トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）の治療歴のあるHER2陽性の転移乳がん患者（活動性脳転移例を含む）の後治療において、経口チロシンキナーゼ阻害薬tucatinibとトラスツズマブおよびカペシタビンの併用（TTC療法）が、臨床的に有意義な転帰と関連していたことを、フランス・Institut de Cancerologie de l'OuestのJean-Sebastien Frenel氏らが明らかにした。JAMA Network Open誌2024年4月1日号掲載の報告。　研究グループは、T-DXdの治療歴のあるHER2陽性の転移乳がん患者におけるTTC療法後の転帰を調査するためにコホート研究を実施した。対象は、2020年8月1日～2022年12月31日にフランスのがんセンター12施設でT-DXdによる治療を受けた転移乳がん患者全例であった。tucatinib（1日2回300mgを経口投与）とトラスツズマブ（21日ごとに6mg/kgを静脈内投与）およびカペシタビン（21日サイクルの1～14日目に1日2回1,000mg/m2を経口投与）を併用した。主要評価項目は、RECIST v1.1に基づく無増悪生存期間（PFS）、次治療までの期間（TTNT）、全奏効率（ORR）、全生存期間（OS）であった。　主な結果は以下のとおり。・合計101例の患者が組み入れられた。年齢中央値は56歳（範囲：31～85）、65歳未満が79例（78.2％）、脳転移があったのは39例（38.6％）でそのうち活動性脳転移は16例であった。・前治療ライン数の中央値は4（範囲：2～15）で、T-DXdの前治療歴ありは100％、トラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）の前治療歴ありは93.1％、トラスツズマブおよび/またはペルツズマブの前治療歴ありは81.2％であった。・追跡期間中央値11.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：10.5～13.4）で、病勢進行により75.2％がTTC療法を中止し、有害事象により24.8％が中止した。・PFS中央値は4.7ヵ月（95％CI：3.9～5.6）、TTNT中央値は5.2ヵ月（4.5～7.0）、OS中央値は13.4ヵ月（11.1～未到達）であった。・ORRは32.6％、病勢コントロール率は64.0％であった。・T-DXd治療の直後にTTC療法を受けた患者のPFS中央値は5.0ヵ月（95％CI：4.2～6.0）、TTNT中央値は5.5ヵ月（4.8～7.2）、OS中央値は13.4ヵ月（11.9～未到達）であった。・活動性脳転移のある16例のPFS中央値は4.7ヵ月（95％CI：3.0～7.3）、TTNT中央値は5.6ヵ月（4.4～未到達）、OS中央値は12.4ヵ月（8.3～未到達）であった。　これらの結果より、研究グループは「T-DXd治療歴のあるHER2陽性の転移乳がん患者において、TTC療法は臨床的に意義のある転帰と関連していた。急速に変化する治療環境において、最適な薬剤選択を検討するには前向き試験のデータが必要である」とまとめた。

　HER2陽性の早期乳がん患者において、18F-FDGを用いたPET検査に基づく病理学的完全奏効（pCR）を評価指標とする、化学療法を追加しないトラスツズマブ＋ペルツズマブ併用療法でのde-escalation戦略は、3年無浸潤疾患生存（iDFS）率に優れることが示された。スペイン・International Breast Cancer CenterのJose Manuel Perez-Garcia氏らが、第II相の無作為化非盲検試験「PHERGain試験」の結果を報告した。PHERGain試験は、HER2陽性の早期乳がん患者において、化学療法を追加しないトラスツズマブ＋ペルツズマブ併用療法での治療の実現可能性、安全性、有効性を評価するための試験。結果を踏まえて著者は、「この戦略により、HER2陽性の早期乳がん患者の約3分の1が、化学療法を安全に省略可能であることが示された」とまとめている。Lancet誌オンライン版2024年4月3日号掲載の報告。