2025年版 心不全診療ガイドライン改訂のポイント（前編）Key Point予防と早期介入の重視：心不全リスク段階（ステージA）に慢性腎臓病（CKD）を追加し、発症前の予防的アプローチを強化薬物療法の進展：SGLT2阻害薬が左室駆出率を問わず基盤治療薬となり、HFpEF/HFmrEFや肥満合併例への新薬（フィネレノン、インクレチン関連薬など）推奨を追加包括的・患者中心ケアへの転換：地域連携・多職種連携、急性期からのリハビリテーション、患者報告アウトカム評価、併存症管理を強化し、より統合的なケアモデルを推進はじめに心不全（Heart Failure：HF）は、本邦における高齢化の進展とともに患者数が増加し続け、医療経済的にも社会的にも大きな課題となっている1）。日本循環器学会（JCS）および日本心不全学会（JHFS）は、これまで2017年改訂版および2021年フォーカスアップデート版の「急性・慢性心不全診療ガイドライン」を策定してきたが、近年の国内外における新たなエビデンスの集積などを踏まえ、この度、2025年版としてガイドラインが7年ぶりに全面的に改訂された1）。本改訂では、治療アプローチの一貫性と包括性を重視し、患者の生活の質（Quality of Life：QOL）の向上を目指すとともに、本邦の診療実態、とくに高齢化社会における心不全診療の課題や特異性にも配慮がなされている。実臨床において質の高い心不全診療を提供するための指針となることを目的としており、本稿では、その主要な改訂点について概説する。主な改訂領域は、ガイドライン名称の変更、心不全の定義・分類の更新、左室駆出率（left ventricular ejection fraction：LVEF）別心不全に対する薬物療法、原疾患治療、特殊病態、診断・評価法、社会的側面への対応（地域連携・包括ケア）、急性非代償性心不全の管理、急性期リハビリテーション、併存症管理の強化など多岐にわたる。主な改訂点1. ガイドライン名称の変更とその背景今回の改訂における最も象徴的な変更点の1つは、ガイドラインの名称が従来の「急性・慢性心不全診療ガイドライン」から「心不全診療ガイドライン」へと変更されたことである。この変更の背景には、2つの重要な臨床的観点が存在する。第一に、心不全診療においては、急性増悪期から安定期、さらには終末期に至るまで、切れ目のない継続的な治療・管理が極めて重要であるという認識の高まりがある。第2に、臨床現場では心不全の急性期と慢性期を明確に区別することが困難な場合が多く、両者を一体のものとして捉えるほうが実態に即しているという判断がある。この名称変更は、単なる表題の変更に留まらず、心不全を急性期と慢性期という二分法で捉えるのではなく、患者の生涯にわたる連続的な病態（スペクトラム）として認識し、その各段階に応じたシームレスな管理戦略を志向する、より統合的なアプローチへの転換を示唆している。臨床医には、入院加療から外来管理、在宅ケアまでを見据えた、より長期的かつ包括的な視点での患者管理が求められる。2. 心不全の定義・分類の更新心不全の定義と分類に関して、国際的な整合性を図るため、2021年に発表された「心不全の普遍的定義と分類（Universal Definition and Classification of Heart Failure）」が全面的に採用された2）（図1）。図1. 心不全ステージの治療目標と病の軌跡画像を拡大するステージA（心不全リスク At Risk for HF）心不全のリスク因子（高血圧、糖尿病、肥満、心毒性物質曝露、心筋症の家族歴など）を有するが、器質的心疾患や心筋バイオマーカー異常、心不全症状・徴候を認めない段階。ステージB（前心不全 Pre-HF）器質的心疾患（心筋梗塞後、弁膜症、左室肥大など）、心機能異常（LVEF低下、拡張機能障害など）、または心筋バイオマーカー（Na利尿ペプチド、心筋トロポニン）上昇のいずれかを認めるが、現在および過去に心不全症状・徴候がない段階。ステージC（心不全 HF）器質的心疾患を有し、現在または過去に心不全症状・徴候を有する段階。ステージD（進行性心不全 Advanced HF）安静時にも重度の心不全症状があり、ガイドラインに基づいた治療（guideline-directed medical therapy：GDMT）にもかかわらず再入院を繰り返す、治療抵抗性または不耐容であり、心臓移植、機械的補助循環、緩和ケアなどの高度治療を要する段階。今回の改訂では、心不全への進展予防や早期介入の重要性が強調され、ステージAおよびステージBに関する記載が大幅に充実した。とくに注目すべきは、慢性腎臓病（chronic kidney disease：CKD）がステージAを定義する独立したリスク因子として明確に追加された点である。具体的には、推算糸球体濾過量（eGFR）が 60mL/min/1.73m2未満、またはアルブミン尿（尿中アルブミン/クレアチニン比［UACR］30mg/g以上）がCKDの基準として挙げられている。これは、心不全発症前の段階からCKDを重要なリスクとして認識し、早期介入を促す意図がある。ステージA/Bへの注力とCKDの明確な位置付けは、心不全管理における戦略的な重点が、発症後の治療のみならず、発症前の予防へと大きくシフトしていることを示している（図2）。心血管リスク因子、とくにCKDを早期に特定し、心臓への構造的・機能的ダメージが生じる前、あるいは症状が出現する前に介入することの重要性が強調されている。CKDの追加は、心腎連関の重要性を再認識させ、腎臓専門医との連携や、心腎双方に有益な治療法（例：SGLT2阻害薬）の早期導入を促進する可能性がある。これにより、臨床現場ではリスク因子の系統的なスクリーニングと、より早期からの予防的治療介入（血圧管理、CKD/糖尿病合併例でのSGLT2阻害薬など）が求められることになる。図2. 心不全予防アルゴリズム画像を拡大する3. LVEF別心不全に対する薬物療法のアップデートLVEFに基づいた薬物療法アルゴリズムは、2021年のフォーカスアップデート以降に発表された大規模臨床試験の結果を反映し、大幅に更新された（図3）。とくに、HFmrEF/HFpEFにおけるSGLT2阻害薬、MRAの推奨を追加、肥満合併心不全に対するインクレチン関連薬の推奨が追加された。図3 心不全治療のアルゴリズム画像を拡大するこれらの改訂の中で特筆すべきは、SGLT2阻害薬がHFrEFのみならず、HFmrEF、HFpEFにおいてもClass I推奨となった点である。これは、SGLT2阻害薬がLVEFや糖尿病の有無によらず、心不全の予後を改善する可能性を示唆しており、心不全薬物療法の基盤となる薬剤として位置付けられたことを意味する。一方で、HFpEFにおいては、SGLT2阻害薬Class I推奨に加え、特定の表現型（フェノタイプ）に基づいた治療戦略の重要性も示唆されている。とくに、肥満合併例に対するインクレチン関連薬（GLP-1受容体作動薬、GIP/GLP-1受容体作動薬）のClass IIa推奨は、HFpEFの多様性を考慮し、個々の患者の背景にある病態生理や併存疾患に応じた個別化治療へと向かう流れを示している。表1：肥満合併心不全に対するインクレチン関連薬（GLP-1受容体作動薬、GIP/GLP-1受容体作動薬）の推奨画像を拡大する次回は、本ガイドライン改訂における特殊病態や新規疾患概念とその治療や評価法、社会的側面への対応、急性非代償性心不全の管理などのポイントについて解説する。 1） Kitai T, et al. Circ J. 2025 Mar 28. [Epub ahead of print] 2） Bozkurt B, et al. J Card Fail. 2021;27:387-413. 3） Kosiborod Mikhail N, et al. N Engl J Med. 2023;389:1069-1084. 4） Packer M, et al. N Engl J Med. 2025;392:427-437.

