今回の研究は、著者らのグループが2018年にLancet誌に発表したHigh-STEACS試験の関連観察研究である。正直に言って論点がわかりにくく、論文を誤解して読んだ方が多かったのではないかと心配している。　著者らはHigh-STEACS試験において、急性冠症候群（ACS）を疑われた患者に対して、トロポニンIの高感度アナリシスを用いることにより、より多くの心筋障害患者を同定することができたのだが、標準法を用いた場合と1年後の予後に差がなかったことを示した。この論文はジャーナル四天王でも取り上げられたのでお読みになった方も多いと思うが、当時の論調では著者ら自身、そこまで言い切ってよいものか迷いが見られていたのだが、本論文でははっきり「心イベントが有意に減少することはなかった」という表現で断定している。分析法とカットオフ値が確定したことが要因だったのではないかと推察する。　本研究はHigh-STEACS試験の2次観察分析で、今回は非虚血性と診断された高感度アッセイによる再分類患者の5年後の予後を調査したものである。心筋梗塞と診断された患者の予後は高感度アッセイの結果とは関係がなかった一方、非虚血性心筋障害の患者では再分類され、適切な治療を受けた患者の予後が良かったとしたもので、高感度アッセイは非虚血性心筋障害を発見し、適切な治療を施すことに貢献できるのではないかとしている。やや乱暴な解釈の仕方をすると、「心筋梗塞を診断するためには標準法で十分であり、高感度アッセイはその他の心筋障害を見つけ出すことにこそ寄与する」と言っていると言えなくもない。　現在、心筋梗塞のバイオマーカーとしてはCK-MB、トロポニンT&I、H-FABP、ミオシン軽鎖が使用されており、一時はCK-MBが最も一般的な検査項目だったが、Universal Definition以来、現在ではもっぱらトロポニンが使用されている。なお、CK-MBは連続測定することにより梗塞のサイズの推定が行われていた時期もあったが、現在では行われていない。　ところが検査というのは皮肉なもので、感度が上がると本来検出されない濃度のものまでが検出されて問題にされるようになる。心筋トロポニンは確かに心筋に特異的なタンパク質であるが、敗血症、腎不全、肺塞栓症、心不全、外科的治療後、SARS-CoV-2感染症など、さまざまな非心疾患でも心筋の障害が惹起されることによりわずかな上昇を示すことが知られている。何回か測定し、測定値にはっきり高低がつけば虚血性、ほぼ同じ値を示せば非虚血性と判断できるが、できるだけ早い判断が求められる救急の現場にはそのようなやり方は通用しないだろう。　これは国情の違いということになるのだろうが、わが国（米国においても同じだが）においては、臨床症状、諸検査からACSが強く疑われた場合は、血液検査の結果がすべて出そろうのを待つことなく緊急カテーテル検査が行われるのが常識となっており、それに対応できない組織は第3次救急施設には認定されない。虚血性心疾患ではonset-to-balloon timeがすべてを決めると言っても過言ではないからである。その意味でACSが強く疑われる患者を2次救急施設に留め置くことは厳に控えるべきで、ただちに3次施設に搬送することが望ましい。　高感度アッセイを行うことにより諸疾患に伴う心筋障害を発見し、より適切な治療を行うという主旨にはまったく異論はないが、それをACSの診断・治療と絡めて論ずるのは適当とは言えないと考えるものである。さらに付け加えることをお許しいただけるならば、SARS-CoV-2による心筋炎は大変話題になったが、この診断にトロポニン測定がぜひ必要だったとは言えない。それぞれの疾患にはその主流となる診断・治療の流れがあり、トロポニン測定はその手助けにはなるであろうが、決して主流ではない。大きな臨床研究が行われた場合、その追跡調査や2次観察研究が行われるのは自然の流れではあるが、今回の研究についてはこのような一流誌に掲載される性格のものではなかったのではないかというのが、評者の偽らざる感想である。

　急性冠症候群（ACS）が疑われる患者において、高感度心筋トロポニン検査の導入は、高感度検査によって再分類された患者の5年後の心筋梗塞または死亡のリスク低下と関連しており、転帰の改善は非虚血性心筋損傷患者で最も大きく、心筋梗塞の同定を超えた幅広い有益性が示唆された。英国・エディンバラ大学のKuan Ken Lee氏らが、ステップウェッジ・クラスター無作為化比較試験「High-Sensitivity Troponin in the Evaluation of patients with suspected Acute Coronary Syndrome trial：High-STEACS試験」の長期追跡解析の結果を報告した。心筋トロポニンの高感度検査の導入によって従来の検査より多くの心筋損傷および心筋梗塞の患者が同定されているが、これにより転帰が改善されたかどうかはわかっていなかった。BMJ誌2023年11月27日号掲載の報告。高感度検査の導入前後で5年時の心筋梗塞/全死亡リスクを評価　研究グループは、2013年6月～2016年3月に英国・スコットランドの2次および3次医療センター10施設において、救急診療部を受診したACS疑いの連続症例4万8,282例を登録し、心筋トロポニンI値を標準検査および高感度検査の両方で測定した。　本試験では、施設を、男女別の99パーセンタイル診断閾値（女性：＞16ng/L、男性：＞34ng/L）を用いた高感度検査の早期導入群（5施設）と後期導入群（5施設）に無作為に割り付け、最初の少なくとも6ヵ月間は両群とも高感度検査の結果は盲検化し標準検査に基づき治療を行った。その後、早期導入群では高感度検査に基づき治療を行い、後期導入群ではさらに6ヵ月間は標準検査に基づき治療を行った後に高感度検査に基づき治療を行った。両群とも高感度検査を導入後は標準検査の結果は盲検化した。　主要アウトカムは、5年時の心筋梗塞または全死亡で、Cox比例ハザード回帰モデルを用い、全患者および高感度検査で再分類された患者において高感度検査導入前後の転帰を比較した。高感度検査で再分類された患者では5年時の心筋梗塞/全死亡が減少　4万8,282例中1万360例は標準検査または高感度検査で心筋トロポニンI濃度が99パーセンタイルを超え、このうち標準検査で同定されず高感度検査で同定された1,771例（17.1％）が再分類された。　高感度検査による治療の導入前vs.導入後の主要アウトカムの5年イベント発生率は、全患者においてそれぞれ29.4％（5,588/1万8,978例）vs.25.9％（7,591/2万9,304例）（補正後ハザード比[HR]：0.97、95％信頼区間[CI]：0.93～1.01）、高感度検査で再分類された患者においてそれぞれ63.0％（456/720例）vs.53.9％（567/1,051例）であった（補正後HR：0.82、95％CI：0.72～0.94）。　高感度検査導入後、非虚血性心筋損傷患者ではその後の心筋梗塞または死亡の減少が観察されたが（補正後HR：0.83、95％CI：0.75～0.91）、1型心筋梗塞患者（0.92、0.83～1.01）および2型心筋梗塞患者（0.98、0.84～1.14）では観察されなかった。

（1）ChatGPTに医師の仕事は奪われるのか？2023年上旬にChatGPTの流行が始まってから、「ChatGPTに医師の仕事が奪われるのでは？」という議論がしばしば出てくるようになりました。さらに、ChatGPTが米国や日本の医師国家試験に合格するレベルであることを示す論文が発表されてからは、ますますその議論が現実味を帯びてきました1,2)。さらに恐ろしい点は、「ChatGPTは医療に特化した学習をしているわけではない」ということです。日本のAI研究の第一人者である東京大学の松尾 豊教授は、「医学的な見地から正しいコメントをするようなChatGPTも作っていける」「ホワイトカラーの仕事のほぼすべてに非常に大きな影響があるのではないか。高賃金の職業、参入障壁の高い業界ほど影響が大きいと予想されている」と述べています3)。またChatGPTを開発したOpenAIの創業者であるサム・アルトマン氏はニュースメディアのインタビューで「数年のうちに、質の高い医療アドバイスができるAI医療アドバイザーが登場するだろう」と答えています4)。（2）AIに医療のアドバイスはできる？実は医療に特化したChatGPTのような生成AIはすでに生まれています。たとえば、「Glass AI」は医療分野に特化した大規模言語モデルを用いたツールで、米国の一部の医療機関では試用されています。簡潔に言うと、臨床情報を入力すると、それに基づいた鑑別診断や診断のための検査、治療法を提案してくれるというものです。具体例を見ていきましょう。「心筋梗塞の既往がある71歳男性が亜急性の労作性呼吸苦と両側下腿浮腫で来院した。聴診でIII音を聴取し、頸静脈怒張を認める。左室駆出率は30%である」と入力し、診断のための検査と治療法について聞いてみます。すると以下のような答えが返ってきます（回答は英語を日本語訳しています）。診断厳重なIn/Out管理、毎日の体重測定心電図モニター心電図BNPもしくはNT-proBNP、±トロポニン電解質、Mgを1日2回測定、K＞4.0、Mg＞2.0に補正心エコー脂質検査、HbA1c鉄、総鉄結合能（TIBC）、フェリチン新規の心不全の精査として、ANA、リウマトイド因子、HIV、血清タンパク電気泳動/尿タンパク電気泳動、遊離軽鎖検査、TSH、遊離T4新規の心不全に関して虚血評価を検討（冠動脈CT、冠動脈造影、負荷検査）治療慢性心不全の既往があれば、普段内服している利尿薬の2.5倍の静注利尿薬。もしくは0.5～1mg/kgのフロセミド静注フロセミド300mg/日の相当量まで利尿薬の増量を検討し、合計で1.5～2L/日のマイナスバランスを目標にする利尿の目標を達成するために、metolazone 2.5～5.0mgもしくはchlorothiazide 500mg静注の追加を考慮する体液過剰が利尿薬の定期投与に抵抗性の場合は、フロセミド持続静注を検討する（フロセミド0～20mg/h）（続く）いかがでしょうか。日本語に和訳すると違和感があるかもしれませんが、米国では多くの循環器内科医がカルテに書きそうな内容、という印象です。このように、臨床情報をもとにAIが医療のアドバイスをするようなシステムはすでに登場しているのです。（3）医師よりもChatGPTの方が患者への共感力が高い？医師としての重要な能力の1つがコミュニケーションスキルです。とくに、共感的な態度で話を聞くことの重要性は明白で、患者さんの満足度に大きな影響を与えます。「医師の共感力がChatGPTに負けることなどあり得ない」と思うかもしれませんが、はたして本当にそうでしょうか？JAMA Internal Medicine誌で発表された研究では、ソーシャルメディアフォーラムに投稿された195件の医学的な質問に対して、医師とChatGPTがそれぞれ回答し、その内容を比較しています5)。回答は医療専門家チームによって評価され、「回答の質」や「回答の共感性」について判断しました。その結果、回答の質、回答の共感性いずれにおいてもChatGPTの回答のほうが医師の回答を上回ることが示されました。つまり、少なくとも文面上の回答ではChatGPTが患者さんの質問に答えたほうが、医学的な妥当性も患者さんの満足度も高い可能性があるということです。（4）未来の内科医の役割医学知識の面でも共感力の面でもAIのほうが医師を上回るとなると、それでは、将来の内科医の役割はどのようになるのでしょうか。上記の技術がすでに利用可能であることを考慮して、ここからは私の妄想ですが将来の内科診療の流れは以下のようになるのではと想像します。1）AIによる事前問診をもとに、AIが鑑別診断を提案する2）医師が追加の問診と身体診察を行う3）上記の情報や過去のデータからお勧めの検査プランをAIが提案する4）検査結果からAIがアセスメントとお勧めの治療プランを作成する5）医師は患者の好みや、社会的背景、全体像を考慮して治療プランを修正する6）患者への共感的な態度を示す説明文をAIが提案し、医師はそれをもとに患者に説明するこのように医師はAIが考えた内容の修正や調整、患者さんや家族への説明責任などが主な役割になるのではないかと思います。「医師vs.AI」ではどちらが優れているかケースバイケースだと思いますが、「医師vs.AIを活用する医師」ではAIを活用する医師のパフォーマンスが優れることは明白になりつつあります。これからは、生成AIを活用することが医師の重要なスキルの1つとなり、さらには患者さんへ提供する医療の質の向上に繋がるのではないかと考えています。1）Kung TH, et al. PLOS Digit Health. 2023;2:e0000198.2）Takagi S, et al. JMIR Med Educ. 2023;9:e48002.3）医事新報社.「NEWS「ChatGPT」などの進展がもたらす医療への効果強調─医学会総会で松尾豊東大院教授が講演」.（2023年9月20日参照）4）Newspicks. 「【サム・アルトマン】人間にできないことを、僕らは創りたい。」. （2023年9月20日参照）5）Ayers JW, et al. JAMA Intern Med. 2023;183:589-596.