PET実施はベースラインと治療2サイクル後　PHERGain試験は、欧州7ヵ国の45病院を通じて行われ、HER2陽性、StageI～IIIAの手術可能な浸潤性乳がんで、PETで評価可能な病変が1つ以上ある患者を、1対4の割合でA群とB群に無作為に割り付けた。　A群では、ドセタキセル（75mg/m2、静脈内投与）、カルボプラチン（AUC 6、静脈内投与）、トラスツズマブ（600mg固定用量、皮下投与）、およびペルツズマブ（初回投与840mg、その後420mgの維持用量、静脈内投与）（TCHPレジメン）を投与した。　B群では、トラスツズマブ＋ペルツズマブ（±内分泌療法）併用療法を3週ごと投与した。　無作為化は、ホルモン受容体の状態で層別化。PETはベースラインと治療2サイクル後に実施し、中央判定で評価した。B群の患者は、治療中のPETの結果に従って治療を変更。2サイクル後のPET反応例は、トラスツズマブ＋ペルツズマブ（±内分泌療法）併用療法を6サイクル継続し、PET無反応例にはTCHPを6サイクル投与した。術後、B群でpCRを達成した患者は、トラスツズマブ＋ペルツズマブ（±内分泌療法）併用療法を10サイクル投与し、pCRを達成しなかった患者は、TCHPを6サイクル、トラスツズマブ＋ペルツズマブ（±内分泌療法）併用療法を4サイクル投与した。PET無反応例は、トラスツズマブ＋ペルツズマブ（±内分泌療法）併用療法を10サイクル投与した。　主要評価項目は、治療2サイクル後のB群のpCR（結果は既報［37.9％］1））と、B群の3年iDFS率だった。本論では、後者の結果が報告されている。有害事象の発現はグループBで低率に　2017年6月26日～2019年4月24日に、356例が無作為化された（A群71例、B群285例）。手術を受けた患者の割合は、A群が89％（63例）、B群が94％（267例）。2回目の解析時までの追跡期間中央値は43.3ヵ月だった。　主要評価項目であるB群の3年iDFS率は、94.8％（95％信頼区間[CI]：91.4～97.1）だった（p＝0.001）。　治療関連有害事象（TRAE）および重篤な有害事象（SAE）は、A群がB群より高率だった（Grade3以上発現率：62％ vs.33％、SAE：28％ vs.14％）。B群のPET反応例でpCRが認められた患者は、Grade3以上のTRAEの発現率は1％と最も低く、SAEはみられなかった。

　抗HER2抗体薬物複合体（ADC）トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）は、既治療のHER2遺伝子変異陽性の進行・再発非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象とした国際共同第II相試験（DESTINY-Lung02）において有用性が認められ1）、すでに用いられている。既治療のHER2過剰発現またはHER2遺伝子変異陽性の進行・再発NSCLC患者を対象とした国際共同第II相試験（DESTINY-Lung01）も実施されており、HER2過剰発現の集団における結果が、オランダ・Leiden University Medical CenterのEgbert F. Smit氏らによって、Lancet Oncology誌2024年4月号で報告された。なお、本試験のHER2遺伝子変異陽性の集団における結果はすでに報告されている2）。・対象：HER2過剰発現（IHC 2＋または3＋）が認められ、既知のHER2遺伝子変異のない既治療の進行・再発非扁平上皮NSCLC患者90例・5.4mg/kg群：T-DXd 5.4mg/kgを3週間ごとに点滴静注投与　41例（コホート1A）・6.4mg/kg群：T-DXd 6.4mg/kgを3週間ごとに点滴静注投与　49例（コホート1）・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）に基づく奏効率（ORR）［副次評価項目］奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）など　主な結果は以下のとおり。・年齢中央値は5.4mg/kg群62歳、6.4mg/kg群63歳であり、男性の割合はそれぞれ54％、61％、白人の割合はそれぞれ76％、63％であった。