糖尿病黄斑浮腫患者の視力が経口薬ラミブジンで改善専門家の手を必要とする目への注射ではなく経口投与で事足りる抗ウイルス薬のラミブジンが、小規模ながら歴としたプラセボ対照無作為化試験で糖尿病黄斑浮腫（DME）患者の視力を改善しました1,2）。網膜に水が溜まることで生じるDMEは糖尿病患者の失明の主な原因であり、糖尿病患者の14例に1例ほどが被ると推定されています。DMEの鉄板の治療といえば目への血管内皮増殖因子（VEGF）阻害薬の定期的な注射ですが、高価であり、世界的には多くの患者がしばしば手にすることができていません。DMEをラミブジンのような経口薬で治療できるなら、たいてい毎月1回の投与が必要な注射薬に比べて格段に便利であり、DME治療を飛躍的に進歩させることができそうです。月20ドルかもっと安価なラミブジンは核酸系逆転写酵素阻害薬（NRTI）の類いの1つで、ウイルスのポリメラーゼ（逆転写酵素）を抑制するもともとの効果に加えて、免疫系の一員のインフラマソームを阻止する作用があります。インフラマソームは感染の感知に携わりますが、悪くするとどうやらDMEの発現に手を貸してしまうようです。ゆえにインフラマソーム阻害作用を有するラミブジンはDMEに効くかもしれないと米国のバージニア大学の研究者Jayakrishna Ambati氏らは考えました。Ambati氏はブラジルの大学と協力して無作為化試験にDME成人患者24例を組み入れ、10例にはラミブジン、あとの14例にはプラセボを8週にわたって1日2回服用してもらいました。また、4週目にはVEGF阻害薬ベバシズマブが眼内に注射されました（わが国では眼病変に対する投与は適応外）。ベバシズマブの効果が及ぶ前の4週時点で、ラミブジン投与群の視力検査の成績はもとに比べて約10文字（9.8文字）改善していました。一方プラセボ群は逆に2文字ほど（1.8文字）悪化していました。ラミブジンはベバシズマブの効果をも高めうるようで、ベバシズマブ眼内注射後4週時点での視力検査成績は17文字ほど（16.9文字）改善していました。プラセボ群のベバシズマブ眼内注射後4週時点の視力改善はわずか5文字ほど（5.3文字）でした。より大規模な試験でのさらなる裏付けが必要ですが、今回の試験結果によるとラミブジンは単独投与とベバシズマブ眼内注射との組み合わせのどちらでも効果があるようです。専門医に診てもらうことがままならない、定期的な診療を受ける余裕や交通手段がない世界の多くの患者をラミブジンが劇的に生きやすくしうる可能性があるとAmbati氏は言っています。NRTIを作り変えて逆転写酵素には手出ししないようにしたKamuvudineと銘打つインフラマソーム阻害薬も生み出されており3）、その1つのKamuvudine-9（K9）がDME患者相手の第I相試験段階に至っています4）。Ambati氏を共同設立者の1人とするInflammasome Therapeutics社が試験に協力しています。 参考 1） Pereira F, et al. Med. 2025 May 23. [Epub ahead of print] 2） HIV drug can improve vision in patients with common diabetes complication, clinical trial suggests / Eurekalert 3） Narendran S, et al. Signal Transduct Target Ther. 2021;6:149. 4） ClinicalTrials.gov / Evaluation of K9 in Subjects With Diabetic Macular Edema （DME）

　日本を含む11ヵ国の大腸がん症例の全ゲノム解析によって発がん要因を検討した結果、日本人症例の50％に一部の腸内細菌から分泌されるコリバクチン毒素による変異シグネチャーが認められた。これらの変異シグネチャーは50歳未満の若年者において高頻度に認められ、高齢者と比較して3.3倍多かった。この報告は、国立がん研究センターを含む国際共同研究チームによるもので、Nature誌オンライン版2025年4月23日号に掲載された。　本研究は、世界のさまざまな地域におけるがんの全ゲノム解析を行うことで、人種や生活習慣の異なる地域でがんの発症頻度に差がある原因を解明し、地球規模で新たな予防戦略を進めることを目的としている。今回は、大腸がん症例の全ゲノム解析データから突然変異を検出し、複数の解析ツールを用いて変異シグネチャーを同定した。その後、地域ごと、臨床背景ごとに変異シグネチャーの分布に有意差があるかどうかを検討した。　主な結果は以下のとおり。・大腸がんの発症頻度の異なる11ヵ国から981例のサンプルを収集した。内訳は、日本28例、ブラジル159例、ロシア147例、イラン111例、カナダ110例、タイ104例、ポーランド94例、セルビア83例、チェコ56例、アルゼンチン53例、コロンビア36例であった。日本人症例28例は、男性が18例、50歳以上が20例であった。・国別の変異シグネチャーの比較では、腸内細菌由来のコリバクチン毒素による変異シグネチャー（SBS88またはID18）は日本人症例の50％で検出され、他の地域の平均と比較して2.6倍多かった。・国別の大腸がん発症頻度は変異シグネチャーの量と正の相関を示し、11ヵ国で最も大腸がんの発症頻度が高い日本人症例において最もSBS88およびID18の量が多かった。・SBS88およびID18は、若年者症例（50歳未満）のほうが高齢者症例（70歳以上）よりも3.3倍多く検出された。・ドライバー変異と変異シグネチャーとの関連の検討では、大腸がんにおいて最も早期に起こるドライバー異常であるAPC変異の15.5％がSBS88またはID18のパターンと一致し、コリバクチン毒素によるDNA変異が大腸がんの発症早期から関与していることが示唆された。・変異シグネチャーの有無とコリバクチン毒素産生菌の量には有意な相関は認められず、早期からの持続的な暴露が大腸がんの発症に関与している可能性が考えられた。　これらの結果より、研究グループは「本研究によって、大腸がんの遺伝子変異には地域や年齢による違いがあることが明らかになった。コリバクチン毒素産生菌への早期からの曝露が、若年発症大腸がんの増加に関与している可能性が示唆される」とまとめた。

　何を食べるかが、女児の初潮を迎える年齢に影響を与えるようだ。新たな研究で、食生活の炎症レベルが最も高かった女児では最も低かった女児に比べて、翌月に初潮を迎える可能性が約15％高いことが示された。この結果は、身長やBMIで調整後も変わらなかったという。米フレッド・ハッチンソンがんセンターのHolly Harris氏らによるこの研究の詳細は、「Human Reproduction」に5月6日掲載された。　この研究は、9〜14歳の米国の小児を対象にした追跡調査研究であるGrowing Up Today Study（GUTS）に1996年と2004年に参加した女児のうち、ベースライン時に初潮を迎えておらず、食生活の評価など必要なデータの完備した7,530人を対象にしたもの。参加者は初潮を迎える前に、9〜18歳の若者向けの食品摂取頻度調査（youth/adolescent food frequency questionnaire；YAQ）に回答しており、追跡期間中（2001〜2008年）に初潮を迎えた場合には、その年齢を報告していた。　研究グループは、YAQのデータを用いて代替健康食指数（Alternate Healthy Eating Index 2010；AHEI-2010）と経験的炎症性食事パターン（Empirical Dietary Inflammatory Pattern；EDIP）のスコアを算出し、食生活の質を評価した。AHEI-2010は、野菜、豆類、全粒穀物などの健康的な食品に高い点数を、赤肉や加工肉などの食品やトランス脂肪酸、塩分などを含む食品といった不健康な食品には低い点数を付与する。一方EDIPは、食生活が体内で炎症を引き起こす可能性を総合的に評価する。参加者を、スコアごとに最も高い群から最も低い群の5群に分類した上で、AHEI-2010スコアおよびEDIPスコアと初潮を迎える年齢との関連を検討した。　参加者の93％が追跡期間中に初潮を迎えていた。BMIや身長を考慮して解析した結果、AHEI-2010スコアが最も高い群、つまり、食生活が最も健康的な群は最も低い群に比べて、翌月に初潮を迎える可能性が8％低いことが示された（ハザード比0.92、95％信頼区間0.85〜0.99、P＝0.03）。また、EDIPが最も高い群、つまり、食事の炎症性レベルが最も高い群では最も低い群に比べて、翌月に初潮を迎える可能性が15％高いことも示された（同1.15、1.06〜1.25、P＝0.0004）。　Harris氏は、「AHEI-2010とEDIPの2つの食生活パターンは初潮年齢と関連しており、食生活がより健康的な女児では初潮年齢の高いことが示唆された。重要なのは、これらの結果がBMIや身長とは無関係である点だ。これは、体格に関わりなく健康的な食生活が重要であることを示している。初潮年齢の早期化は、糖尿病、肥満、心血管疾患、乳がんのリスク上昇など、その後の人生におけるさまざまな転帰と関連していることを考えると、これらの慢性疾患のリスク低減に取り組む上で、初潮を迎える前の時期は重要な可能性がある」と述べている。　Harris氏はまた、「われわれの調査結果は、全ての小児期および思春期の子どもが健康的な食事へのアクセスと選択肢を持つべきこと、また、学校で提供される朝食や昼食は、エビデンスに基づくガイドラインに準拠したものであるべきことを浮き彫りにしている」と話している。