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は抗PD-1抗体のニボルマブが2014年に本邦で上市されて以来、抗PD-L1抗体や抗CTLA-4抗体も登場し、現在では臓器横断的に幅広いがん種に対し、単独投与のみならず併用投与も行われるようになった。しかし、その一方でさまざまな免疫関連有害事象（irAE）が報告されており、とくに循環器医も腫瘍医も恐れているirAEの1つに心筋炎がある。これは通常の心筋炎とは何が違い、どのように対処するべきなのだろうか―。9月30日～10月1日に開催された第6回日本腫瘍循環器学会学術集会のシンポジウム『免疫チェックポイント阻害薬関連有害事象として心筋炎の最新の理解と対応』において、3名の医師が心筋炎のメカニズムや病態、実臨床での事例やその対応について発表した。irAE心筋炎でわかっていること、わかっていないこと　Onco-Cardiology教育に力を入れる田尻 和子氏（国立がん研究センター東病院 循環器科長）によると、あいにく現時点ではこの病態の解明には至っていないが、心筋炎を起こす免疫細胞の種類とその働き、免疫細胞を制御している分子・シグナル・液性因子、心臓のT細胞は何を敵だと思って攻撃しているのか、などの疑問が沸いている状況だという。同氏はこれらの疑問点を詳細に解説したうえで、「なぜICI投与患者の約1％だけが心筋炎を発症するのか、そして従来の心筋炎よりなぜ予後が悪いのか」と2つの疑問を挙げた。　前者については「ICI治療前に存在する患者固有の特徴によるのか、またはICI投与によって生じた何らかの事象に関連するのか」と問題提起。また、「心筋に特異的なタンパクであるαミオシンを免疫細胞が敵だと思いこみ自己免疫性心筋炎が発症することは明らかになっている1-4）ものの、心筋炎にならなかったICI投与患者の心筋にもαミオシン反応性T細胞が存在することから、なんらかのウイルス感染が引き起こしている可能性、根底にある遺伝的感受性や腸内細菌の関与も考えられる」とコメントした。　さらに後者の疑問に対しては「いわゆる一般的な心筋炎というのは治療介入しなくとも自然軽快していくが、irAE心筋炎はステロイド抵抗性であったり、免疫応答がより強力（マクロファージの比率が多い、より高密度のリンパ球浸潤）であったりするのではないか。T細胞がICIにより永久的にリプログラムされて抑制シグナルに耐性を持ち、ICI投与終了後数年にわたる可能性も否めない。さらに、ウイルス感染が原因であればそのウイルスを除去すれば終わりだが、irAE心筋炎のT細胞が認識する抗原が腫瘍や心筋だった場合はそれらが除去されないために炎症が収束しないのではないか」と、仮説を挙げた。心筋炎の発症頻度は1％超、致死率は25～40％の可能性　続いて発表した清田 尚臣氏（神戸大学医学部附属病院 腫瘍センター）はirAEの特徴と実際の発症頻度について解説。「当初の発症頻度は0.09％程度と言われていたが、現在のRCTメタ解析などによると最大で5.8％に上り、近年の報告の多くは1％を超えている。つまり、想定していたよりも頻度や致死率が非常に高く、発症までの期間中央値は30日前後であることが各種論文から明らかになってきた」と述べた。同氏の施設では年間290例（ICI延べ処方件数3,341件）がICI治療を行っているが、「irAEの発症頻度を3％、致死率を30％と想定した場合、当院では年間9人が発症し、約3人が死亡することになる」と、いかに発症を抑えることが重要かを示した。　同氏はオンコロジストとしてできることについて、JAVELIN Renal 101試験5）でのMACEの定義や頻度を示し、「ICIを使用する前には脂質異常症などの既往、ベースライン時点での心電図とトロポニン測定などを実施して評価をしておくことが必要。検査所見のみで無症状の場合もあるが、心筋炎を疑う症状（息切れ、胸痛、浮腫、動悸、ショック症状など）がみられたら躊躇せずに、心電図、トロポニンやBNPの測定、心エコーを実施してほしい」と述べ、「irAE心筋炎はCCU管理が必要になる場合もあるため、疑った時点で早期に循環器医にコンサルテーションすることも必要」と連携の重要性も説明した。心筋炎に遭遇、実臨床での適切な対応策　循環器医の立場で登壇した及川 雅啓氏（福島県立医科大学 循環器内科学講座）は、実際にirAE心筋炎に遭遇しており、その際の対処法としてのステロイドの有用性、irAE後のICI再投与について言及した。　同氏の施設ではICI外来を設置し、患者・医療者の双方に負担がない取り組みを行っている。概要は以下のとおり。＜福島県立医科大学附属病院のICI外来＞・ICI治療が予定される場合、がん治療を行う各科にてトロポニンI、心電図、心エコーのオーダーを行い、循環器内科ICI外来（カルテ診）へ紹介する。・検査結果をカルテにて確認し、ICI開始後約1ヵ月、3ヵ月、以後3ヵ月ごとにトロポニンI測定ならびに心電図検査を実施する。・問題が生じた場合には、各科主治医に連絡を取り、今後の方針を検討する。　上記のフォローアップを受けた全271例のうち、トロポニンIの上昇（＞0.05ng/mL）を認めたのは15例（5.5％）で、そのうちirAE心筋炎と診断されたのは4例（1.4％）だったという。この4例に対しては「ESCガイドライン6）に基づく治療として、ICIを中止し、心電図モニターを行った後、メチルプレドニゾロン500～1,000mg/dayを最低3日間実施した。これで改善すれば経口プレドニゾロン1mg/kg/dayに切り替え、ステロイド抵抗性がみられた場合には2ndラインとして免疫抑制薬の投与に切り替えが必要となる。本症例ではステロイド治療が奏効したが、重篤化前の治療介入が非常に重要であることが明らかであった」。　また、irAE心筋炎を診断する際の検査値について、「トロポニンIの持続上昇は臨床的な心筋炎に至る可能性が高いため、綿密なフォローアップが必要である」と説明し、さらに「肝機能異常やCPK上昇を伴っていることも報告7）されているが、実際に当院の症例でも同様の傾向が見られた。このような検査値にも注意を払うことが診断精度向上につながる」と補足した。　ICI再投与についてはJAMA誌での報告8）を示し、「irAE発症者6,123例のうち452例（7.4％）に行われ、再投与により28.8％でirAEが再発している。irAE心筋炎を発症した3例に再投与が行われ再発は0例であったが、例数が少なく判断が難しい。この結果を見る限りでは、現時点で再投与を積極的に行うことは難しいのではないか」と個人的見解を示した。　なお、本シンポジウムでは発表後に症例検討のパネルディスカッションが行われ、会場からの質問や相談が尽きず、盛況に終わった。■参考文献日本腫瘍循環器学会1）Munz C, et al. Nat Rev Immunol. 2009;9:246-258.2）Tajiri K, et al. Int J Mol Sci. 2021;22:794.3）Won T, et al. Cell Rep. 2022;41:1116114）Axelrod ML, et al. Nature. 2022;611:818-826.5）Rini BI, et al. J Clin Oncol. 2022;40:1929-1938.6）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022;44:4229-4361.7）Vasbinder A, et al. JACC CardioOncol. 2022;4:689-700.8）Dolladille C, et al. JAMA Oncol. 2020;6:865-871.