・前治療ライン数中央値はいずれの群も3で、プラチナ製剤による治療歴を有する割合は5.4mg/kg群98％、6.4mg/kg群92％、抗PD-1/PD-L1抗体薬による治療歴を有する割合はそれぞれ80％、73％であった。・データカットオフ時点（2021年12月3日）における追跡期間中央値は5.4mg/kg群10.6ヵ月、6.4mg/kg群12.0ヵ月、治療期間中央値はそれぞれ5.5ヵ月、4.1ヵ月であった。・BICRに基づくORRは、5.4mg/kg群34.1％（CR：2例、PR：12例）、6.4mg/kg群26.5％（CR：0例、PR：13例）であった。・DOR中央値は、5.4mg/kg群6.2ヵ月、6.4mg/kg群5.8ヵ月であった。・PFS中央値は、5.4mg/kg群6.7ヵ月、6.4mg/kg群5.7ヵ月であった。・OS中央値は、5.4mg/kg群11.2ヵ月、6.4mg/kg群12.4ヵ月であった。・Grade3以上の有害事象は、5.4mg/kg群51％（21例）、6.4mg/kg群82％（40例）に認められ、主なもの（いずれかの群で10％以上に発現）は好中球減少症（それぞれ0％、24%）、肺炎（5％、12％）、疲労（7％、12％）、病勢進行による死亡（10％、12％）、呼吸困難（5％、10％）であった。・治療薬に関連したGrade3以上の有害事象は、5.4mg/kg群22％（9例）、6.4mg/kg群53％（26例）に認められた。・薬剤性間質性肺疾患/肺臓炎は、5.4mg/kg群5％（2例）、6.4mg/kg群20％（10例）に認められた。　本研究結果について、著者らは「HER2過剰発現のNSCLCでは既存治療の抗腫瘍活性が低いことを考慮すると、T-DXdはアンメットニーズを満たす可能性がある。本研究結果は、T-DXdによる治療のさらなる検討を支持するものである」とまとめた。

　HER2陽性の早期または局所進行を有するアジア人乳がん患者に対して、術前および術後化学療法にペルツズマブを上乗せした第III相PEONY試験の最終解析の結果、5年間の長期有効性が認められたことを、中国・Fudan University Shanghai Cancer CenterのLiang Huang氏らが明らかにした。Nature Communications誌2024年3月9日号掲載の報告。・対象：早期または局所進行乳がんのアジア人女性329例・試験群：ドセタキセル＋トラスツズマブ＋ペルツズマブ（4サイクル）→手術→FEC療法（3サイクル）→トラスツズマブ＋ペルツズマブ（13サイクル）【ペルツズマブ群：219例】・対照群：ドセタキセル＋トラスツズマブ＋プラセボ（4サイクル）→手術→FEC療法（3サイクル）→トラスツズマブ＋プラセボ（13サイクル）【プラセボ群：110例】　これまでの本試験の解析では、主要評価項目である盲検下独立中央判定（BICR）による病理学的完全奏効（pCR）は、ペルツズマブ群39.3％、プラセボ群21.8％であり、群間差は17.5％（95％信頼区間[CI]：6.9～28.0％、p＝0.001）で、統計学的に有意な差を示したことが報告されている。今回は、副次評価項目である最終的な長期有効性（無イベント生存期間［EFS］、無病生存期間［DFS］、全生存期間［OS］）および安全性が報告された。　主な結果は以下のとおり。・5年EFS率は、ペルツズマブ群84.8％、プラセボ群73.7％で有意差を認めた（群間差：11.1％、95％CI：1.2～21.0、p＝0.027）。・5年DFS率はそれぞれ86.0％と75.0％、群間差は11.0％（95％CI：1.2～20.7、p＝0.028）で有意差を認めた。・5年OS率では有意差が認められなかった（ペルツズマブ群93.9％、プラセボ群90.0％、群間差3.9％［95％CI：2.9～10.7、p＝0.262］）。・術後の抗HER2療法中に発現したGrade3以上の有害事象（AE）の割合は、ペルツズマブ群11.3％、プラセボ群13.1％であった。AEによる死亡はそれぞれ0.9％、1.8％であった。