　がん薬物療法の領域は、数多くの分子標的薬や免疫チェックポイント阻害薬（ICI）、抗体薬物複合体（ADC）が登場し、目覚ましい進歩を遂げている。しかし、これらのなかには薬剤性肺障害を惹起することが知られる薬剤もあり、薬剤性肺障害が注目を集めている。そのような背景から、2025年4月に『薬剤性肺障害の診断・治療の手引き第3版2025』が発刊された。本手引きは、2018年以来の改訂となる。本手引きの改訂のポイントについて、花岡 正幸氏（信州大学病院長/信州大学学術研究院医学系医学部内科学第一教室 教授）が第65回日本呼吸器学会学術講演会で解説した。いま薬剤性肺障害が注目される理由　花岡氏は、「いまほど薬剤性肺障害が注目を集めているときはない」と述べ、注目される理由として以下の5点を挙げた。（1）症例数の増加ICIなどの新規薬剤の登場に伴って薬剤性肺障害の報告が増加している。（2）人種差国際比較により、日本人で薬剤性肺障害の発症率が高い薬剤が存在する。（3）予後不良な病理組織パターン重症化するびまん性肺胞傷害（DAD）を呈する場合がある。（4）多様な病型非常に多くの臨床病型が存在し、肺胞・間質領域病変だけでなく気道病変、血管病変、胸膜病変も存在する。（5）新たな病態ICIによる免疫関連有害事象（irAE）など、新規薬剤の登場に伴う新たな病態が出現している。改訂のポイント8点　本手引きでは、改訂のポイントとして8点が挙げられている（p.viii）。これらについて、花岡氏が解説した。（1）診断・検査の詳説　今回の改訂において「図II-1 薬剤性肺障害の診断手順」が追加された（p.13）。薬剤性肺障害の疑いがあった場合には、（1）しっかりと問診を行って、原因となる薬剤の使用歴を調査し、（2）諸検査を行って他の原因疾患（呼吸器感染症、心不全、原病の悪化など）を否定し、（3）原因となる薬剤での既報を調べ、（4）原因となる薬剤の中止で改善するかを確認し、（5）再投与試験によって再発するか確認するといった流れで診断を実施することが記載されている。　肺障害の発症予測や重症化予測に応用可能なバイオマーカーの確立は喫緊の課題であり、さまざまな検討が行われている。そのなかから国内で報告されている3つのバイオマーカー候補分子（stratifin、lysophosphatidylcholine［LPC］、HMGB1）について、概説している。（2）最新の画像所見の紹介　薬剤性肺障害の画像所見が「表II-3 薬剤性肺障害の一般的なCT所見」にまとめられた（p.21）。薬剤性肺障害の代表的な画像パターンは、以下の5つに分類される。・DADパターン・OP（器質化肺炎）パターン・HP（過敏性肺炎）パターン・NSIP（非特異性間質性肺炎）パターン・AEP（急性好酸球性肺炎）パターン　なお、今回の改訂において、特定の薬剤の肺障害としてALK阻害薬、ADCに関する画像所見が追加された。（3）薬物療法の例の追加　薬物療法のフローについて「図III-2 薬剤性肺障害の薬物療法の例」が追加された（p.50）。重症度別にフローを分けており、すべての症例でまず被疑薬を中止するが、無症状・軽症の場合は中止により改善がみられれば経過観察とする。被疑薬の中止による改善がみられない場合や中等症の場合は、経口プレドニゾロン（0.5～1.0mg/kg/日）を投与する。これで改善がみられる場合はプレドニゾロンを漸減し、2～3ヵ月以内に中止する。経口プレドニゾロンで改善がみられない場合や重症・DADパターンでは、ステロイドパルス療法（メチルプレドニゾロン1,000mg/日×3日）を行い、経口プレドニゾロンに切り替える。改善がみられる場合は漸減し、改善がみられない場合はステロイドパルスを繰り返すか、免疫抑制薬の追加を行う（ただし、免疫抑制薬に薬剤性肺障害に対する保険適用はないことに注意）。（4）予後不良因子の追加　薬剤性肺障害の予後を規定する要因として報告されているものを以下のとおり列挙し、解説している。・背景因子（高齢、喫煙歴、喫煙指数高値、既存の間質性肺炎、喘息の既往［ICIの場合］など）・発症様式（低酸症血症、PS2～4など）・胸部画像所見（DADパターンなど）・血清マーカー（KL-6、SP-D、stratifinなど）・気管支肺胞洗浄液（BALF）所見（剥離性の反応性II型肺上皮細胞）・ICIによる肺障害と抗腫瘍効果　ICIについては、irAEがみられた集団で抗腫瘍効果が高いこと、ニボルマブによる肺障害が生じた症例のうち、腫瘍周囲の浸潤影を呈した症例は抗腫瘍効果が高かったという報告があることなどが記されている。（5）患者指導の項目の追加　薬剤の投与中に新たな症状が出現した場合は速やかに医療機関や主治医に報告するよう指導すること、とくに抗悪性腫瘍薬や関節リウマチ治療薬を使用する場合には、既存の間質性肺疾患の合併の有無を十分に検討することなどが記載された。また、抗悪性腫瘍薬の多くは医薬品副作用被害救済制度の対象外である点も周知すべきことが示された。（6）抗悪性腫瘍薬による肺障害を詳説　とくに薬剤性肺障害の頻度が高いチロシンキナーゼ阻害薬、ICI、抗体製剤（とくにADC）について詳説している。（7）irAEについて解説　ICIによって生じた間質性肺炎では、BALF中のリンパ球の増加や制御性Tリンパ球の減少、抗炎症性単球の減少、炎症性サイトカインを産生するリンパ球・単球の増加など、正常分画とは異なる所見がみられることが報告されている。このようにirAEに特異的な所見がみられる場合もあることから、irAEの発症機序について解説している。（8）医療連携の章の追加　本手引きについて、花岡氏は「非専門の先生や診療所の先生にも使いやすい手引きとなることを目指して作成した」と述べる。そこで今回の改訂で「第VI章 医療連携」を新設し、非呼吸器専門医が薬剤性肺障害を疑った際に実施すべき検査について、「図VI-1 薬剤性肺障害を疑うときの検査」にまとめている（p.123）。また、専門医への紹介タイミングや、かかりつけ医・非呼吸器専門医と呼吸器専門医のそれぞれの役割について「図VI-2 かかりつけ医と専門医の診療連携」で簡潔に示している（p.124）。すべての薬剤が肺障害を引き起こす可能性　花岡氏は、薬剤性肺障害の定義（薬剤を投与中に起きた呼吸器系の障害のなかで、薬剤と関連があるもの）を紹介し、そのなかで「薬剤性肺障害の『薬剤』には、医師が処方したものだけでなく、一般用医薬品、生薬、健康食品、サプリメント、非合法薬などすべてが含まれることが、きわめて重要である」と述べた。それを踏まえて、薬剤性肺障害の診療の要点として「多種多様な薬剤を扱う臨床医にとって、薬剤性肺障害は必ず鑑別しなければならない。すべての薬剤は肺障害を引き起こす可能性があることを念頭において、まず疑うことが重要であると考えている」とまとめた。

　BREAKWATERは、BRAF V600E変異転移大腸がん（mCRC）における、1次治療としてのエンコラフェニブ＋セツキシマブ＋化学療法と標準治療を比較評価する試験である。2025年1月に行われた米国臨床腫瘍学会消化器がんシンポジウム（ASCO-GI 2025）では、主要評価項目の1つである奏効率（ORR）の主解析結果、全生存期間（OS）の中間解析結果の報告が行われ、ORRはEC＋mFOLFOX6群が有意に高く（60.9％vs.40.0％）、OSのハザード比（HR）も0.47と大きな差が付いたことに注目が集まっていた。これまでの本試験の報告に基づき、本レジメンはBRAF V600E変異mCRCに対し、米国食品医薬品局（FDA）から1次治療を含む早期承認を取得している。　2025年5月30日に始まった米国臨床腫瘍学会年次総会（2025 ASCO Annual Meeting）では、Vall d'Hebron University Hospital（スペイン・バルセロナ）のElena Elez氏が、本試験の無増悪生存期間（PFS）の主解析結果およびOS、安全性などの更新データを報告した。この内容は2025年5月30日のNEJM誌オンライン版に同時掲載された。・試験デザイン：国際共同第III相無作為化比較試験・対象：未治療のBRAF V600E変異mCRC患者637例・試験群：エンコラフェニブ300mg1日1回経口投与、セツキシマブ500mg/m2、mFOLFOX6を2週間ごと投与（EC＋mFOLFOX6群：236例）・対照群：医師選択による化学療法±ベバシズマブ（標準治療群：243例）※当初はEC群を含めた試験デザインだったものを2群にプロトコール変更・評価項目：［主要評価項目］PFS、ORR［副次評価項目］OS、安全性など　主な結果は以下のとおり。・データカットオフ時点（2025年1月6日）におけるPFS中央値はEC＋mFOLFOX6群12.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：11.2～15.9）、標準治療群7.1ヵ月（95％CI：6.8～8.5）、HRは0.53（95％CI：0.407～0.677）と、EC＋mFOLFOX6群が有意に延長した。・更新されたOS中央値はEC＋mFOLFOX6群30.3ヵ月（95％CI：21.7～未到達）、標準治療群15.1ヵ月（95％CI：13.7～17.7）、HRは0.49（95％CI：0.375～0.632）と、こちらもEC＋mFOLFOX6群が有意に延長した。・ORRはEC＋mFOLFOX6群65.7％、標準治療群37.4％だった。・治療関連有害事象は、Grade3/4がEC＋mFOLFOX6群で76.3％、標準治療群で58.5％に発生した。Grade5は標準治療群の1例だった。頻度の高いものは悪心、貧血、下痢だった。　Elez氏は「本試験は二重の主要評価項目を達成した。EC＋mFOLFOX6群は標準治療群と比較して臨床的に意味のある、かつ統計学的に有意なPFSおよびOSの改善を示し、毒性は管理できる範囲内だった。EC＋mFOLFOX6は、BRAF V600E変異mCRCの1次治療における新たな標準治療となるだろう」とまとめた。　　現地で聴講した相澤病院・がん集学治療センターの中村 将人氏は「今回のOSのアップデートに注目していたが、HRが0.49と非常に良い結果だった。予後不良の代表的例であるBRAF変異においてOSが30ヵ月を超える時代が来たことは感慨深い。BRAF V600E変異mCRCの2次治療にはEC＋ビニメチニブの3剤併用療法があるが、本レジメンはビニメチニブを使わず、後治療に残しておけることにも意味がある。日本において本レジメンの承認はこれからだが、いずれの薬剤もすでに臨床で使われているものであり、明日からの実臨床を変える結果だと感じた」とコメントした。