　米国・イェール大学のAngela Lek氏らは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）の27歳の男性患者において、dSaCas9（Cas9ヌクレアーゼ活性を不活化した“死んだ［dead］”黄色ブドウ球菌Cas9）-VP64融合を含有する組み換えアデノ随伴ウイルス血清型9（rAAV9）による治療を行った。投与後、患者は軽度の心機能障害と心嚢液貯留を発症し、遺伝子導入治療後6日目に急性呼吸窮迫症候群（ARDS）と心停止を来し、その2日後に死亡した。研究の詳細は、NEJM誌2023年9月28日号で「短報」として報告された。5歳時に診断、18歳で自立歩行能力を失う　患者は5歳時にDMDと診断され、21年間にわたりdeflazacort 1.1mg/kg/日の投与を受けてきた。18歳時に自立歩行能力を失った。腕の機能が進行性に低下し、心肺機能障害が徐々に増強した。　2022年10月4日、患者はCRISPR-transactivator治療薬（CK8e.dSaCas9.VP64.U6.sgRNA）を含有するrAAV9ベクターの投与を受けた。その時点で、除脂肪筋肉量の割合が45％と低く、拘束性換気障害および軽度の左室収縮機能障害を伴う重度の全身性筋力低下を呈していた。その後、左室駆出率（LVEF）は維持されていたが、肺機能は経時的に低下した。治療を行わなければDMDの筋症状の悪化が予測され、代替療法がないことから、遺伝子治療の候補と判断した。自然免疫反応がARDSを引き起こした　導入遺伝子は、custom CRISPR-transactivator療法として皮質型ジストロフィンをアップレギュレートするように設計された。使用したrAAV9の用量は、体重1kg当たり1×1014ベクターゲノムと、高用量であった。予防的免疫療法として、リツキシマブ、グルココルチコイド、シロリムスの投与を行った。　ベクター投与後1日目に、患者は心室性期外収縮を発症し、引き続き血小板数が減少傾向を示し、BNPとN末端proBNPの値が上昇した。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）値とアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値の上昇は、DMD患者に見られるように、クレアチンキナーゼ値の増加と比例した。γ-グルタミルトランスフェラーゼ値は正常だった。　3～4日目には、呼吸性アシドーシスを伴う無症候性高炭酸ガス血症が発現した。5日目には、心機能が悪化し、LVEFは45～50％に低下した。トロポニンI値が上昇し、心エコー図検査でタンポナーデの生理的特徴を示す心嚢液貯留が認められたため、患者は心筋心膜炎と推定された。6日目には、急性呼吸困難を呈し、胸部X線所見でARDSと左室収縮機能不全（LVEF：45～50％）を認めた。　この間、緩和的な治療として、グルココルチコイドの増量、エクリズマブ（抗C5モノクローナル抗体）、トシリズマブ（抗IL-6受容体モノクローナル抗体）、anakinra（IL-1受容体拮抗薬）の投与を行った。　患者は6日目に心肺停止となり、体外式膜型人工肺による治療を受けたが、2日後の遺伝子治療から8日目に、多臓器不全と重篤な低酸素性虚血性神経障害により死亡した。死後の検査では、重度のびまん性肺胞障害が認められた。肝臓における導入遺伝子の発現はわずかであり、臓器におけるAAV9抗体やエフェクターT細胞反応性は認めなかった。　著者は、「これらの所見は、高用量のrAAV9遺伝子治療を受けた進行性DMD患者において、自然免疫反応がARDSを引き起こしたことを示している」としている。この研究は、米国・Cure Rare Diseaseの助成を受けて行われた。

　心筋トロポニン値と臨床的特徴を組み込んだ機械学習モデルによって、心筋梗塞の診断能が改善されたという研究結果が、「Nature Medicine」に5月11日掲載された論文で明らかにされた。　心筋梗塞の診断の目安として心筋トロポニンの閾値を設定するようにガイドラインで推奨しているが、心筋トロポニン値は、年齢、性別、併存疾患、発症時からの経過時間などの影響を受けやすい。そこで、英エジンバラ大学のDimitrios Doudesis氏らは、心筋梗塞の診断能の改善を目的として、初診時または定期的な検査時の心筋トロポニンI値と臨床的特徴を統合し、心筋梗塞発症の確率を予測するCoDE-ACSスコア（Collaboration for the Diagnosis and Evaluation of Acute Coronary Syndrome score、0～100点）を算出する機械学習モデルとしてCoDE-ACSモデルを開発した。　CoDE-ACSモデルの訓練は、心筋梗塞の疑いで英スコットランドの2～3次病院を受診したコホート1万38例（年齢中央値70歳、女性48％）のデータを用いて実施した。このモデルの外部検証は、別のコホート研究の参加者で心筋梗塞の疑いがあるコホート1万286例（年齢中央値60歳、女性35％）のデータを用いて実施した。CoDE-ACSモデルによる心筋梗塞の診断能を、心筋トロポニンI閾値による診断能と比較した。　外部検証の結果、CoDE-ACSモデルによる心筋梗塞の診断能は高く、初診時の曲線下面積は0.953〔95％信頼区間（CI）0.947～0.958〕、定期検査時の曲線下面積は0.966（同0.961～0.970）であり、年齢、性別、虚血性心疾患の有無などのサブグループ間で診断能に大きな差はなく、どのサブグループでも良好な診断能を示した。　初診時において、心筋梗塞発症の確率が低いと判定された患者の割合は、CoDE-ACSモデル（CoDE-ACSスコア3点未満）の方が心筋トロポニンI閾値（5ng/L未満）と比べて高く（61％対27％）、陰性的中率はいずれも99.6％と高かった。同様に、初診時において心筋梗塞発症の確率が高いと判定された患者の割合は、CoDE-ACSモデル（同スコア61点以上）の方が心筋トロポニンI閾値（女性16ng/L、男性34ng/L）と比べて低く（10％対16％）、陽性的中率はCoDE-ACSモデルの方が高かった（75.5％対49.4％）。　CoDE-ACSモデルで初診時に心筋梗塞発症の確率が低い（CoDE-ACSスコア3点未満）と判定された患者における心臓死の発生率は、中程度（同スコア3～60点）または高い（同スコア61点以上）と判定された患者と比べて有意に低かった〔30日後（0.1％対0.5％対1.8％）および1年後（0.3％対2.8％対4.2％）のいずれもP＜0.001〕。　著者らは、「CoDE-ACSモデルが医療現場で採用されれば、救急科での滞在時間の短縮、不必要な入院の防止、および心筋梗塞の早期治療の改善につながり、患者と医療提供者の双方にとって有益であると考えられる」と述べている。　なお、数名の著者が、あるバイオ医薬品企業との利益相反（COI）に関する情報を明らかにしている。

　次世代シークエンスを用いた網羅的な心筋症遺伝子解析による心筋症の病態解明とそれを用いたプレシジョン・メディシンに期待が集まっている。米国・DCMコンソーシアムのDCM Precision Medicine Studyのこれまでの調査によれば、拡張型心筋症（DCM）患者の約30％が家族性DCMであり、黒人のDCM患者は白人のDCM患者よりも家族性DCMのリスクが高くアウトカムが不良であった。しかし、DCMのゲノムデータの大半は白人患者のものであった。　米国・オハイオ州立大学のJordan氏らは、DCMに関係する36の遺伝子について、アフリカ系、欧州系、ネイティブ・アメリカンの患者を対象に、ゲノム祖先ごとに変異遺伝子構造を比較した。アフリカ系のゲノム祖先を持つDCM患者は、欧州系のゲノム祖先を持つDCM患者と比較し、病原性/病原性の可能性と判定できる、臨床的に治療標的として介入が期待される変異遺伝子（バリアント）を有する割合が低かった。　アフリカ系DCM患者は、タイチン（TTN）遺伝子や、病気を引き起こすメカニズムとして機能欠失が予測されるその他の遺伝子について、欧州系患者に比べ、臨床的に治療標的として介入が期待されるバリアントの割合が低かった。しかし、病原性/病原性の可能性/意義不明のいずれかに判定されたバリアント数は、アフリカ系患者と欧州系患者で同程度であった。これは、アフリカ系患者には主にミスセンス変異による、非TTN遺伝子の予測されない機能欠失バリアントで意義不明のものが多く認められたためであった。　DCMの40～50％にこれまで30種類以上の遺伝子変異が同定されているが、原因遺伝子としてはTTN変異が最多であり全体の25％を占める。さらにMYH7、TNNT2、心筋トロポニンC（TNNC1）など心筋サルコメアの関連遺伝子がこれに続く。TTN変異を有するDCMの表現型は比較的軽度であり、標準的心不全治療が奏効し左室リバースリモデリングが高率に起こる。これに対し、ラミンA/C（LMNA）は核膜内膜の構成分子であるが、LMNA変異を有するDCMでは心筋障害に加えて肢体型筋ジストロフィーやEmery-Dreifuss型筋ジストロフィーなどの骨格筋障害を合併し、予後不良であることが知られている。このようにDCMは心筋サルコメア、細胞骨格、核骨格、ミトコンドリア、細胞内カルシウム調整に関する遺伝子などに多様な遺伝子変異を有する疾患である。　一方、日本におけるDCMの有病率は10万人に対して14.0人であり、DCMの20～35％が家族性といわれている。家族性DCMの80～90％が常染色体優性であるが、まれにX連鎖性や常染色体劣性の形式をとる場合もあるという。　本論文ではゲノム祖先ごとに遺伝子構造が異なる、また、アフリカ系DCM患者の臨床データが不足していると結論しているが、次世代シークエンスを用いたプレシジョン・メディシンを推進するためには、欧州系白人におけるゲノムデータや疾患の治療反応性との関係の情報だけでは不十分であり、（アジア人を含む）異なるゲノム祖先を持つ患者における遺伝子データベースの蓄積が必要であると考えられる。