短時間での投与が可能なHER2陽性乳がん・大腸がん治療薬「フェスゴ配合皮下注MA/同IN」今回は、抗HER2ヒト化モノクローナル抗体・ヒアルロン酸分解酵素配合薬「ペルツズマブ（遺伝子組換え）・トラスツズマブ（遺伝子組換え）・ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）（商品名：フェスゴ配合皮下注MA／同IN、製造販売元：中外製薬）」を紹介します。本剤は、HER2陽性の乳がんおよび大腸がんの配合皮下注射薬です。従来の静脈注射は60～150分かけて投与するのに対し、本剤では5～8分以上で投与可能であり、患者・医療施設双方の負担が軽減することが期待されています。＜効能・効果＞HER2陽性の乳がん、がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸がんの適応で、2023年9月25日に製造販売承認を取得し、同年11月22日より販売されています。＜用法・用量＞通常、成人に対して1日1回、ペルツズマブ（遺伝子組換え）/トラスツズマブ（遺伝子組換え）/ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）として初回投与時にはそれぞれ1,200mg/600mg/30,000Uを、2回目以降はそれぞれ600mg/600mg/20,000Uを、初回投与時には8分以上、2回目以降は5分以上かけて3週間間隔で皮下投与します。HER2陽性の乳がんに対しては他の抗悪性腫瘍剤との併用において投与し、術前・術後薬物療法の場合は投与期間は12ヵ月までとなります。＜安全性＞重大な副作用として、Infusion reaction（4.0％）、心機能障害（3.6％）、過敏症、間質性肺疾患（各0.8％）、肝障害、敗血症（各0.4％）などが報告されています。その他の主な副作用には、下痢（30.7％）、注射部位反応（14.1％）、発疹、疲労（各5％以上）があります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬に含まれるペルツズマブおよびトラスツズマブは、HER2というタンパク質の動きを抑えることによりがん細胞の増殖を抑えます。2.この薬の投与により、心臓の機能が低下することが報告されていますので、定期的に心臓の検査を受けてください。3.妊婦または妊娠している可能性がある人はこの薬を使用することはできません。妊娠する可能性がある人は、この薬を使用している間および使用を中止・終了してから7ヵ月間は適切な方法で避妊してください。＜ここがポイント！＞本剤は、抗HER2ヒト化モノクローナル抗体であるペルツズマブおよびトラスツズマブとボルヒアルロニダーゼ アルファを配合した抗悪性腫瘍薬です。ペルツズマブはHER2細胞外領域のドメインIIに、トラスツズマブは細胞膜近接部位のドメインIVに結合し、異なる経路から包括的にHER2シグナルを遮断し、腫瘍細胞増殖の抑制やアポトーシスを誘導すると考えられています。一方、ボルヒアルロニダーゼ アルファは、結合組織におけるヒアルロン酸を加水分解することにより、薬剤注入時の抵抗を減少させて薬物の体内浸透や拡散を促進させる作用があります。これまで、ペルツズマブおよびトラスツズマブを点滴静注するには60～90分以上の投与時間が必要でしたが、本剤は初回が8分以上、2回目以降は5分以上と短時間での投与が可能となりました。なお、ボルヒアルロニダーゼ アルファが配合された医薬品には、多発性骨髄腫および全身性ALアミロイドーシスに適応を持つダラツムマブ（遺伝子組換え）・ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）（商品名：ダラキューロ配合皮下注）が2021年5月から販売されています。HER2陽性の早期乳がん患者を対象とした国際共同第III相臨床試験（FeDeriCa試験）において、サイクル7（サイクル8投与前）でのペルツズマブ血清中トラフ濃度が主要評価項目として検討されました。ペルツズマブ+トラスツズマブ（IV）群に対する本剤群のペルツズマブ血清中トラフ濃度の幾何平均値の比（GMR）は1.22（90％信頼区間[CI]：1.14～1.31）であり、信頼区間の下限値が非劣性マージンの0.8を上回ったので、フェスゴ群の非劣性が検証されました。また、副次的評価項目である全病理的完全奏効率は、本剤群が59.7％（95％CI：53.3〜65.8）、ペルツズマブ+トラスツズマブ（IV）群が59.5％（95％CI：53.2〜65.6）であり、その差は0.2％（95％CI：－8.7〜9.0）で同等でした。

　トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）の胃がんにおける製造販売後調査（PMS）の初回投与後4ヵ月の中間解析の結果を第96回日本胃癌学会総会において近畿大学の川上 尚人氏が発表した。この発表はASCO-GI2024のアンコール発表である。　T-DXdは胃がん3次治療以降に使用される一方、間質性肺疾患（ILD）の発現が重要なリスクとして認識されている。日本においては、ILDのリスクを評価するため、すべてのT-DXd投与胃がん患者を対象に観察期間12ヵ月の多施設観察研究が行われている。日本胃癌学会では観察期間12ヵ月のうち最初の4ヵ月の中間成績が発表された。　主な結果は以下のとおり。・2020年9月〜2021年12月にT-DXdが投与された全1,129例が登録され、そのうち1,074例が解析対象となった。・患者の年齢中央値は70.0歳（65歳以上が71.7％）、77.3％が男性、組織型はIntestinalタイプが46.1％、Diffuseタイプが19.0％であった。・T-DXdの第1サイクルの用量は6.4mg/日が79.4％を占めた。・4ヵ月時点におけるT-DXdによる治療状況は治療中49.1％、中止50.9％であった。治療中止理由は原疾患の進行が71.3％と最も多かった。・独立ILD判定委員会の評価により判定されたT-DXd関連ILDの発現割合は5.2％（56例）で、Grade≧3が1.5％（16例）、Grade5は0.7％（7例）であった。・ILD発症患者（56例）のT-DXd投与については、中止が96.4％（54例）であった。・ILD発症患者の転帰は、回復が48.2％（27例）、軽快が14.3％（8例）、回復したが後遺症ありが3.6％（2例）、未回復が16.1％（9例）、死亡が12.5％（7例）であった。　同解析は限られた期間のデータであるが、T-DXdが投与された全胃がん症例を含むため、日本におけるリアルワールドの使用実態を反映すると考えられる。　今回の発表は、観察期間12ヵ月のうち最初の4ヵ月の中間成績であり、今後さらに有用な解析情報が提供されることが期待される。

　既治療の進行・転移固形がん患者を対象として、抗B7-H3（CD276）抗体薬物複合体ifinatamab deruxtecan（I-DXd；DS-7300）の有用性が検討されている。第I/II相試験（DS7300-A-J101）の小細胞肺がん（SCLC）、食道扁平上皮がん（ESCC）、去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）、扁平上皮非小細胞肺がん（sqNSCLC）における最新結果が、第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）において、土井 俊彦氏（国立がん研究センター 先端医療開発センター長）により報告された。　B7-H3は免疫関連分子であり、多くの固形がんで発現が認められるが、正常組織では発現しないか非常に低発現であると報告されている。また、B7-H3が高発現であると、予後が不良であることも報告されている1,2）。I-DXdは、国内で製造販売承認を取得しているトラスツズマブ デルクステカン（商品名：エンハーツ）と同じリンカーとペイロードを用いた製剤である。　DS7300-A-J101試験は、既治療の進行・転移固形がん患者を対象とした第I/II相試験で、用量漸増パートと用量拡大パートから構成されている。用量拡大パートでは、推奨用量となったI-DXd 12.0mg/kgが3週ごとに投与された。I-DXdは10がん種の174例に投与され、本発表では、そのうちSCLC患者21例（日本人：5例）、ESCC患者28例（同：20例）、mCRPC患者59例（同：8例）、sqNSCLC患者13例（同：5例）における有効性、I-DXdが投与された全患者の安全性の結果が発表された。安全性の解析はI-DXdを投与された全例、有効性の解析はI-DXdを4.8～16.0mg/kgの用量で投与された患者が対象となった。　主な結果は以下のとおり。