　軽症喘息に対する治療を受けているが、喘息がコントロールされていない患者において、albuterol（日本ではサルブタモールと呼ばれる）単独の頓用と比較してalbuterol/ブデソニド配合薬の頓用は、重度の喘息増悪のリスクが低く、経口ステロイド薬（OCS）の年間総投与量も少なく、有害事象の発現は同程度であることが、米国・North Carolina Clinical ResearchのCraig LaForce氏らBATURA Investigatorsが実施した「BATURA試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2025年5月19日号に掲載された。遠隔受診の分散型無作為化第IIIb相試験　BATURA試験は、軽症喘息に推奨される薬剤による治療を受けているが喘息のコントロールが不良な患者における固定用量のalbuterol/ブデソニド配合薬の頓用の有効性と安全性の評価を目的とする二重盲検無作為化イベント主導型・分散型第IIIb相比較試験であり、2022年9月～2024年8月に米国の54施設で参加者を登録した（Bond Avillion 2 DevelopmentとAstraZenecaの助成を受けた）。本試験は、Science 37の遠隔診療プラットフォームを用い、すべての受診を遠隔で行った。　年齢12歳以上で、短時間作用型β2刺激薬（SABA）単独またはSABA＋低用量吸入ステロイド薬あるいはロイコトリエン受容体拮抗薬の併用療法による軽症喘息の治療を受けているが、喘息のコントロールが不良な患者を対象とした。　これらの参加者を、albuterol（180μg）/ブデソニド（160μg）配合薬（それぞれ1吸入当たり90μg＋80μgを2吸入）またはalbuterol単独（180μg、1吸入当たり90μgを2吸入）の投与を受ける群に1対1の割合で無作為に割り付け、最長で52週間投与した。　主要エンドポイントは、on-treatment efficacy集団（無作為化された治療の中止前、維持療法の強化前に収集した治療期間中のデータを解析）における重度の喘息増悪の初回発生とし、time-to-event解析を行った。重度の喘息増悪は、症状の悪化によるOCSの3日間以上の使用、OCSを要する喘息による救急診療部または緊急治療のための受診、喘息による入院、死亡とし、治験責任医師によって確認された記録がある場合と定義した。　主な副次エンドポイントはITT集団（on-treatment efficacy集団のようなイベント［治療の中止や強化］を問わず、すべてのデータを解析）における重度の喘息増悪の初回発生とし、副次エンドポイントは重度の喘息増悪の年間発生率と、OCSへの曝露とした。年齢18歳以上でも、2集団でリスクが低下　解析対象は2,421例（平均［±SD］年齢42.7±14.5歳、女性68.3％）で、albuterol/ブデソニド群1,209例、albuterol単独群1,212例であった。全体の97.2％が18歳以上で、ベースラインで74.4％がSABA単独を使用していた。事前に規定された中間解析で、本試験は有効中止となった。　重度の喘息増悪は、on-treatment efficacy集団ではalbuterol/ブデソニド群の5.1％、albuterol単独群の9.1％（ハザード比[HR]：0.53［95％信頼区間[CI]：0.39～0.73］、p＜0.001）に、ITT集団ではそれぞれ5.3％および9.4％（0.54［0.40～0.73］、p＜0.001）に発生し、いずれにおいても配合薬群で有意に優れた。　また、年齢18歳以上に限定しても、2つの集団の双方で重度の喘息増悪のリスクがalbuterol/ブデソニド群で有意に低かった（on-treatment efficacy集団：6.0％vs.10.7％［HR：0.54、95％CI：0.40～0.72、p＜0.001］、ITT集団：6.2％vs.11.2％［0.54、0.41～0.72、p＜0.001］）。　さらに、年齢12歳以上のon-treatment efficacy集団における重度の喘息増悪の年間発生率（0.15vs.0.32、率比：0.47［95％CI：0.34～0.64］、p＜0.001）およびOCSの年間総投与量の平均値（23.2vs.61.9mg/年、相対的群間差：－62.5％、p＜0.001）は、いずれもalbuterol/ブデソニド群で低い値を示した。約60％がソーシャルメディア広告で試験に参加　頻度の高い有害事象として、上気道感染症（albuterol/ブデソニド群5.4％、albuterol単独群6.0％）、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）（5.2％、5.5％）、上咽頭炎（3.7％、2.6％）を認めた。　重篤な有害事象は、albuterol/ブデソニド群で3.1％、albuterol単独群で3.1％に発現し、投与中止に至った有害事象はそれぞれ1.2％、2.7％、治療関連有害事象は4.1％、4.0％にみられた。治療期間中に2つの群で1例ずつが死亡したが、いずれも試験薬および喘息との関連はないと判定された。　著者は、「分散型試験デザインは患者と研究者の双方にとってさまざまな利点があるが、患者が費用負担を避けることによる試験中止のリスクがあり、本試験では参加者の約19％が追跡不能となった」「特筆すべきは、参加者の約60％がソーシャルメディアの広告を通じて募集に応じており、近隣の診療所や地元で募集した参加者のほうが試験参加を維持しやすい可能性があるため、これも試験中止率の上昇につながった可能性がある」「青少年の参加が少なく、今回の知見のこの年齢層への一般化可能性には限界がある」としている。

疫学・自然経過―その2Q. 肝臓だけではない、イベント数の実態は？代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）は肝臓だけの病気と考えるべきではない。肝硬変や肝がんを含む肝疾患イベントよりも、心血管系イベントや肝臓以外の悪性疾患患者のほうが多いとされる（図2）。（図2） 虎の門病院で組織学的にMASLDと診断された552例における各種イベント発生頻度画像を拡大する肝外悪性疾患では、男性で大腸がん、女性で乳がんのリスクが増加することが示されており、健康診断や人間ドック等による、年齢に応じた悪性疾患のスクリーニングの重要性も啓発していく必要がある1-4）。また、心血管系リスク症例の絞り込みも重要な課題である。動脈硬化性疾患予防ガイドラインで、動脈硬化性心血管疾患の発症予測モデルとして採用されているスコアなどの活用も検討されるべきである5）。MASLDは背景にメタボリックシンドロームが存在するため、肝臓の線維化の状態に寄らず、常に心血管系イベントや肝臓以外の悪性疾患にも注意を払う必要がある。とくに、肝臓の線維化が進行していない症例では、心血管や肝臓以外の悪性疾患のイベントのほうが目立ち、肝臓の線維化進行例では肝硬変や肝がんを含む肝疾患イベントのほうが目立つ6）。すなわち、イベントの頻度は相対的に考えるべきといえる（図3）。（図3）MASLDからの各種イベントの実態画像を拡大する1）Rinella ME, et al. Hepatology. 2023;77:1797-1835.2）European Association for the Study of the Liver (EASL) ･ European Association for the Study of Diabetes (EASD) ･ European Association for the Study of Obesity (EASO). J Hepatol. 2024;81:492-542.3）日本消化器病学会・日本肝臓学会編. NAFLD/NASH診療ガイドライン2020. 南江堂.4）Akuta N, et al. BMC Gastroenterol. 2021;21:434.5）日本動脈硬化学会：動脈硬化性疾患予防ガイドライン2022.6）Vuppalanchi R,et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021;18:373-392.