　53歳の米国人男性、Ed Frauenheimさんは、サンフランシスコの丘陵地帯をしばしばウォーキングしていた。ある夏の日、彼はお気に入りの公園の急な坂を、いつものように大股で上った。上りは息が切れたが下りは楽だった。しかし、下り坂の途中で胸が締め付けられ、吐き気とめまい、立ちくらみに襲われた。そのまま気を失ってしまうのではないかと心配になり、歩道の脇にそれて数分間休んだ。すると、それらの症状はなくなった。　家に帰り、妻のRowena Richieさんにそのことを話すと、彼女は深刻に捉えず、「朝食が少なかったか、水分が不足していたのでは？」と答えた。Frauenheimさんも「そうかもしれない」と思い、一度は仕事にとりかかったが、やはり気になり、健康保険会社が提供している電話相談に電話してみた。応対した看護師は、直ちに救急外来を受診するように勧めた。　血液検査の結果、トロポニンの上昇が分かり、心臓発作を起こしている可能性が示唆された。心電図の所見も同じことを示していた。医師は、「軽い心臓発作を起こしたようです」と話した。Frauenheimさんは、医師の目を見つめ次の言葉を待った。「あなたが今、多くのことを理解し受け入れるのは大変なことだと思います。大丈夫、われわれが付いています。あなたは最も安全な場所にいます」と医師は説明した。その瞬間まで、Frauenheimさんは、自分は強くあるべきだとストイックに考え続けていた。しかし、その感情のせきが切れると同時に、涙があふれ始めた。　彼は引き締まった体格を維持し、ウォーキングに加えて水泳やヨガも続けていた。心臓発作という診断に驚きつつ、恐怖が体を駆け巡った。妻と2人の10代の子どもを残して、自分は死ぬのだろうか？　翌日の心臓カテーテル検査の結果、Frauenheimさんの心臓発作は冠動脈の攣縮（血管の痙攣による閉塞）によるものと判明した。冠攣縮が長時間続くと心筋にダメージが生じることがある。Frauenheimさんの心臓にもそれが起きていた。少量のニトログリセリンの投与によって、冠攣縮が解除されることも確認された。　医師は、一般的な冠攣縮の原因として、薬物、喫煙、ストレスが挙げられると話した。最初の二つは彼には当てはまらなかったが、ストレスは確かに抱えていた。彼は長年、不安症を患っており、パニック発作を起こしたこともあった。また、半年ほど前に会社勤めをやめて、個人事業主として働くようになっていた。数多くのやりがいのあるプロジェクトに取り組んでいたが、その結果、仕事に膨大な時間を充てるようになっていた。　退院後にもFrauenheimさんの心臓発作再発に対する不安は続いた。その不安からパニック発作が起きてしまった。医師による徹底的な検査を受け、ようやく彼は、その症状の原因が心臓ではなく、不安によるものだと納得した。妻のRichieさんは、夫が悪循環に陥っていると感じていた。「Edは、『ストレスを感じてはいけない、絶対に感じてはいけない』と考え続けていた。もちろん、そのように考えることはストレスになる」。　Frauenheimさんはその後、仕事を減らして運動量を増やすなど、ライフスタイルをアレンジした。薬の服用を続けるとともに、精神科医の診察も受けた。彼は、男性はタフで疲れを知らない存在であるべきだという考え方にとらわれないことが、健康を取り戻す鍵だと考えている。昨年には、男性がより健康で充実した生活を送るための方法について、共著による本を出版した。その内容は、彼自身が周囲のアドバイスを受け入れる過程で経験したことだった。今では、以前とは態度や行動が変わり、人生がより充実して、より幸せになったという。「恐れを感じることが減って、家族や友人、同僚に対してより正直に、そして深く接するようになり、自分の夢を追いかけられるようになった」と彼は話している。　一方で、FrauenheimさんとRichieさんは、心臓発作を体験した後の精神的な面への影響について、もっと医師から情報を提供してほしかったと感じている。Frauenheimさんは現在、執筆活動などを通じて、心臓病を体験した男性に手を差し伸べ、“健全といえない男らしさ”を追求するために生じる問題を乗り越えるサポートをしている。「研究によると、心臓発作を含む冠動脈疾患は、男性としての自信を低下させやすいという。私の場合も、健康に対する不安を取り除くために、ただ薬を飲んでライフスタイルを変える以上のことが必要だった」とFrauenheimさんは話している。[2023年7月5日/American Heart Association] Copyright is owned or held by the American Heart Association, Inc., and all rights are reserved. If you have questions or comments about this story, please email editor@heart.org.利用規定はこちら

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別60代・男性主訴　胸痛既往歴脂質異常症、糖尿病生活歴タバコ20本/日×38年現病歴X年10月下部食道扁平上皮がん T3N2M1（肝転移）、ステージIVbの診断で、放射線化学療法の方針となった。放射線療法50Gy＋化学療法「シスプラチン＋フルオロウラシル」2コースの初期治療に続いて、「ネダプラチン＋フルオロウラシル」を6コース行い完全寛解となった。X＋2年7月食道がんの局所再発あり。光線力学的療法（Photodynamic Therapy：PDT）を500J実施したが、同年9月のCT、PETでリンパ節転移を認め、ネダプラチン＋フルオロウラシルを再開した。再開1回目の入院治療時、持続点滴開始3日後に胸部絞扼感が出現。モニター心電図の変化が疑われ循環器科受診。心筋逸脱酵素の上昇はなく、安静時心電図正常、負荷心電図陰性、心エコーも特記所見がなかったため、頓服用の硝酸薬が処方され退院。さらに、2コース目の治療入院の際にもフルオロウラシル持続点滴開始2日目に胸痛発作あり、Ca拮抗薬を開始しつつホルター心電図を実施した。退院後は胸痛発作なく過ごしたため、3コース目で入院したが化学療法開始後に胸痛発作が出現したため、さらに硝酸薬を追加し、がん治療は中止した。循環器科初診時の検査データWBC 3,000/μL、RBC 487×104/μL、Hb 15.2g/dL、Plt 18.0×104/μL、TP 6.9g/dL、Alb 4.3g/dL、AST 23U/L、ALT 32U/L、ALP 230U/L、LDH 178U/L、CK 88U/L、CRP 0.13mg/dl、Na 141mmol/L、K 4.4mmol/L、Cl 102mmol/L、BUN 10.8mg/dL、Cr 1.15mg/dL、Glu 116mg/dL、CEA 1.9ng/mL、CA19-9 16.4U/mL、SCC抗原 1.5ng/mL、BNP 33.2pg/mL、トロポニンT 0.012ng/mL（正常＜0.014 ng/mL）安静時心電図と胸痛発作時を含むホルター心電図を以下に供覧。＜安静時心電図＞画像を拡大する心電図所見洞調律、正常範囲。追加で行ったマスターダブル負荷試験は陰性。＜ホルター心電図＞【発作時の圧縮波形】画像を拡大する心電図所見心室性期外収縮が出現し、徐々にST上昇の変化をきたしていることが確認できます。【拡大波形】画像を拡大する心電図所見非発作時：ST上昇なし。心電図変化：（1）に比し、ch1でST上昇傾向を認めます。胸痛発作：（2）と比し、ch1でのST上昇が顕著となっています。【問題】本症例の病状、方針として妥当と思われるものはどれか？a.症状、心電図変化からフルオロウラシルに関連した冠攣縮性狭心症を考える。b.3コース目で治療を中止しているが、さらに、ニコランジルなどの冠拡張薬を追加し同一の化学療法を継続すべき。c.ST上昇を認めるので、速やかに心臓カテーテル検査などの精査を行うべき。d.抗がん剤治療のレジメン自体を見直す。1）Shiga T, et al. Curr Treat Options Oncol. 2020;21:27.2）Cucciniello T, et al. Front Cardiovasc Med. 2022;9:960240.3）Chong JH, et al. Interv Cardiol. 2019;14:89-94.4）Redman JM, et al. J Gastrointest Oncol. 2019;10:1010-1014.5）Zafar A, et al. JACC CardioOncol. 2021;3:101-109.講師紹介

