でデエスカレーションをしなくていいように、初期に適切な狭域の抗菌薬選択をすることも重要であることを再度強調した。治療期間の短縮化：7日間以内を原則とし、プロカルシトニンも活用　CQ2-12では、「比較的短期間（7日間以内）の抗菌薬治療を行うことを弱く推奨する（GRADE 2C）」としている。RCTによると、敗血症においても多くの場合1週間以内の治療で生命予後は同等であり、耐性菌出現リスクを低減できることが示されている10～12）。　抗菌薬中止の判断材料として「プロカルシトニン（PCT）を指標とした抗菌薬治療の中止を行うことを弱く推奨する（GRADE 2A）」とし（CQ2-11）、PCT値の経時的変化（day5～7に0.5μg/L未満またはピーク値から80％減少した場合など）を指標にすることが提案されている13）。　本講演では、近年の国内および世界の敗血症の定義の変化を反映し、敗血症を診断名としてだけでなく、感染症の重症度を評価するための指標として捉えることの重要性が強調され、主に抗菌薬にフォーカスして解説された。志馬氏は「本ガイドラインのアプリも各施設で活用いただきたい」と述べ講演を終えた。■参考文献・参考サイト1）志馬 伸朗, ほか. 日本版敗血症診療ガイドライン2024. 日本集中治療医学会雑誌. 2024;31:S1165-S1313.2）Shime N, et al. J Intensive Care. 2025;13:15.3）日本集中治療学会. 「日本版敗血症診療ガイドライン2024 アプリ版」公開のお知らせ4）Rothrock SG, et al. Ann Emerg Med. 2020;76:427-441.5）Rhee C, et al. JAMA Netw Open. 2020;3:e202899.6）Umemura Y, et al. Int J Infect Dis. 2021;103:343-351.7）Yoshimura J, et al. JAMA Netw Open. 2022;5:e226136.8）Aldardeer NF, et al. Open Forum Infect Dis. 2024;11:ofae059.9）Dulhunty JM, et al. JAMA. 2024;332:629-637.10）Kubo K, et al. Infect Dis (Lond). 2022;54:213-223.11）Takahashi N, et al. J Intensive Care. 2022;10:49.12）The BALANCE Investigators, et al. N Engl J Med. 2025;392:1065-1078.13）Ito A, et al. Clin Chem Lab Med. 2022;61:407-411.