　症候性重症大動脈弁狭窄症患者の経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）において、ACURATE neo2は既存の市販弁と比較し、主要複合エンドポイント（1年時の全死因死亡、脳卒中、再入院）に関して非劣性基準を満たさなかった。米国・Cedars-Sinai Medical CenterのRaj R. Makkar氏らACURATE IDE study investigatorsが、米国とカナダの71施設で実施した無作為化非劣性試験「ACURATE IDE試験」の結果を報告した。ACURATE neo2は、オープンセル構造でsupra-annularタイプの自己拡張型経カテーテル大動脈弁であり、50ヵ国以上で販売されているが、これまで無作為化試験による評価は実施されていなかった。Lancet誌オンライン版2025年5月21日号掲載の報告。ACURATE neo2をSAPIEN 3もしくはEvolut（対照）と比較検証　研究グループは、症候性の重症大動脈弁狭窄症で、手術リスクのレベルにかかわらずハートチームによりTAVRの適応と判断された患者を、ACURATE neo2群または対照群（SAPIEN 3［SAPIEN 3、SAPIEN 3 Ultra］、Evolut［Evolut R、Evolut PRO、Evolut PRO+、Evolut FX］）に1対1の割合で無作為に割り付けた。無作為化は、疑似乱数生成器を用いコンピュータで作成された置換ブロック法を用いて行われた。実施施設および対照弁の種類で層別化も行った。　すべてのデバイスは、製造メーカーの指示に従って留置された。　主要エンドポイントは、1年時の全死因死亡、脳卒中および再入院の複合とし、ベイズ法を用いて非劣性を検証した。主要解析はITT集団を対象とし、非劣性マージンは8.0％とした。1年時の主要複合エンドポイントおよび各イベント、ACURATE neo2群で発生率が高い　2019年6月10日～2023年4月19日に1,500例が無作為化された（ACURATE neo2群752例、対照群748例）。患者の年齢中央値は79歳（四分位範囲：74～83）で、女性が778例（51.9％）、男性が721例（48.1％）であった。　1年時の主要複合エンドポイントの事後確率中央値は、ACURATE neo2群16.2％（95％ベイズ信用区間[Crl]：13.4～19.1）、対照群9.5％（7.5～11.9）で、群間差は6.6％（3.0～10.2）、群間差の事後確率は＞0.999であった。群間差の95％ベイズCrlは事前に規定した非劣性マージン8.0％を超え、非劣性は示されなかった。　Kaplan-Meier法による解析では、1年時の複合エンドポイントの発生率は、ACURATE neo2群14.8％（95％信頼区間[CI]：12.5～17.6）、対照群9.1％（7.2～11.4）であり、ACURATE neo2群が有意に高かった（ハザード比[HR]：1.71、95％CI：1.26～2.33、p＝0.0005）。　1年時の全死因死亡は、ACURATE neo2群で752例中36例、対照群で748例中28例であり（HR：1.30、95％CI：0.80～2.14）、脳卒中はそれぞれ41例、25例（1.68、1.02～2.75）、再入院は38例、25例（1.57、0.95～2.61）に発生した。　1年時の心血管疾患による死亡（ACURATE neo2群3.7％vs.対照群1.8％、p＝0.024）および心筋梗塞（2.4％vs.0.7％、p＝0.0092）の発生率はACURATE neo2群で高く、1年時の人工弁大動脈弁逆流（中心弁および弁周囲弁）の発生率もACURATE neo2群で有意に高かった（軽度逆流42.5％vs.24.8％、p＜0.0001、中等度逆流4.4％vs.1.8％、p＝0.0070、重度逆流0.5％vs.0％、p＝0.12）。

　2021年の世界疾病負担研究（GBD 2021）のデータを用いた新たな研究で、女性と男性の間には、疾病負担の主要な20の要因において依然として格差が存在し、過去30年の間にその是正があまり進んでいないことが示された。全体的に、男性は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）や交通事故など早期死亡につながる要因の影響を受けやすいのに対し、女性は筋骨格系の疾患や精神障害など致命的ではないが長期にわたり健康損失をもたらす要因の影響を受けやすいことが示されたという。米カリフォルニア大学サンディエゴ校（UCSD）のVedavati Patwardhan氏らによるこの研究の詳細は、「The Lancet Public Health」5月号に掲載された。　Patwardhan氏らは、GBD 2021のデータを用いて、1990年から2021年における10歳以上の人を対象に、世界および7つの地域における上位20の疾病負担要因の障害調整生存年（DALY）率について、男女別に比較した。DALYとは、障害や疾患などによる健康損失を考慮して調整した指標であり、1DALYとは1年間の健康な生活の損失を意味する。20の疾病負担要因は、COVID-19、心筋梗塞、交通事故、脳卒中、呼吸器がん、肝硬変およびその他の慢性肝臓病、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、腰痛、うつ病、結核、頭痛、不安症（不安障害）、筋骨格系疾患、転倒、下気道感染症、慢性腎臓病、アルツハイマー病およびその他の認知症、糖尿病、HIV/エイズ、加齢性難聴およびその他の難聴であった。　その結果、2021年では、検討した20要因のうちCOVID-19や肝臓病など13要因で男性のDALYは女性よりも高いことが推定された。男女差が最も顕著だったのはCOVID-19で、年齢調整DALY（10万人当たり）は男性で3,978、女性で2,211であり、男性の健康負担は女性に比べて44.5％高かった。COVID-19の負担は地域を問わず男性の方が高かったが、特に差が大きかったのはサハラ以南のアフリカ、ラテンアメリカ諸国、カリブ海諸国だった。　DALYの男女差の絶対値が2番目に大きかった要因は心筋梗塞で、10万人当たりのDALYは男性で3,599、女性で1,987であり、男性の健康負担は女性より44.7％高かった。地域別に見ると、中央ヨーロッパ、東ヨーロッパ、中央アジアでは男女差が大きかった。　また、女性に比べて男性に多い要因は、年齢が低いほどリスク増加が小さい傾向が認められたが、交通事故による負傷は例外であり、世界中で10〜24歳の若い男性で不釣り合いに多く発生していた。　一方、女性は長期的な健康損失をもたらす疾患において男性よりもDALYが高い傾向が見られた。特にDALYの男女差が顕著だったのは、腰痛（絶対差478.5）、うつ病（同348.3）、頭痛（332.9）であった。また、女性には、人生の早い段階からより深刻な症状に悩まされ、その症状は年齢とともに悪化する傾向も認められた。　論文の共著者である米ワシントン大学保健指標評価研究所（IHME）のGabriela Gil氏は、「女性の健康損失の大きな要因、特に筋骨格系疾患と精神疾患は十分に注目されているとは言えない。女性のヘルスケアに対しては、性や生殖に関する懸念などこれまで医療制度や研究資金が優先してきた領域を超えた、より広範な取り組みが必要なことは明らかだ」と述べている。　論文の上席著者であるIHMEのLuisa Sorio Flor氏は、「これらの結果は、女性と男性では経時的に変動したり蓄積されたりする多くの生物学的要因と社会的要因が異なっており、その結果、人生の各段階や世界の地域ごとに経験する健康状態や疾患が異なることを明示している」との見方を示す。その上で、「今後の課題は、性別やジェンダーを考慮した上で、さまざまな集団において、早期から罹患率や早期死亡の主な原因を予防・治療する方法を設計して実施し、評価することだ」と述べている。

　糖尿病関連腎臓病（DKD）は2型糖尿病の長期合併症であり、心血管系合併症や死亡率の高さに関連している。今回、日本国内におけるDKD患者の病原性変異について明らかにした研究結果が報告された。研究は東京大学医学部附属病院腎臓・内分泌内科の羽柴豊大氏らによるもので、詳細は「Journal of Diabetes Investigation」に4月8日掲載された。　DKDは、長期の糖尿病罹病期間と糖尿病網膜症の合併に基づき、腎生検を必要とせずに臨床的に診断される。糖尿病患者の中には、同様に血糖コントロールを行っているにもかかわらず、腎機能障害を発症する患者としない患者がいることから、遺伝的要因が糖尿病およびDKD発症の根底にある可能性がある。実際、2021年には米国の1型および2型糖尿病を患うDKD患者370名を対象とした研究から、白人患者の22％で病原性変異が特定されている。しかし、この割合は民族やデータベースの更新状況によって異なっている可能性も否定できない。このような背景を踏まえ、著者らは最新のデータベースを用いて、日本の2型糖尿病を伴うDKD患者のサンプルから全ゲノム配列解析（WGS）を実施し、病原性変異を持つ患者の割合を決定することとした。　本研究には、東京大学糖尿病性腎疾患コホートよりWGSの検体提供に同意した79人（平均年齢72歳）のDKD患者が組み入れられた。全体の25名（31.6％）に糖尿病網膜症が認められ、9名（11.4％）に腎臓病の家族歴があった。　WGSの結果、27人（34.1％）の患者で、24の遺伝子（29の部位）に位置する病原性変異が同定された。すべての変異はヘテロ接合型であり、ホモ接合型は検出されなかった。同定されたヘテロ接合型病原性変異は、大きく、糸球体症関連（23.7％）、尿細管間質性腎炎関連（36.8％）、嚢胞性腎疾患/繊毛病関連（10.5％）、その他疾患関連（28.9％）に分類された。　27人の患者で同定された変異のうち、常染色体顕性（優性）遺伝パターンに関連し、疾患の発症に潜在的に影響を及ぼすものを「診断的変異」と定義した。診断的変異は7つの遺伝子（ABCC6、ALPL、ASXL1、BMPR2、GCM2、PAX2、WT1）において10人（12.7％）の患者で認められた。これらの遺伝子はすべて常染色体顕性遺伝性疾患と関連していた。　本研究の結果について著者らは、「日本では、相当数のDKD患者において腎臓関連のヘテロ接合型病原性変異が特定された。これらの知見は、この変異に民族間の差異が存在する可能性を示唆しており、データベースの更新が変異検出に与える影響を浮き彫りにしている」と述べている。今回、DKD患者で認められた変異の臨床的意義については、「依然として不明であり、その意義をさらに検討するためにはより大規模なコホート研究が必要」と付け加えた。　本研究の限界点として、サンプル数が少なく、日本国内の単一施設のコホート研究であったことから、一般化に制約があることが挙げられる。また、WGS解析はDKD集団のみを対象としており、健常者や腎障害のない糖尿病患者との比較が行われなかったため、本研究は記述的研究にとどまるものとされている。