　本邦初となる『Onco-cardiologyガイドライン』が第87回日本循環器学会学術集会の開催に合わせて3月10日に発刊された。これまで欧州ではESC（European Society of Cardiology、欧州心臓病学会）などがガイドラインを作成・改訂しており、国内でもガイドライン発刊が切望されていたことから、日本臨床腫瘍学会と日本腫瘍循環器学会が協働しMindsに準拠したものを作成した。今回、学術集会の会長企画シンポジウム6「OncoCardiology：診断と治療Up-to-Date」において、Onco-cardiologyガイドラインのポイントについて発表された。Onco-cardiologyガイドラインは重要臨床課題10項目を選定　Onco-cardiologyガイドラインの目的は、（1）がん診療において心機能を正確に評価し、心血管疾患を適切に管理すること、（2）がん治療を中断することなく可能な限り継続することで、本ガイドラインの利用によってがん患者の全生存率とQOL改善が期待される。　Onco-cardiologyガイドラインは重要臨床課題を以下のように10項目を選定し、がん患者が薬物治療を行う過程からその後のがん治療関連心血管毒性（静脈血栓塞栓症、肺高血圧症、心不全）発現時の対応方法に関するquestionが盛り込まれている（p.9 総説1-9参照）。＜重要臨床課題＞1）がん薬物療法中の心機能のモニター2）心血管イベントを発症した患者に対する薬物療法の選択3）トラスツズマブのマネジメント4）血管新生阻害薬のマネジメント5）プロテアソーム阻害薬のマネジメント6）免疫チェックポイント阻害薬のマネジメント7）がん薬物療法における静脈血栓塞栓症のマネジメント8）がん薬物療法における肺高血圧症のマネジメント9）心毒性を有するがん薬物療法のマネジメント10）がん薬物療法における心血管イベントの予防　上記の2）を担当した矢野 真吾氏（東京慈恵会医科大学腫瘍・血液内科 診療部長/教授）は、「がん薬物療法中の心血管イベントを理由にがん薬物療法を中止することは再発率の増加や全生存期間の短縮につながることから、『Background question（BQ）2：がん薬物療法中に心血管イベントを発症した患者に対して、がん薬物療法を継続することは推奨されるか？』を設定した」とコメント。また、「欧米のガイドラインと比較して、Onco-cardiologyガイドラインはエビデンスのあるquestionはシステマティックレビューを行いCQとしたが、エビデンスのないquestionはBQまたはfuture research question（FRQ）にした点に注目してほしい」と述べ、「がん薬物療法が有効でかつ治療継続が可能と判断できる場合は、モニタリングと対症療法を行いながらがん治療の継続を検討する。治療継続が困難な場合は代替療法について検討することをこのBQのステートメントにした」と説明した。Onco-cardiologyガイドラインにICIと心筋炎の関係性　Onco-cardiologyガイドラインで、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）と心筋炎の関係性について解説した庄司 正昭氏（国立がん研究センター中央病院総合内科・循環器内科）は、「ICIによる心筋炎は直接的なものと間接的なものがあるが、いずれもスクリーニングにはトロポニンや心電図などが重要」と話し、「トロポニンはICI心筋炎患者の94％で上昇を認めたが、トロポニンが上昇しても臨床的な心筋障害を認めないケースも報告されている。また、心電図異常はICI心筋炎患者の89％で認められた1）」と述べた（FRQ6-1：ICI投与中の心筋障害診断のスクリーニングは有用か？）。　さらに、心筋障害発生時のステロイドの使用（BQ6-2：ICIによる心筋障害発生時、その治療としてステロイド療法は有用か？）について、「使用すべき種類・投与経路・用量は定まっていないが有用な可能性があるため、ステロイドを選択しない手はない」とコメントし、座長ならびに演者を務めた阿部 純一氏（MDアンダーソンがんセンター 教授）からの“ICIで発症リスクの高い虚血性心疾患との鑑別”に関する問い対して、同氏は「虚血性心疾患では胸痛などの症状が見られることから、それらの患者の訴えにしっかり耳を傾けることがスクリーニング検査とともに重要」と回答した。Onco-cardiologyガイドラインにがん患者の高血圧治療　高血圧の視点からOnco-cardiologyについて解説した赤澤 宏氏（東京大学医学部付属病院 循環器内科）によると、がん患者における高血圧の管理や治療に関するエビデンスがほとんどない状況だという。実際に、高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）では『第7章：他疾患を合併する高血圧』にも項目立てられておらず、『第13章：二次性高血圧－薬剤誘発性高血圧 4）その他』の1つとして、がん分子標的薬、主として血管新生阻害薬（抗VEGF抗体医薬あるいは複数のキナーゼに対する阻害薬など）により高血圧が誘発される。発症率については薬剤、腫瘍の種類などにより異なるが、これらの薬剤使用時には血圧変化に注意する。通常の降圧薬を用いた治療を行うと、ESCのポジションペーパー同様の記載がなされている。このような現状を踏まえ、「JSH2025年改訂版には腫瘍循環器としてのCQを提案していきたい」と意気込んだ。なお、Onco-cardiologyガイドラインでは、『BQ4：血管新生阻害薬投与中の患者に対し、血圧管理が必要か？』が設定されており、血管新生阻害薬投与中の患者においても、非がん患者と同等の血圧コントロールをすることが望ましく、「がん患者における高血圧治療のエビデンスは乏しく、降圧治療の適応や強度は、がんの治療内容や予後、パフォーマンスステイタス、年齢や併存疾患、臓器障害、脳心血管リスクなどのさまざまな背景を考慮して、個別に対応する必要がある」と強く訴えた。

解説事例では心筋梗塞疑いにて実施した検査の「D007_17 CKアイソザイム」と「D007_29心筋トロポニンI」が医学的に保険診療上適当でないものを表すC事由で査定となりました。本件は複数件のレセプトに査定がありました。両検査の査定理由には、「急性心筋梗塞に対して、12誘導心電図を行っていない場合、CK-MB、心筋トロポニンIおよび心筋トロポニンT（TnT）定性・定量検査の請求は認められません。止むを得ず心電図検査を行わずにレセプト請求する場合には、妥当性を示すコメントを必ず記載してください」と付記がありました。診療報酬点数表と関連通知には、心電図検査を必須とする明確な記述は見当たりません。レセプトにはコメントも記載されています。再審査請求を考えて査定理由を調べました。調べた資料のうち、心筋梗塞の診断に関連する複数のガイドラインには、「12誘導心電図（以下「心電図」）により初期診断、その後に心筋バイオマーカー（CKアイソザイム、CK-MBなど）で確定・最終診断」、「心筋バイオマーカーは、特に心電図だけでは判断しかねる場合に有用」とありました。優先して心電図を行うことが奨励されており、ここを根拠に査定となったものと推測ができます。医師のコメントはありましたが、複数件が同一の記述であり、心電図を行わなかった医学的、合理的な理由が薄いと判定されたようです。再審査請求を行いましたが原審通りでした。レセプトチェックシステムでは、コメントの内容チェックまではできません。ガイドラインに沿えなかった場合には、支払い側に状況が伝わるよう、詳しい身体所見などを簡潔明瞭に記載いただくことを医師にお願いしました。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。2014年9月のニボルマブの販売開始から8年半が経過した2023年2月現在、本邦では6種類の免疫チェックポイント阻害薬（ICIs：immune checkpoint inhibitors）が承認されています。これまで、再発、遠隔転移、難治性、切除不能のがん症例に対しては、悪性黒色腫を皮切りに、肺、消化管、乳腺、腎・尿路、子宮、リンパ腫、頭頚部、原発不明のがんに承認されてきました。近年は根治性を高め、再発・転移を予防する目的で、悪性黒色腫、腎細胞がん、非小細胞肺がん、トリプルネガティブ乳がんにおいて適応が拡大しています。ICIsは今やがん薬物療法における標準治療薬の地位を確立しつつあります。一方で、思いがけない副作用で大変な思いをする患者さんもいます。今回、その一例をご紹介しましょう。《今回の症例》70代・男性。進行期食道がんに対し、ペムブロリズマブ、シスプラチンおよび5-FUによる化学療法開始後6日目に嘔気と全身倦怠感を訴えた。既往歴特記すべきことなし。現症血圧80/56mmHg、脈拍110/分・整、体温35.5℃、SpO2 96%（室内気）、冷汗をかいている。心音でIII音を聴取する。呼吸音に異常はない。腹部は平坦・軟で、圧痛はない。下腿浮腫は認めない。検査所見［血液検査］白血球 1万1,500/μL、赤血球466万/μL、ヘモグロビン15.3g/dL、血小板36.1万/μL［血液生化学］総蛋白6.1g/dL、アルブミン2.7g/dL、AST 21U/L、ALT 17U/L、LDH 139U/L、総ビリルビン0.6 mg/dL、CPK 314U/L（正常値59～248U/L）、Na 131mEq/L、K 5.0mEq/L、Cl 97mEq/L、クレアチニン 0.95mg/dL、尿素窒素21mg/dL、CRP 2.16mg/dL、SCC 6.6ng/mL（正常値2.0ng/mL未満）、心筋トロポニンI 178pg/mL（正常値26.2pg/mL未満）、NT-proBNP 1,560pg/mL（心不全除外のカットオフ値125pg/mL未満）、血糖値180mg/dL、TSH 2.5μU/mL、FT4 1.3ng/dL、コルチゾール 23.6μg/dL（正常値6.2～18.0μg/dL）治療開始前と心不全発症時の12誘導心電図と、発症時の経胸壁心エコー図（左室長軸像）を以下に示す。治療開始前と心不全発症時の12誘導心電図画像を拡大する発症時の経胸壁エコー図（左室長軸像）画像を拡大する※所見（1）～（3）は解説をご覧ください【問題】本症例は免疫関連有害事象（irAE：immune-related Adverse Events）による急性心不全と診断された。本症例のirAEついて正しいものを選べ。a.患者数は増加傾向にある。b.ICIs投与後1ヵ月以内の発症はまれである。c.本症例の心電図には予後不良の所見を認める。d.本症例の心エコー図所見は当irAEのほとんどの症例で認められる。e.診断したら速やかにステロイドパルス療法を開始する。今日、がん薬物療法においてICIsは多くのがん種で標準治療薬としての地位を確立しています。適応は進行がんのみならず術後補助化学療法にも拡大してきており、近い将来、がん患者の40％以上が免疫療法の対象となる可能性が指摘されています10）。早期発見、ICIs中止、かつステロイドパルス療法が救命のポイントですが、一部の医師だけによる場当たり的な対応には限界があります。“がん治療に携わる医師が心筋炎を疑い、循環器医が遅滞なく診断をし、速やかに患者をICUに収容し、厳重な循環監視（または補助）下でステロイドパルス療法を開始する”という、複数の診療科間と病院間の連携体制を事前に確立しておく必要があります11）。腫瘍循環器領域を担う医師は、ICIs関連心筋炎患者の救命のための連携体制を構築すべく、リーダーシップを発揮することが期待されています。心筋炎の検査体制が整備されるにつれ、きちんと診断される患者が増え、適切な治療により本疾患による死亡率が低下することを期待しましょう。1）Mahmood SS, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;71:1755-1764.2）Furukawa A, et al. J Cardiol. 2023;81:63-67.3）Salem JE, et al. Lancet Oncol. 2018;19:1579-1589.4）Hasegawa S, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020;29:1279-1294.5）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022:43:4229-4361. 6）Power JR, et al. Circulation. 2021;144:1521-1523. 7）Awadalla M, et al. J Am Coll Cardiol. 2020;75:467-478. 8）Zhang L, et al. Circulation. 2020;141:2031-2034.9）Axelrod ML, et al. Nature. 2022;611:818-826.10）Haslam A, et al. JAMA Netw Open. 2019;2:e192535.11）大倉裕二ほか. 新潟県医師会報2023年2月号. 診療科の垣根を越えてノベル心筋炎に備える.講師紹介