・SCLC、ESCC、mCRPC、sqNSCLC患者における有効性の結果は以下のとおり（括弧内は日本人のデータ）。　-追跡期間中央値（月）：11.7（6.7）、14.9（14.9）、16.6（14.5）、5.2（4.4）　-奏効率（％）：52.4（40.0）、21.4（20.0）、25.4（12.5）、30.8（40.0）　-奏効期間中央値（月）：5.9（未到達）、3.5（2.8）、6.4（2.8）、4.1（4.0）　-無増悪生存期間中央値（月）：5.6（4.7）、2.8（3.9）、5.3（4.4）、不明　-全生存期間中央値（月）：12.2（未到達）、7.0（9.7）、13.0（11.4）、不明・SCLCおよびmCRPC患者においてB7-H3の発現量と最良奏効との間に関連は認められなかった。・安全性解析集団における治療継続期間中央値は12.3ヵ月（日本人：12.3ヵ月）であり、Grade3以上の有害事象は43.7％（同：39.3％）に発現した。治療関連死は1例（同：1例）に認められた。・安全性解析集団において、8.0～16.0mg/kgの用量で投与された患者のうち10例（6.9％）に間質性肺疾患（ILD）が認められたが、多くがGrade1/2であった。ただし、16.0mg/kgの用量で投与された日本人集団の子宮内膜がん患者1例に、ILDによる死亡が認められた。　本研究結果について、土井氏は「多くの前治療歴のある固形がん患者において、I-DXdは忍容性があり、有望な抗腫瘍効果を示した。現在進行中の進行SCLC患者を対象とした第II相試験（NCT05280470）を含め、各がん種でのさらなる開発が期待される」とまとめた。

　日本における2004～16年の乳がんの特性・治療・生存の動向について、川崎医科大学の岩本 高行氏らがBreast Cancer誌2024年3月号に報告した。これは、NCD（National Clinical Database）乳がん登録の45万7,878例のデータ（追跡期間中央値5.6年）に基づく日本乳癌学会による予後レポートである。　2004～08年の症例と2013～16年の症例を比較した主な結果は以下のとおり。・治療開始年齢の中央値は、2004～08年では57歳、2013～16年では60歳と上昇した。・Stage0～IIの割合は74.5％から78.3％に増加した。・エストロゲン受容体陽性の割合は74.8％から77.9％、プロゲステロン受容体陽性の割合は60.5％から68.1％に増加した。・（術前）術後補助化学療法は、タキサン（T）またはT-シクロホスファミド（C）レジメンは2.4％から8.2％に増加したが、（フルオロウラシル（F））アドリアマイシン（A）C-T/（F）エピルビシン（E）C-Tは18.6％から15.2％、（F）AC/（F）ECレジメンは13.5％から5.0％に減少した。・術（前）後HER2療法に関しては、トラスツズマブの使用が4.6％から10.5％に増加した。・センチネルリンパ節生検の実施率は37.1％から60.7％に増加し、腋窩リンパ節郭清の実施率は54.5％から22.6％に減少した。・HER2陽性乳がん患者では無病生存期間と全生存期間の改善が認められたが、ホルモン受容体陽性、HER2陰性、トリプルネガティブ乳がん患者では明らかな傾向は認められなかった。

　切除不能または転移を有するHER2陽性乳がん患者を対象に、T-DXd中止後に実施した治療レジメンの分布を調査したEN-SEMBLE試験の中間解析の結果、半数以上の患者が抗HER2療法を継続していたことを、愛知県がんセンターの能澤 一樹氏が第21回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2024）で発表した。　現在、T-DXdの後治療に関しては見解が割れており、間質性肺疾患などの有害事象や病勢進行によってT-DXdを中止した後の最適な治療の決定は喫緊の課題である。そこで、研究グループは、T-DXd中止後に使用される治療レジメンの分布とその有効性・安全性を検討するために多施設コホート研究を行った。今回は、中間解析としてT-DXd中止後の治療レジメンの分布に関するデータが発表された（データカットオフ：2023年5月31日）。　対象は、特定使用成績調査に登録し、切除不能または転移を有するHER2陽性の乳がんに対して2020年5月25日～2021年11月30日にT-DXdの投与を開始したものの、2023年5月31日までに中止し、後治療を開始した患者であった。