毎年、冬になると猛威を振るう季節性インフルエンザ。未だ世界中で散発的な流行を起こす新型コロナウイルス感染症（COVID-19）。これら2つの感染症は、とくに50歳以上の人や基礎疾患を持つ人にとって、重症化や入院、時には死に至る危険性もはらんでいます。現在、これらの感染症を予防するためには、それぞれ別のワクチンを接種する必要があります。世界保健機関（WHO）やアメリカ疾病予防管理センター（CDC）は、2つのワクチンの同時接種を推奨しており、これにより接種率の向上が期待されています。しかし、その推奨にもかかわらず、両方のワクチンの接種率は必ずしも高くないのが現状です。もし、1回の注射でインフルエンザと新型コロナの両方に対応できるワクチンがあれば、接種を受ける人の負担が減り、より多くの人が予防接種を受けやすくなるかもしれません。そんな期待を背負って開発が進められてきたのが、新しい混合ワクチンです。この記事では、季節性インフルエンザと新型コロナウイルスの両方に対応するmRNAワクチン「mRNA-1083」の安全性と免疫反応を評価した最新の研究論文1）について解説します。新しいmRNA多価ワクチン「mRNA-1083」とは？今回報告された「mRNA-1083」は、mRNAワクチンの一種です。mRNAワクチンは、ウイルスのタンパク質を作るための設計図（mRNA）を体内に送り込み、それをもとに体内でタンパク質の一部が作られます。すると、私たちの免疫システムがそのタンパク質を「異物」と認識し、それに対する抗体などを作り出すことで、本物のウイルスが侵入してきた際に備えることができる仕組みです。mRNA-1083には、インフルエンザウイルスの表面にあるヘマグルチニンというタンパク質と、新型コロナウイルスのスパイクタンパク質の一部の設計図が含まれています。これらは、それぞれインフルエンザワクチン（mRNA-1010）と新型コロナワクチン（mRNA-1283）の成分であり、過去の研究でそれぞれ良好な安全性と免疫反応が確認されています。ワクチンの効果と安全性をどうやって調べたのか？この研究は、mRNA-1083の有効性と安全性を評価するための第III相臨床試験として、アメリカ国内146施設で実施されました。参加者は50歳以上の成人で、「65歳以上」と「50～64歳」の2つの年齢層に分けられました。これは、推奨されるインフルエンザワクチンの種類がこれらの年齢層で異なるためです。参加者は、ランダムに2つのグループに分けられました。mRNA-1083群新しい多価ワクチンmRNA-1083と、プラセボ（生理食塩水）を接種（比較群が2つのワクチン接種を受けるため、あえてプラセボを1本接種しています）比較群インフルエンザワクチンと既存の新型コロナワクチンを同時接種試験は盲検化して行われました。これにより、結果に対する先入観を排除することができます。主な目的は、接種29日後に、mRNA-1083が既存のワクチンと同等以上の免疫反応（非劣性）を示すかどうか、そして安全性を評価することでした。この研究で何がわかったのか？合計8,015人がこの試験に参加し、ワクチンを接種しました。結果として、mRNA-1083は、対象となったすべての型のインフルエンザウイルスおよび新型コロナウイルス（XBB.1.5）に対して、既存のワクチンと同等以上の免疫反応を示し、非劣性基準を達成しました。さらに、mRNA-1083はいくつかの点で、既存のワクチンよりも優れた免疫反応（優越性）を示しました。50歳～64歳mRNA-1083は、標準用量のインフルエンザワクチンと比較して、4種類すべてのインフルエンザウイルスに対してより高い免疫反応を示しました。また、新型コロナウイルスに対しても同様の結果でした。 65歳以上mRNA-1083は、高用量のインフルエンザワクチンと比較して、3種類のインフルエンザウイルス（A/H1N1、A/H3N2、B/Victoria）に対してより高い免疫反応を示しました。ただし、B/Yamagata株に対する免疫反応は、優越性の基準には達しませんでした。新型コロナウイルスに対しても、mRNA-1083はより高い免疫反応を示しました。 なお、インフルエンザB/Yamagata株は、近年の流行がみられないため2024～25年シーズンのワクチンからは除外することがWHOから推奨されています。この点を考慮すると、mRNA-1083は重要な3種類のインフルエンザウイルス（A/H1N1、A/H3N2、B/Victoria）と新型コロナウイルスの両方に対して、既存の推奨ワクチンよりも優れた免疫反応を50歳以上の成人に誘導したといえます。安全性は？ワクチンの安全性は非常に重要です。この研究では、mRNA-1083接種後の副反応も詳しく調べられました。その結果、mRNA-1083を接種した群では、既存のワクチンを接種した群と比較して、副反応を報告した人の割合や重症度がわずかに高い傾向がみられました。たとえば、65歳以上では、mRNA-1083群の83.5％に対し、比較群では78.1％が副反応を報告しました。50～64歳では、それぞれ85.2％と81.8％でした。しかし、報告された副反応のほとんどは、軽度（Grade1）または中等度（Grade2）であり、短期間で回復するものでした。最も多かった副反応は、注射部位の痛み、倦怠感、筋肉痛、頭痛でした。重篤な副反応（Grade4、すべて発熱）は非常にまれで、両年齢層のmRNA-1083群で合計4人（0.1％未満）でした。試験期間を通じて、新たな安全性の懸念は確認されませんでした。また、この研究では、ワクチン接種後の数日間の生活の質（QOL）への影響も調査されています。その結果、mRNA-1083を接種したグループでは、接種後2日目に一時的なQOLスコアの低下が見られましたが、3日目には回復しました。この低下の度合いは、既存のインフルエンザワクチンや新型コロナワクチンで報告されているものと同程度か、それ以下であり、臨床的に意味のある大きな変化ではありませんでした。研究の限界この研究は重要な知見をもたらしましたが、いくつかの限界も認識しておく必要があります。まず、この研究では、ワクチンが実際にインフルエンザや新型コロナの発症をどの程度防ぐかという「有効性」は直接評価されていません。ただし、評価された免疫反応の指標（抗体価）は、それぞれインフルエンザと新型コロナワクチンの有効性と関連する信頼性の高い指標とされています。また、試験参加者はアメリカ国内の住民で、人種構成はアメリカの一般人口を反映していますが、他の地域や人種グループにそのまま結果を当てはめられるかはさらなる検討が必要です。今後の展望今回の第III相臨床試験の結果は、mRNA多価ワクチン「mRNA-1083」が、50歳以上の成人において、4種類のインフルエンザ株と新型コロナウイルス（XBB.1.5）に対して、既存の推奨ワクチンと同等以上の免疫反応を誘導し、安全性も許容範囲であることを示しました。とくに、臨床的に重要なインフルエンザウイルスと新型コロナウイルスに対しては、既存ワクチンよりも優れた免疫反応が確認された点は注目に値します。1回の接種で2つの主要な呼吸器感染症を予防できる可能性を秘めたこの新しいワクチンは、公衆衛生の観点からも大きな期待が寄せられます。今後の実用化に向けた取り組みが注目されます。参考文献・参考サイト1）Rudman Spergel AK, et al. Immunogenicity and Safety of Influenza and COVID-19 Multicomponent Vaccine in Adults ≥50 Years: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 May 7. [Epub ahead of print]