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のmRNAワクチン（以下、新型コロナワクチン）接種後、まれに心筋炎を発症することが報告されているが、そのメカニズムは解明されていない。そこで、マサチューセッツ総合病院のLael M. Yonker氏らの研究グループは、青年および若年成人の新型コロナワクチン接種後の血液を分析し、心筋炎発症例の血中では、切断を受けていない全長のスパイクタンパク質が、ワクチン接種により産生された抗スパイク抗体に結合していない“遊離”の状態で、高濃度に存在していたことを発見した。Circulation誌オンライン版2023年1月4日掲載の報告。　2021年1月～2022年2月にかけて、ファイザー製（BNT162b2）またはモデルナ製（mRNA-1273）の新型コロナワクチン接種後に心筋トロポニンTの上昇を伴う胸痛を呈し、心筋炎により入院した患者16例、および年齢をマッチングさせた健康人45人を対象とし、血液をプロスペクティブに採取した。SARS-CoV-2特異的な細胞性免疫応答、自己抗体産生、血中のスパイクタンパク質濃度などを評価した。　SARS-CoV-2に対する適応免疫応答やT細胞応答は、心筋炎発症例と非発症例で差がなかった。また、自己抗体の産生や他のウイルス感染、新型コロナワクチン接種後の過剰な抗体反応も認められなかった。しかし、血中の遊離のスパイクタンパク質濃度には、大きな差がみられた。心筋炎非発症例では、抗スパイク抗体に結合していない遊離のスパイクタンパク質が全例で検出不可であったのに対し、心筋炎発症例では、平均33.9pg/mLと有意に高濃度で検出された（p＜0.0001）。また、心筋炎発症例の血漿について、抗体を変性させるdithiothreitolで処理しても、スパイクタンパク質濃度に変化がみられなかったことから、心筋炎発症例で検出されたスパイクタンパク質は、抗スパイク抗体に捕捉されなかったことが示唆された。　本論文の著者らは、「心筋炎発症の有無によって、新型コロナワクチン接種後の免疫応答に差がみられなかったのは、安心感を与える結果であった。心筋炎発症例の血中では、遊離のスパイクタンパク質がみられ、この知見についてより深く理解する必要はあるが、新型コロナウイルス感染症の重症化予防における新型コロナワクチン接種のベネフィットが、リスクを上回ることに変わりはない」とまとめた。

　手術中の超生理的な酸素投与の増量は、急性腎障害（AKI）、心筋傷害および肺損傷の発生増大と関連することが、米国・ヴァンダービルト大学医療センターのDavid R. McIlroy氏らによる検討で明らかにされた。全身麻酔下で手術を受けるほとんどの患者は、十分な動脈血酸素飽和度維持のために必要量以上の酸素を投与される。超生理的酸素投与の有害な影響は分子レベルで確認されているが、手術中のこれらの影響の臨床的関連は明らかになっていなかった。なお今回の結果について著者は、「示された臓器損傷の発生増大との関連について残余交絡を排除することはできない」として、「手術中の酸素投与に関する指針を示すために、些少でも臨床的に重要な影響が検出できる大規模な臨床試験が必要である」とまとめている。BMJ誌2022年11月30日号掲載の報告。観察コホート試験で調査　研究グループは、手術中の超生理的酸素投与が術後の腎臓・心筋・肺損傷の発生減少または増加と関連するかどうかを観察コホート試験で調べた。　米国内42の医療センターが参加するMulticenter Perioperative Outcomes Groupデータレジストリを用いた。参加者は、2016年1月～2018年11月に、全身麻酔と気管内挿管による120分以上の手術を受けた入院成人患者であった。　超生理的酸素投与は、SpO2 ＞92％の間（分当たり）のFIO2 ＞21％の曲線下面積で定義（AUCFIO2）した。　主要エンドポイントは、AKI（Kidney Disease Improving Global Outcomes基準を用いて定義）、心筋傷害（術後72時間以内の血清トロポニン値が0.04ng/mL超と定義）、肺損傷（国際疾病分類の退院診断コードを使用して定義）であった。酸素曝露の増大と臓器損傷リスク増大との関連を確認　対象コホートは35万647例の患者で構成され、年齢中央値59歳（四分位範囲[IQR]：46～69）、女性18万546例（51.5％）、手術時間中央値205分（IQR：158～279）であった。　AKIは29万7,554例中1万9,207例（6.5％）、心筋傷害は32万527例中8,972例（2.8％）、肺損傷は31万2,161例中1万3,789例（4.4％）が診断された。　FIO2中央値は54.0％（IQR：47.5～60.0）であり、AUCFIO2は7,951％分（5,870～1万1,107）であった。これは、135分の手術中の80％のFIO2に相当するものであった。　ベースラインの共変量およびその他の潜在的な交絡変数を調整後、酸素曝露の増大は、AKI、心筋傷害、肺損傷のリスク増加と関連していた。AUCFIO2の75パーセンタイルに該当する患者は25パーセンタイルに該当する患者と比較して、AKIのオッズが26％（95％信頼区間[CI]：22～30）高く、心筋傷害のオッズは12％（7～17）高く、肺損傷のオッズは14％（12～16）高かった。これらの観察結果は、曝露の代替定義を評価し、コホートを制限、操作変数分析を行った感度解析で確認された。

第54回　William Osler先生とJ-OSLER、内科専門研修を考えてみたオスラー先生の格言ウイリアム・オスラー（William Osler）の名前を耳にしたことはあると思います。カナダ生まれの医学者・内科医・教育者です（1849～1919）。ペンシルベニア大学、ジョンズ・ホプキンス大学、オックスフォード大学などで教授を務め、カナダ、米国、英国の医学の発展に多大な貢献をしました。遺伝性出血性末梢血管拡張症であるオスラー病や、感染性心内膜炎でみられる指趾掌蹠の有痛性結節であるオスラー結節などに名前を残しているように研究者としても一流でした。何よりも医学教育に情熱をそそぎ、彼の思想は今も医療の現場で受け継がれています。日本の名医・日野原 重明も感銘を受け、「医学の中にヒューマニズムを取り戻し、人間を全人的に診る」というオスラー先生の姿勢を世に広めるため「日本オスラー協会」を発足させています。『The Principles and Practice of Medicine』（医学の原理と実際）など名著だけでなく、100年後の今も受け継がれる数々の格言も有名です。Listen to your patient, he is telling you the diagnosis.患者の言葉に耳を傾けよ、患者はあなたに診断を告げている。これは、オスラー先生の言葉のなかでも小生が最も感銘を受けた一文です。循環器内科医として狭心症・心筋梗塞を診断するにあたり、心電図や採血でのトロポニン上昇も大切ですが、なによりも病歴聴取が一番重要と日々感じているからです。今日の医学教育の父として世界にその名を馳せたオスラー先生ですが、日本中の大学病院や研修指定病院で毎日のように彼の名前が叫ばれていることをご存じでしょうか。それは、ウイリアム・オスラーではなくジェイ・オスラー（J-OSLER）です。J-OSLERをめぐる専攻医と指導医のリアルJ-OSLERについて説明しましょう。2013年に厚生労働省の「専門医の在り方に関する検討会」から、専門医制度改革が必要であると報告されました。日本専門医機構が中心となり、各領域の専門医制度は再整備されることとなりました。日本内科学会でも「新・内科専門医制度」を整備することとなり、具現化するために導入されたシステムがJ-OSLERです。正式には以下の文言による造語です。「Online system for Standardized Log of Evaluation and Registration of specialty training System」を直訳すれば「専門研修の標準化を図るためオンラインで研修実績の登録と評価ができるシステム」で、この頭文字がOSLERです。そこに日本を意味するJが冠されてJ-OSLERとなっています。高名なオスラー先生を意識した素晴らしいネーミングです。このJ-OSLERをめぐる現場での苦労を紹介させていただきます。J-OSLERを実際に使用するのは、初期研修を修了して内科専門研修プログラムを選択した卒後3年次から5年次の医師が中心です。彼らを専攻医と呼称します。新内科専門医制度において研修履歴や実績を登録し審査を受ける仕組みが導入されました。具体的には専攻医はJ-OSLERを用いて症例登録と病歴要約が義務付けられています。症例登録は、一言でいうと症例の概要と省察を含むサマリーで56分野から160症例以上を登録します。指導医の評価を受け、修正に応じて承認を得る必要があります。これは、1例を入力するのに数十分ほど要します。症例登録した中から29症例について病歴要約を作成します。これは症例の詳細なサマリーで、学会発表での症例報告のような丁寧さと緻密さが要求され、A4判2ページほどの分量となります。病歴要約は、まず指導医と研修プログラム統括責任者が1次評価を行います。さらに専攻医の所属外の施設の査読委員が2次評価を行います。1次・2次評価ともに29症例ごとに、Accept（受理）、Revision（要修正）、Reject（要差し替え）の3段階で評価されます。全症例がAccept（受理）となるまで修正を繰り返します。1例の入力には短くても半日ほどの作業への集中が必要となります。症例登録は全分野をカバーしての量の面で、病歴要約は緻密な記載を求められる質の面で、それぞれ大変な作業となります。えらいこっちゃ!?事務作業に注力する余りベッドサイド診療が…新専門医制度にあわせて導入されたJ-OSLERの評判は、専攻医と指導医の双方から必ずしもいいわけではありません。たしかに、質の高い内科専門医を育成することは、社会がより高い水準で医療の恩恵を受けるために重要なことです。J-OSLERによる症例登録と病歴要約は、専攻医が個々の症例の理解を深め、さらには研修制度の標準化にも寄与することに異論はありません。一方で、J-OSLERの登録と評価における専攻医の負担も軽視できないレベルと感じます。専攻医は日常臨床業務だけでも大変です。この専門研修期間中に複数の施設での勤務が求められるために、勤務先の入職・退職と住居の転入・転出を繰り返して行うこととなり、手続きだけも多くの時間を要します。女性医師においては出産や育児などのライフイベントとも重複する時期となります。昨今、働き方改革が声高に論じられる中、専攻医だけでなく指導医にとっても、システム入力が困難と感じる場面があることは事実です。オスラー先生の格言を紹介します。Fifteen minutes at the bedside is better than three hours at the desk.3時間机で勉強するよりもベッドサイドの15分が勝る。J-OSLERの症例登録・病歴要約により机でレポートを書く時間が増えたことは皮肉といえます。机上の事務作業に注力する余りベッドサイド診療が疎かになりかねない現状はJ-OSLER本来の意義からも望ましいことでは無いように思います。高邁な理念のもとに導入されたJ-OSLERを揶揄するつもりはありません。しかしウィリアム・オスラーは「えらい」先生なのですが、ジェイ・オスラーは「えらいこっちゃ」というのが本音です。新専門医制度による研修が開始され数年しか経過していません。課題もこれから明らかになってくるのでしょう。よりよい新専門医制度となるよう制度が洗練されていくことを期待しております。今回は、日本内科学会に直訴状を提出する気構えで気合をいれて書かせていただきました。