主要評価項目は、T-DXd中止後の治療レジメンの分布、無増悪生存期間、治療成功期間、後治療に切り替えるまでの期間、全生存期間、全奏効率などで、T-DXdを中止した理由別に評価される予定。　主な結果は以下のとおり。・解析には664例が組み込まれた。65歳未満は62.5％、年齢中央値は60.0歳（範囲 30～89歳）、女性が99.5％であった。・T-DXdの後治療で多かったのは、（1）トラスツズマブ＋ペルツズマブ（204例［30.7％］）、（2）トラスツズマブ（157例［23.6％］）、（3）ラパチニブ（104例［15.7％］）を含むレジメンであった。・（1）のトラスツズマブ＋ペルツズマブを含むレジメン（30.7％）にさらに併用された治療は、化学療法が23.0％（エリブリン11.6％、ビノレルビン2.7％、ドセタキセル2.0％、パクリタキセル2.0％、カペシタビン1.5％、S-1 1.2％など）、内分泌療法が2.7％（フルベストラント0.9％、レトロゾール0.9％、アナストロゾール0.5％など）で、併用薬なしは4.7％であった。・（2）のトラスツズマブを含むレジメン（23.6％）にさらに併用された治療は、化学療法が16.7％（エリブリン5.4％、ビノレルビン3.8％、S-1 2.0％、ゲムシタビン1.5％、カペシタビン1.4％、パクリタキセル1.2％など）、内分泌療法が2.7％（フルベストラント0.9％、アナストロゾール0.8％、タモキシフェン0.5％など）で、併用薬なしは4.2％であった。・（3）のラパチニブを含むレジメン（15.7％）にさらに併用された薬剤は、カペシタビン13.6％、レトロゾール0.6％、アナストロゾール0.5％などで、併用薬なしは0.3％であった。・エリブリンが投与された130例（19.6％）のうち、併用が多かったのはHER2抗体薬17.3％（トラスツズマブ＋ペルツズマブ11.6％、トラスツズマブ5.4％、トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋レトロゾール0.2％、トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋その他の薬剤0.2％）、ドセタキセル0.2％で、併用薬なしは2.1％であった。・ベバシズマブが投与された53例（8.0％）のうち、パクリタキセルが併用されたのは7.8％、nab-パクリタキセルが併用されたのは0.2％であった。・CDK4/6阻害薬が投与された19例（2.9％）のうち、アベマシクリブとの併用が多かったのはフルベストラント1.2％、アナストロゾール0.5％、エキセメスタン0.2％、レトロゾール0.5％、LH-RHアゴニスト0.2％、パクリタキセル0.2％であった。パルボシクリブとの併用が多かったのはレトロゾール0.5％、フルベストラント0.5％であった。・化学療法の有無別にみると、化学療法を含む後治療は484例（72.9％）であった。化学療法との併用で多かったのは、抗HER2療法53.3％、化学療法のみ9.8％、分子標的薬（抗HER2療法以外）8.1％、抗HER2療法＋内分泌療法0.9％、抗HER2療法＋その他の薬剤0.3％、抗HER2療法＋分子標的薬（抗HER2療法以外）0.3％、免疫チェックポイント阻害薬0.2％であった。・化学療法を含まない後治療は180例（27.1％）であった。抗HER2療法のみが11.1％で最も多かったが、抗HER2療法＋内分泌療法6.8％、内分泌療法のみ4.2％、分子標的薬（抗HER2療法以外）＋内分泌療法3.0％、分子標的薬（抗HER2療法以外）のみ0.5％、抗HER2療法＋分子標的治療（抗HER2療法以外）0.2％などもあった。　これらの結果より、能澤氏は「T-DXd中止後の乳がん治療において、半数以上の患者が抗HER2療法を継続していたことが明らかになった。最終的な分析として、後治療のレジメンの有効性と安全性を調査する予定である。EN-SEMBLE試験の結果は、アンメット・メディカル・ニーズであるT-DXdの後治療の最適化に関する知見を提供できると考える」とまとめた。