　呼吸器症状、呼吸器QOL、スパイロメトリーおよびCT画像所見を統合した新たなCOPD診断スキーマによりCOPDと診断された患者は、COPDでないと診断された患者と比較して全死因死亡および呼吸器関連死亡、増悪、急速な肺機能低下のリスクが高いことが、米国・アラバマ大学バーミンガム校のSurya P. Bhatt氏らCOPDGene 2025 Diagnosis Working Group and CanCOLD Investigatorsの研究で明らかとなった。著者は、「この新たなCOPD診断スキーマは、多次元的な評価を統合することで、これまで見逃されてきた呼吸器疾患患者を特定し、呼吸器症状や構造的肺疾患所見のない気流閉塞のみを有する患者を除外できる」とまとめている。JAMA誌オンライン版2025年5月18日号掲載の報告。主要基準として気流閉塞、副基準に症状および画像所見5項目を設定　研究グループは、COPDの新たな多次元的診断スキーマを開発し、2つの大規模な前向きコホート、Genetic Epidemiology of COPD（COPDGene）およびCanadian Cohort Obstructive Lung Disease（CanCOLD）を用いてその有用性を検証した。　COPDGeneコホートは、2007年11月9日～2011年4月15日に米国の21施設において、現在または過去に喫煙歴のある45～80歳の1万305例を登録したもので、2022年8月31日まで追跡が行われた。　CanCOLDコホートは、2009年11月26日～2015年7月15日にカナダの9施設において、40歳以上（喫煙歴は問わない）の1,561例を登録したもので、2023年12月31日まで追跡が行われた。　新しいスキーマでは、気流閉塞（FEV1/FVCが＜0.70または＜正常下限値）を「主要基準」、CT画像での軽度以上の肺気腫、気道壁肥厚の2つを「副基準：CT画像所見」、呼吸困難（mMRCスコア≧2）、呼吸器QOL低下（SGRQ≧25またはCAT≧10）、慢性気管支炎の3つを「副基準：呼吸器症状」として、（1）主要基準を満たし、5つの副基準のうち1つ以上を認める、または（2）副基準のうち3つ以上を認める（他の疾患が呼吸器症状の原因と考えられる場合はCT画像所見2つが必要）場合にCOPDと診断した。　主要アウトカムは、新スキーマを用いて診断した場合の全死因死亡、呼吸器疾患特異的死亡、COPD増悪、FEV1の年間変化であった。気流閉塞を認めないCOPDで予後不良　COPDGeneコホート（解析対象9,416例、登録時平均［±SD］年齢59.6±9.0歳、男性53.5％、黒人32.6％、白人67.4％、現喫煙者52.5％）では、気流閉塞を認めない5,250例中811例（15.4％）が副基準により新たにCOPDと診断され、気流閉塞を認めた4,166例中282例（6.8％）は非COPDとされた。新たにCOPDと診断された群は、非COPD群と比較して、全死因死亡（補正後ハザード比[HR]：1.98、95％信頼区間[CI]：1.67～2.35、p＜0.001）、呼吸器特異的死亡（補正後HR：3.58、95％CI：1.56～8.20、p＝0.003）、増悪（補正後発生率比：2.09、95％CI：1.79～2.44、p＜0.001）がいずれも有意に多く、FEV1の低下（－7.7mL/年、95％CI：－13.2～－2.3、p＝0.006）が有意に大きかった。　スパイロメトリーで気流閉塞が認められたが新スキーマで非COPDとされた群は、気流閉塞がない集団と同様のアウトカムであった。　CanCOLDコホート（解析対象1,341例）においても同様に、新たにCOPDと診断された群は増悪頻度が高かった（補正後発生率比：2.09、95％CI：1.25～3.51、p＜0.001）。

　発症後4.5時間以内に来院した大血管閉塞による脳梗塞患者において、血管内血栓除去術単独と比較し、tenecteplase静注後血管内血栓除去術は90日時点の機能的自立の割合が高かった。中国・Second Affiliated Hospital of Army Medical University（Xinqiao Hospital）のZhongming Qiu氏らが、同国の39施設で実施した医師主導の無作為化非盲検評価者盲検試験「BRIDGE-TNK試験」の結果を報告した。大血管閉塞による脳梗塞急性期における血管内血栓除去術施行前のtenecteplase静注療法の安全性と有効性のエビデンスは限られていた。NEJM誌オンライン版2025年5月21日号掲載の報告。90日後のmRSスコア0～2の割合を比較　研究グループは、18歳以上、最終健常確認後4.5時間以内の内頸動脈、中大脳動脈M1/M2部または椎骨脳底動脈閉塞による脳梗塞患者で、中国の脳卒中ガイドラインに基づき静脈内血栓溶解療法の適応となる患者を、tenecteplase静注後血管内血栓除去術施行群（tenecteplase＋血栓除去術群）、血管内血栓除去術単独群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、90日時点の機能的自立（修正Rankinスケール［mRS］スコア0～2［範囲：0～6］、高スコアほど障害が重度）、副次アウトカムは血栓除去術前後の再灌流成功率などであった。　安全性は、無作為化後48時間以内の症候性頭蓋内出血、90日以内の死亡などについて評価した。機能的自立は53％vs.44％でtenecteplase＋血栓除去術が良好　2022年5月9日～2024年9月8日に554例が無作為化され、同意撤回の4例を除く550例がITT集団に組み入れられた（tenecteplase＋血栓除去術群278例、血栓除去術単独群272例）。　90日時点の機能的自立は、tenecteplase＋血栓除去術群で52.9％（147/278例）、血栓除去術単独群で44.1％（120/272例）に観察された（調整前リスク比：1.20、95％信頼区間：1.01～1.43、p＝0.04）。　tenecteplase＋血栓除去術群では6.1％（17/278例）、血栓除去術単独群では1.1％（3/271例）が血栓除去術前に再灌流に成功していた。また、血栓除去術後の再灌流成功率はそれぞれ91.4％（254/278例）、94.1％（255/271例）であった。　48時間以内の症候性頭蓋内出血は、tenecteplase＋血栓除去術群で8.5％（23/271例）、血栓除去術単独群で6.7％（18/269例）に認められ、90日死亡率はそれぞれ22.3％（62/278例）、19.9％（54/272例）であった。

　アルコール摂取と膵がんリスクとの関連を示すエビデンスは国際的専門家パネルによって限定的、あるいは決定的ではないと考えられている。今回、世界保健機関（WHO）のInternational Agency for Research on Cancer（IARC）のSabine Naudin氏らは、30コホートの前向き研究の大規模コンソーシアムにおいて、アルコール摂取と膵がんリスクとの関連を検討した。その結果、性別および喫煙状況にかかわらず、アルコール摂取と膵がんリスクにわずかな正の関連が認められた。PLOS Medicine誌2025年5月20日号に掲載。　本研究における集団ベースの個人レベルのデータは、アジア、オーストラリア、ヨーロッパ、北米の4大陸にわたる30のコホートからプールした。1980～2013年に、がんを発症していない249万4,432人（女性62％、ヨーロッパ系84％、飲酒者70％、喫煙歴なし47％）を登録（年齢中央値57歳）、1万67例が膵がんを発症した。喫煙歴、糖尿病の有無、BMI、身長、教育、人種・民族、身体活動で調整した年齢・性別による層別Cox比例ハザードモデルにおいて、アルコール摂取量のカテゴリーと10g/日増加による膵がんのハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・アルコール摂取量は膵がんリスクと正の相関を示し、1日0.1～5g未満と比べた1日30g以上60g未満および1日60g以上でのHR（95％CI）はそれぞれ1.12（1.03～1.21）および1.32（1.18～1.47）であった。・男女別では、女性で1日15g以上、男性で1日30g以上の場合に関連が明らかになった。・アルコール摂取量が10g/日増加すると、膵がんリスクは全体で3％増加し（HR：1.03、95％CI：1.02～1.04、p＜0.001）、喫煙経験者では3％増加した（HR：1.03、95％CI：1.01～1.06、p＝0.006）が、性別（異質性：0.274）または喫煙状況（異質性：0.624）による異質性は示されなかった。・地域別では、ヨーロッパ/オーストラリア（10g/日増加によるHR：1.03、95％CI：1.00～1.05、p＝0.042）および北米（HR：1.03、95％CI：1.02～1.05、p＜0.001）では関連が認められたが、アジア（HR：1.00、95％CI：0.96～1.03、p＝0.800、異質性：0.003）では関連は認められなかった。・アルコールの種類別では、ビール（10g/日増加によるHR：1.02、95％CI：1.00～1.04、p＝0.015）とスピリッツ/リキュール（95％CI：1.03～1.06、p＜0.001）は膵がんリスクとの正の関連が認められたが、ワイン（HR：1.00、95％CI：0.98～1.03、p＝0.827）については認められなかった。　著者らは、「地域やアルコールの種類による関連性の違いは、飲酒習慣の違いを反映している可能性があり、さらなる調査が必要」と考察している。

　高齢者における睡眠障害を伴ううつ病に対するさまざまな薬物治療の有効性と安全性を比較するため、中国・北京大学のJun Wang氏らは、システマティックレビューおよびネットワークメタ解析を実施した。Psychogeriatrics誌2025年5月号の報告。　主要な国際データベース（Medline、Cochrane Library、Scopus、Embase、WHO国際臨床試験登録プラットフォーム、ClinicalTrialsなど）より、事前に設定したワードを用いて、検索した。薬物治療またはプラセボ群と比較したランダム化比較試験（RCT）を対象に含めた。ネットワークメタ解析におけるエフェクトサイズの推定には、標準平均差（SMD）および95％信頼区間（CI）を用いた。データ解析には、頻度主義アプローチを用いた。安全性評価には、治療中に発現した有害事象および重篤な有害事象を含めた。　主な内容は以下のとおり。・検索された文献8,673件のうち、12件のRCTが基準を満たした（3,070例）。・すべての薬物治療介入は、不眠症重症度指数（ISI）およびうつ病スコアの低下に有効的であった。・セルトラリンは、高齢のうつ病および不眠症患者におけるISIおよびハミルトンうつ病評価尺度（HAM-D）の改善において、最も効果的な介入である可能性が高かった。【ISI】SMD：−2.17、95％CI：−2.60～−1.75【HAM-D】SMD：−3.10、95％CI：−3.60～−2.61・安全性評価では、エスシタロプラム、zuranoloneで報告された患者数において、ゾルピデム、seltorexant、エスゾピクロンは、プラセボまたは他の治療薬と比較し、重篤な有害事象リスクが高かった。　著者らは「セルトラリンは、高齢者の睡眠障害を伴ううつ病において最適な治療選択肢である可能性が最も高かった。エスシタロプラム、zuranolone、seltorexantでは、ISI改善において、有意な効果が認められなかった。これらの結果はエビデンスに基づいた臨床実践に役立つはずである」と結論付けている。