　本邦では保険収載されるほど、一酸化窒素（NO）療法は広く普及している。NOは水溶性が低く、急速に失活する生理活性物質であるため、基本コンセプトは経気道的投与と気道付近にほぼ限局した血管拡張で、もっぱら肺血圧低下と換気血流比不均衡是正に伴う呼吸・循環状態の改善を目的に使用される。本論文は開心術中、人工肺にNOを送気するトライアルで、前述の基本コンセプトと大幅に異なるが、実は2013年には小児で、2019年には成人で、この方法の有用性を示した先行研究がJTCVS誌に掲載されている。ただ、いずれも前向き無作為化試験といっても単施設で患者数がかなり少なく、共通する便益は半日後や翌日の一過性のバイオマーカー値のみだったが、他に2016年に1本、小児で臨床的な有効性を報告した200例規模の論文も存在する。　本論文では、オセアニアとオランダの6施設における2歳以下の小児開心術症例を、人工心肺中の人工肺に20ppmのNOを投与する679例と、投与しない685例に無作為化し、主に臨床的便益を中心に28日成績を比較した。無作為化時点で6週未満児がともに33％台で、単心室系疾患が11％台、再手術が8％台であった。主要アウトカムは28日間のうち人工呼吸器を使用しなかった日数（なぜ素直に人工呼吸器使用日数としなかったかは不明）とし、副次アウトカムは48時間以内の心不全（低心拍出症候群＋補助循環）と28日死亡の複合、ICU期間、入院期間、直後と24時間後の血清トロポニン値とした。　結果は、人工呼吸器非使用日数は26.6日と26.4日、心不全＋死亡が22.5％と20.9％、ICU滞在はともに3.0日、入院は9.0日と9.1日、トロポニン値も同程度と、主要・副次アウトカムともまったく差がなかった。なお術後、11.8％と13.4％の患児にNOが投与（中央値45時間）されており、16.5％と17.4％で透析を行っている。NOと関係がありうる有害事象も11.1％と10.5％で差がなかった。　基本コンセプトに基づけば、難溶性のNOそのものが投与場所とまったく離れた臓器に作用するとは考えにくいし、全身投与という観点からはNO担体である硝酸薬の心筋保護効果も予後改善効果もおおむね否定的なので、差が出なかった今回の結果は当然にも思える。他方、複数の先行研究で示された有用性は主にNOによる虚血再灌流障害の軽減で、それらの論文では抗炎症作用、アポトーシス、組織修復能など、NOの効能が実験論文を中心に引用してとうとうと述べられているものの、1論文を除き、臨床経過はほぼ差がなかった。　結論として、このNO投与方法は、安全性が担保されている濃度では開心術の早期予後をあまり改善しないと考えてよさそうだが、関連論文を読むほどに、NO benefitの奥の深さと自分の知識・理解の足りなさに身が縮む。

第35回：この仕事量はミッション・インポッシブル!? 1年目フェローだけの24時間オンコールさて、前回までは講義やローテーションの仕組みの概要を説明いたしました。今回からもっと実務的な内容をご紹介したいと思います。その中でも、24時間当直について説明したいと思います。米国では、医学教育プログラムのトレーニング内容は施設によって差はありますが、ACGME（Accreditation Council for Graduate Medical Education、米国卒後医学教育認定評議会）という団体が、内科レジデントや、循環器フェローなど、各教育プログラムをおおむね管理しており、施設の大きさや教育の仕組みなどによって、病院が雇えるレジデント、フェローに制限を設けています。全米でのフェローの枠が一定数に決まっているため、内科の中でも人気のある循環器フェローには、希望者の6割程度の人しか進むことができません。さらにACGMEは、当直したその次の日に働くことを原則禁止しており、24時間を最大の連続勤務時間とし、週80時間を最大勤務時間としています。抜け道として、自宅待機で電話でのオンコール対応をメインとしている病院のフェローは、次の日も働かなければならないようです。それはさておき、そのような時間制限が可能なのは、豊富な数のレジデントないしフェローがいるからなのです。日本より楽!?と思うかもしれませんが、やはりここはアメリカ。日本の忙しい病院で寝る暇もなく夜通し働いて、次の日も通常の8時間、いや12時間勤務、ということまでは確かにありません。しかし、瞬間的に裁く仕事量は日本より多く、物理的にほぼ不可能な量（医療ミスが起きてもおかしくないレベル）の処理をしなければならないこともあります。私は卒後10年以上経っていて、医学的判断に問題はないといっても、瞬間的な量が一気に降りかかってしまう時のストレスは、日本の時以上です。しかも英語ということで、疲れも倍増している気がします。24時間オンコールについて、具体的に説明します。土曜から日曜の勤務の場合、朝7時半に病院に来て、その前の晩に泊まっていたオンコールフェローから引き継ぎを受けます。そして、CCUの12人の患者のラウンドが8時半から2～3時間ほどあり、必要な中心静脈カテーテルやスワンガンツカテーテルを入れるのはフェローの仕事です。さらには、病院の中のすべてのコンサルテーションを一手に引き受けます。胸痛があってトロポニンが陽性なら循環器内科の介入が必要で、コンサルテーションは妥当だとわかりますが、敗血症に伴ったトロポニン陽性で、大した介入が必要でない人もいます。介入が不要な患者でもコンサルテーションしてくるのは、訴訟対策のためかもしれません。一方で、不整脈や心不全のサブスペシャリティもカバーしなければならず、ICD（植込み型除細動器）の誤作動、頸静脈ペーシングが必要な人への対応や、LVAD（左室補助ポンプ）のトラブルや、移植後の拒絶反応への対応などさまざまです。そのような対応が1日平均で15～20件あり、STEMI（ST上昇型心筋梗塞）が来たらその判断をして、STEMIチームを始動することなどもフェローの仕事です。正直、アメリカのレジデントを終わりたてのフェロー1年目には手に負えるわけもなく（多くは中心静脈カテーテルを数回入れたかどうかの経験です）、2～3年目フェローのバックアップや、それぞれの分野の指導医に電話で指示を仰ぎながら、なんとかこなしていくことで経験を積んでいきます。経験の浅い1年目フェローに経験を積ませることが目的だとしても、1年目フェローしかいない最も大変な土日の24時間オンコールは、ちょっと野蛮な仕組みではないかな、と思う次第です。Column画像を拡大する祝日を利用して、2泊3日で同じニューヨーク州のナイアガラの滝に行ってきました。手前がアメリカ滝、奥がカナダ滝、対岸がカナダです。きれいに2本の虹がかかっていました。同じ州といってもマンハッタンから650kmほど離れているので、車で7時間ほどかかりました。カメラはLeica M9を使用しています。

　先天性心疾患に対する心肺バイパス術を受けた2歳未満の小児において、人工心肺装置を介してのNO（一酸化窒素）吸入療法は、人工呼吸器使用日数に有意な影響を与えなかった。オーストラリア・クイーンズランド大学のLuregn J. Schlapbach氏らが、多施設共同無作為化二重盲検比較試験「Nitric Oxide During Cardiopulmonary Bypass to Improve Recovery in Infants With Congenital Heart Defects trial：NITRIC試験」の結果を報告した。心臓手術を受ける小児において、人工心肺装置を介した一酸化窒素吸入療法は、術後の低心拍出量症候群を軽減し、回復の改善や呼吸補助期間の短縮につながる可能性があるが、人工呼吸器離脱期間（人工換気を使用しない生存日数）を改善するかどうかについては不明であった。JAMA誌2022年7月5日号掲載の報告。人工心肺を介した一酸化窒素20ppm投与と標準治療を比較　研究グループは、オーストラリア、ニュージーランド、オランダの小児心臓外科センター6施設において、2017年7月～2021年4月の期間に先天性心疾患手術を受けた2歳未満児1,371例を対象として無作為化試験を行った。最終追跡調査日は2021年5月24日。　適格患児は、人工心肺装置を介して一酸化窒素20ppmを投与する一酸化窒素群（679例）、または一酸化窒素を含まない人工心肺装置による標準治療群（685例）に、無作為に割り付けられた。　主要評価項目は人工心肺開始後28日目までの人工呼吸器離脱日数、副次評価項目は低心拍出量症候群・体外式生命維持装置の使用・死亡の複合、集中治療室（ICU）在室期間、入院期間、術後トロポニン値であった。人工呼吸器離脱期間に両群で有意差なし　無作為化された1,371例（平均［±SD］生後21.2±23.5週、女児587例［42.8％］）のうち、1,364例（99.5％）が試験を完遂した。　人工心肺開始後28日目までの人工呼吸器離脱日数の中央値は、一酸化窒素群26.6日（IQR：24.4～27.4）、標準治療群26.4日（24.0～27.2）で、両群に有意差は認められなかった（絶対群間差：－0.01日、95％信頼区間[CI]：－0.25～0.22、p＝0.92）。　一酸化窒素群で22.5％、標準治療群で20.9％が、48時間以内に低心拍出量症候群を発症し、48時間以内に体外式生命維持装置を必要としたか、28日目までに死亡した（補正後オッズ比：1.12、95％CI：0.85～1.47）。その他の副次評価項目は、両群間に有意差はなかった。　著者は、研究の限界として、技術的な理由により人工心肺装置の技術者（灌流技師）は盲検化されていないこと、一酸化窒素の投与量が固定用量であったこと、ニトロソチオール値は計測されていなかったこと、両群の中に非盲検の一酸化窒素吸入療法を受けた患者がいたことなどを挙げ、そのうえで「今回の結果は、心臓手術中に人工心肺装置を介した一酸化窒素の投与を支持するものではない」とまとめている。