　米ミシガン州レッドフォード在住のTiffiney Beardさん（46歳）は、2024年4月に唾液腺の希少がんと診断されて以来、困難な道のりが待ち受けていることを覚悟していた。Beardさんが罹患した腺様嚢胞がんは神経に浸潤する傾向があるため、治療の副作用として、倦怠感、顎の痛み、食事や嚥下の困難、味覚の喪失、頭痛、記憶障害などを伴うのが常だからだ。Beardさんの場合、がんが脳につながる神経にまで浸潤していたことが事態をさらに悪化させていた。　Beardさんの担当医は、頭頸部がんに使用するのは米国で初めてとなる高度な放射線治療（陽子線治療）を行った。その結果、治療中にBeardさんに副作用が出ることはなかったという。Beardさんは、「ガムボールほどの大きさの腫瘍の摘出後、合計33回の陽子線治療を受けたが、副作用は全くなく、仕事を休むこともなかった」とニュースリリースで述べている。米コアウェル・ヘルス・ウィリアム・ボーモント大学病院のRohan Deraniyagala氏らが報告したこの治療成功症例の詳細は、「International Journal of Particle Therapy」6月号に掲載された。　従来の放射線治療では、高エネルギーX線などの光子線を用いてがん細胞を死滅させるのに対し、陽子線治療では、正に帯電した水素原子の原子核（陽子）を加速器で加速させて作ったビーム（陽子線）を、がん細胞周囲の健康な組織や臓器へのダメージを極力抑えながらより正確に照射して、がん細胞を死滅させることができる。　近年、最新の放射線治療として、照射装置を回転させながら（アーク照射法）細い陽子線を腫瘍に動的に照射する「動的スポットスキャニング法による陽子アーク治療（Dynamic spot-scanning proton arc therapy）」が注目を集めているが、病院への導入は進んでいない。一方、Beardさんに実施された陽子線治療は、照射装置の回転を一定の角度で停止させて陽子線を照射する、step and shoot方式のスポットスキャニング法による陽子アーク治療である（step-and-shoot spot-scanning proton arc therapy、以下、step and shootスポットスキャンアーク治療）。　Beardさんの治療は2024年6月に開始され、3カ月間、週5日、1日30分行われた。治療は2024年8月初旬に完了した。それ以来、Beardさんはがんを克服した状態を維持している。また、研究グループによると、脳を含む体の他の部位における放射線毒性も確認されていないという。　Deraniyagala氏は、「この治療により顔の左側の皮膚が少し変色したが、喜ばしいことに、それ以外の副作用が出ることはなかった」と語る。　Deraniyagala氏はまた、他の患者もこの治療によりBeardさんと同じ結果を得ることに期待を示している。同氏は、「陽子線治療は急速に進化し続けている。Beardさんの症例では、step and shootスポットスキャンアーク治療が非常に効果的であることが示されたが、これはさらに優れた治療法の開発に向けた最新のステップに過ぎない。Beardさんがほとんど副作用を経験しなかったという事実は、この種の治療法にとって素晴らしい成果であり、今後さらに良いことが起こるという良い兆候だ」と述べている。

　高血圧患者の最大30％が罹患しているとされる原発性アルドステロン症の有無を確認するために広く実施されている特定の検査はしばしば不正確であることが、新たな研究で示された。カルガリー大学（カナダ）医学部准教授のAlexander Leung氏らによるこの研究の詳細は、「Annals of Internal Medicine」に5月6日掲載された。Leung氏は、「この不正確な検査をなくすことで診断精度が向上し、治療開始までの時間が短縮される可能性がある。これは高血圧治療の領域における大きなパラダイムシフトとなる」と述べている。　米クリーブランド・クリニックの情報によると、原発性アルドステロン症とは、血中のナトリウムとカリウムの濃度を調節するホルモンであるアルドステロンが過剰に分泌される病態を指す。原発性アルドステロン症の人では塩分が体内に蓄積されやすくなり、高血圧が生じる。　原発性アルドステロン症には有効な治療法が存在するものの、診断に至るまでのプロセスが複雑なため、原発性アルドステロン症患者のうち、実際に診断され治療を受けている患者は全体の1％に満たないとされている。研究グループによると、血液検査でアルドステロンとレニンの濃度比が基準値を超え、原発性アルドステロン症が疑われた場合には、診断を確認するために、生理食塩水負荷試験などの試験が実施される。生理食塩水負荷試験では、患者に生理食塩水を点滴で投与し、医師が血液サンプルのアルドステロン濃度を測定する。　今回の研究では座位で行う生理食塩水負荷試験（seated saline suppression test；SSST）に着目し、156人を対象にSSSTが本当に原発性アルドステロン症の診断に役立つのかを検討した。対象者は、全例が原発性アルドステロン症のスクリーニング検査で陽性となり、その結果を確認するための二次検査としてSSSTを受けた。また全ての患者が、アルドステロンを過剰に産生している副腎の外科的摘出か、アルドステロンの働きを阻害する薬剤の投与のいずれかを受けた。この治療に対する患者の反応を、患者が実際に原発性アルドステロン症であるかどうか、つまりSSSTの正確性を評価する基準とした。　その結果、SSST後のアルドステロン濃度の中央値は、治療に反応した群で329pmol/L（四分位範囲227〜525）、反応しなかった群で255pmol/L（同162〜346）と重複しており、両群を区別することはできていなかった（ROC曲線下面積62.1％）。実際には、治療に反応した患者の多くが、SSSTでは誤って「正常」に分類されていたという。　研究グループは、「SSSTによる確認検査は、スクリーニング検査で陽性を示した患者の診断にはほとんど寄与しない。むしろ、SSSTを頼りにすると、誤った情報に基づきその後の治療が決定されてしまう可能性があり、治療に反応し得る患者であっても介入の機会を逸することになるかもしれない」と指摘している。　その上で研究グループは、「原発性アルドステロン症の診断手順からルーチンの確認検査を削除することは、診断精度の向上や、ほとんどの患者の診断や治療開始までに要する時間の短縮につながる可能性のあることが、われわれの研究で示された」と結論付けている。

　水痘ウイルスが長く神経系に留まり、認知機能などに影響を及ぼす可能性が疑われているが、ウェールズでの帯状疱疹生ワクチン（乾燥組換え帯状疱疹ワクチン：シングリックスではない）と認知症予防の研究1）とほぼ同時に発表された、オーストラリアの6つの州にまたがる65の一般医（general practitioner）の電子レコードを利用した観察研究である2）。　2016年の帯状疱疹生ワクチンの無料接種が開始された時期に、ワクチン接種対象者と非接種対象者を比較し、認知症の発症との関連を見た、ビッグデータを利用したコホート研究である。　研究デザインが準実験的研究と書かれているように、観察研究でありながらさまざまな工夫がなされた研究である。まず曝露群と比較対照群の設定であるが、実際の接種者ではなく、無料の接種が始まる前に80歳の誕生日を迎えた非接種対象者と、開始後に誕生日を迎えた接種対象者を比較し、ランダム化比較試験のITT（intention to treat）を模倣した解析を行っている。　また、ランダム化されていない観察研究の最大の問題点は交絡因子の調整であるが、この研究では接種開始時期周辺2～3週間に誕生日を迎える対象者に限る解析を行うことで、交絡の危険に対処している。実際にベースラインの両群の背景はよくそろっている。さらに、データ内のワクチン接種対象外のより高齢者のうち接種対象群に最も年齢が近いグループ（1918年5月13日～1927年8月1日に出生）を対照群として追加し、この2つの解析の対象者の背景の違いを検討することでも交絡の可能性を見ている。　結果であるが、7.4年の追跡期間における新規の認知症の診断は、接種対象群で3.7％、非接種対象群で5.5％、リスク差と95％信頼区間は－1.8（－3.3～－0.4）と接種対象群で1.8％少ないというものである。この接種対象群の認知症リスクの低下は、使用する統計モデル、解析対象者の組み入れ幅、追跡期間の違いに対しても一貫して示されている。　また観察研究におけるもう1つのバイアスは、曝露時期と追跡開始時期のギャップによって曝露群にイベントが起きない時期が解析に組み入れられることで起こるimmortal time biasであるが、これも追跡開始の猶予期間を考慮した解析で同様の結果が示され、大きな問題はないと考えられる。　曝露開始前後に対象者を限ることで交絡を避け、猶予期間の考慮でimmortal time biasを避け、RCTに準じたITTに近い解析で行われたこの研究結果は、未知の交絡因子の可能性を除外できるわけではないが、質の低いRCTよりも妥当な結果かもしれない。ビッグデータの利用によって、target trial emulationと共に、今後の観察研究のひな型の1つになる研究である。