　米国・メリーランド大学医療センターのBartley P. Griffith氏らの研究チームは、2022年1月7日、実験的なブタ心臓のヒトへの異種移植手術を世界で初めて行った。患者は、自発呼吸が可能になるなど良好な経過が確認されたが、約2ヵ月後の3月8日に死亡した。臓器不足の解消につながると期待された遺伝子編集ブタ心臓の移植の概要が、NEJM誌オンライン版2022年6月22日号に短報として掲載された。ECMO導入重症心不全の57歳男性　患者は、慢性的な軽度の血小板減少症、高血圧症、非虚血性心筋症を有し、僧帽弁形成術の既往歴がある57歳の男性で、左室駆出率（LVEF）10％の重症心不全により入院となった。複数の強心薬の投与が行われたが、入院11日目には大動脈内バルーンポンプが留置され、23日目には末梢静脈-動脈体外式膜型人工肺（ECMO）が導入された。　患者は、4つの心臓移植プログラムの審査を受けたが、いずれも許可されなかった。研究チームは、実験的な異種移植が、内科的治療や静脈-動脈ECMOの継続に劣る可能性はないと考え、米国食品医薬品局（FDA）に申請を行い、承認を得た。　今回、実施された異種移植の方法は、拒絶反応を起こさないよう10の遺伝子が編集されたブタドナー（Revivicor製）、免疫抑制薬であるヒト化抗CD40モノクローナル抗体KPL-404（Kiniksa Pharmaceuticals製）、XVIVO心臓灌流システム（XVIVO Perfusion製）を組み合わせた心臓保存療法である。移植後の初期経過：洞調律維持、拒絶反応なし　移植後、乏尿性急性腎不全が持続したため、腎代替療法が施行された。2日目には気管チューブが抜管され、胸部X線写真では肺野が明瞭に描出された。強心薬投与の必要はなく、移植後4日目にECMOから離脱した。　移植後6日目のSwan-Ganzカテーテル抜去前に、低用量ニカルジピンの投与下で、平均収縮期血圧は130～170mmHg、平均拡張期血圧は40～60mmHgで、肺動脈圧は収縮期32～46mmHg、拡張期18～25mmHgであり、中心静脈圧は6～13mmHgだった。心拍出量は5.0～6.0L/分で、体表面積当たりの1回拍出量は65～70mL/m2であった。また、異種移植心は70～90拍/分で洞調律を維持し、LVEFは55％以上を保持していた。　移植後12日目に腹膜炎が発症し、回復したものの非経口栄養に移行した。悪液質が悪化し、体重は入院時の85kgから術後の最低値で62kgまで減少した。　免疫抑制薬として、KPL-404のほかに、移植後1日目からミコフェノール酸モフェチルが投与されたが、顆粒球コロニー形成刺激因子（G-CSF）による治療で重度の好中球減少症が発現したため21日目に中止され、35日目からはタクロリムスの投与が開始された。　ドナー特異的抗体の値は、免疫抑制薬の導入後もベースラインを下回っており、移植後47日目まで低値で推移したが、43日目の免疫グロブリンの静脈内投与でIgG値が急激に上昇し、IgM値も上昇した。血清トロポニンI値は移植後に上昇したが、24日目にはベースラインの値に戻り、その後35日目に急激に上昇し始めた。　移植後34日目の心内膜心筋生検では、拒絶反応は認められなかった。患者は、心血管系のサポートなしにリハビリテーションが可能であり、異種移植心は拒絶反応を示すことなく正常に機能した。　移植後43日目に、傾眠が強くなり、気管挿管が行われた。予防対策を行っていたにもかかわらず、胸部X線と気管支鏡検査でウイルスまたは真菌感染を示唆する所見が得られた。また、微生物無細胞DNA（mcfDNA）検査では、ブタサイトメガロウイルス（pCMV）（suid herpesvirus 2とも呼ばれる）の顕著な増加が認められ、ウイルス感染の可能性が懸念された。ドナーの脾臓と患者の末梢血単核細胞（PBMC）を用いて定量的ポリメラーゼ連鎖反応法（PCR）による検証を行ったところ、両方の検体ともpCMV陽性であり、ドナーがpCMVに潜伏感染していた可能性が示唆された。47日目には、気管抜管が行われ、患者は室内でのリハビリテーションを再開した。異種移植の失敗：検死所見は典型的な異種移植の拒絶反応とは一致せず　移植後48日目、患者は109日ぶりにベッドから解放された。しかし、49日目、軽度の腹部不快感と膨満感に伴い、血清乳酸値が8時間で4mg/dLから11.2mg/dLに上昇し、低血圧が発生したため気管挿管が行われた。肢端チアノーゼが発現し、移植後初めて心拍出量の低下が示唆された。　心エコー図検査でLVEFは65～70％を示したが、左室壁厚（1.7cm）と右室壁厚（1.4cm）の著明な増大、および左室内腔サイズ（3.2～3.5cm）の縮小が認められ、global longitudinal strainの値は劇的に低下（悪化）した。患者家族と相談し、49日目の夕方、静脈-動脈ECMOが再導入された。　移植後50日目の2回目の心内膜心筋生検では、抗体関連型拒絶反応や急性細胞性拒絶反応はみられなかったが、赤血球漏出および浮腫による局所毛細血管損傷が認められた。トロポニンI値は上昇していた。異種移植心由来無細胞DNA（xdcfDNA）値は、異種移植心特異的IgG値やIgM値と共にピークに達していたことが、後に判明した。抗体関連型拒絶反応の非典型的な発現を疑い、治療が開始された。　移植後56日目の3回目の心内膜心筋生検では、病理学的抗体関連型拒絶反応（国際心肺移植学会［ISHLT］のGrade1）が確認された。間質への赤血球漏出や浮腫は、前回の生検時に比べて少なかったが、心筋細胞の40％が壊死していた。　研究チームは、異種移植心に不可逆的な損傷が生じていると判断し、患者家族と相談して移植後60日目に生命維持装置を停止させた。検死では、心臓の重量が移植時の328gから600gに増加していた。心筋細胞や心臓内皮細胞などの所見は、典型的な異種移植の拒絶反応とは一致せず、このような損傷をもたらした病態生理学的なメカニズムの解明に向けた研究が進行中だという。　著者は、「異種移植心の機能不全に、患者の重度の体力減退と術後の複雑な経過が重なり、移植後60日目に、それ以上の高度な支持療法は行わないこととなった」と結んでいる。

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》類似した患者特性と同種のがん薬物治療を受けたにも関わらず、極めて異なる心不全治療経過をたどったHER2陰性乳がん術後再発の2症例症例1年齢・性別50代・女性既往歴心疾患、糖尿病、脂質異常症なし生活歴喫煙歴なし治療歴/経過HER2陰性乳がん術後で初発手術時の補助化学療法実施はなし。5年間のホルモン療法完遂後。術後9年目に多発他臓器転移、リンパ節に再発。再発乳がんに対してCEF （シクロフォスファミド［Cyclophosphamide］＋エピルビシン［Epirubicin］＋フルオロウラシル［Fluorouracil］）を約半年間かけて計8クール実施（エピルビシン総積算量 800mg/m2）。積算アントラサイクリン量から心毒性を懸念しCEFを終了した。CEF終了時の左室駆出率 （LVEF）70％台と左室機能低下は認めず。パクリタキセル（PAC）＋ベバシズマブ治療に移行した約1年半後にLVEFが低下した心不全 （HFrEF） を発症。急性期は肺うっ血を呈し、LVEF 20％台まで左室機能は低下しており各種検査からがん治療関連性心機能障害 （CTRCD）と診断した。HFrEF発症後は急性心不全治療および心保護治療を開始。その後の経過は良好で比較的速やかな経過をたどり、心不全治療開始後約1年の時点でLVEF 60%台とほぼ正常に回復を示した （症例1経過図）。心不全発症後最高BNP値：485 pg/mL、心不全発症後最高トロポニンI（TnI）値：20 ng/mL。※経過中に虚血性心疾患の関与は除外した。症例1経過図画像を拡大する症例2年齢・性別50代・女性既往歴糖尿病、脂質異常症なし生活歴喫煙歴なし治療歴/経過HER2陰性乳がん術後で初発手術時の補助化学療法実施はなし。術後ホルモン療法治療中にリンパ節および他臓器転移での再発を確認。PAC＋ベバシズマブ治療を導入。治療後1年4ヵ月でPD判定、CEF治療へ移行した。CEF移行時のLVEFは 70％台と左室機能は維持されていた。CEF治療移行後の約半年後にHFrEF発症 （エピルビシン［EPI］600 mg/m2）．HFrEF診断時、LVEF 20%台と左室機能は高度に低下し、BNP 664と上昇。速やかに利尿剤、心保護治療の導入と拡充を開始したがBNPは更に増悪傾向を示し、経過中は一時的にピモベンダン併用も余儀なくされた。その後、BNPおよびトロポニンは徐々に回復傾向を示したが、長期間に渡りLVEFの回復は極めて緩慢で、LVEF 20%前後が長期に渡り遷延し心不全治療導入後の約2年経過後もLVEF 42%程度の回復にとどまった（症例2経過図）。心不全発症後最高BNP値：1014 pg/mL、心不全発症後最高TnI値：96 ng/mL。※経過中に虚血性心疾患の関与は除外した。症例2経過図画像を拡大する2症例の対比表画像を拡大する【問題】類似した患者特性を有し類似した薬物治療を受けた2症例にも関わらず、心不全治療後の心機能回復が極めて異なる転帰をたどった。その理由について、筆者が最も疑っている2つの理由はなにか？講師紹介