第4回：肺がん診療ガイドライン2023押さえておきたい3つのポイントパーソナリティ日本鋼管病院 呼吸器内科 部長　田中 希宇人 氏ゲスト岡山大学病院 ゲノム医療総合推進センター 呼吸器内科 二宮 貴一朗 氏参考1）日本肺癌学会 肺癌診療ガイドライン2023（オンライン版）関連サイト専門医が厳選した、肺がん論文・ニュース「Doctors'Picks」（医師限定サイト）講師紹介

第99回　Dr.光冨の肺がんキーワード解説「HER2」肺がんではさまざまなドライバー変異が解明されている。それに伴い、種々の標的治療薬が登場する。それら最新の情報の中から、臨床家が知っておくべき基本情報を近畿大学の光冨 徹哉氏が解説する。

レポーター紹介新年早々暗いニュースが続いた2024年であるが、毎年恒例のSan Antonio Breast Cancer Symposiumレポートをお送りする。2023年12月5日から12月9日まで5日間にわたり、SABCS2023がハイブリッド形式で実施された。COVID - 19が5類となりさまざまな制約がなくなったこともあってか、日本からも多くの乳がん専門医が参加していた。私も現地で参加、発表させていただいた。学会外での会議や勉強会なども以前と同様実施されていた。以前との違いは、会議なども基本はハイブリッドで行われるようになったことであろうか。集合形式は活発なディスカッションができるものの、どうしても都合がつかない場合もある。ハイブリッド形式が会議を最大限に充実させる形式なのかもしれない。SABCS2023では日常臨床にインパクトを与える、あるいは今後の治療開発において重要な試験がいくつも発表された。多くの演題の中から、転移乳がんに対する演題を4つ紹介する。MONARCH3試験MONARCH3試験は、閉経後ホルモン受容体陽性（HR+）HER2陰性（HER2-）転移乳がんの1次治療におけるアロマターゼ阻害薬へのアベマシクリブの有効性を評価した試験である。アベマシクリブの上乗せは無増悪生存期間（PFS）を統計学的有意に延長し、すでに実臨床では1次治療でも積極的に使用されている。今回は待望の全生存期間（OS）の結果が公表された。ITT集団におけるOS中央値は、アベマシクリブ群で66.8ヵ月、プラセボ群で53.7ヵ月（ハザード比[HR]：0.804、95%信頼区間[CI]：0.637～1.015、p＝0.0664）であり、p値は有意水準である0.034を上回り統計学的有意差は証明されなかった。内臓転移を有するサブグループにおけるOS中央値は、アベマシクリブ群で63.7ヵ月、プラセボ群で48.8ヵ月（HR：0.758、95%CI：0.558～1.030、p＝0.0757）であり、こちらも統計学的有意差は示されなかった。数値としてアベマシクリブ群でOSが有効である期待は残されるものの、有意差がつかなかったということはかなり大きな衝撃であった。なお、後治療としてパルボシクリブを実施した患者はアベマシクリブ群で8%、プラセボ群で25%であり、この差がOSにどの程度インパクトを与えたかは今後の詳細な解析に期待したい。この結果により、世界的に広く用いられているパルボシクリブ、アベマシクリブ、ribociclibのうち、1次治療におけるOSがポジティブなのはribociclibだけとなった。すなわち、日本で処方可能なパルボシクリブ、アベマシクリブはいずれもOSにおけるベネフィットを示せなかったことになる。ただ、だからといってCDK4/6阻害薬をより後ろの治療で用いるべきものになるかというと、そうではない。alpelisib、capivasertibなどSERDとの併用で用いられる別の機序の分子標的薬、あるいはPADA-1試験のような、1次治療、2次治療でCDK4/6阻害薬をbeyondで用いる戦略など、2次治療にCDK4/6阻害薬を“とっておく”と実施できなくなる治療/治療戦略が多数開発されている。現在行われている試験の多くもCDK4/6阻害薬を原則として1次治療で用いることが前提となっており、HR+HER2-転移乳がんの治療シークエンスを考えるうえで、1次治療におけるCDK4/6阻害薬の併用は変わらずスタンダードであると言えよう。INAVO120試験INAVO120試験はPIK3CA変異のあるHR+HER2-転移乳がんの2次治療において、フルベストラント＋パルボシクリブによる治療にPI3K阻害薬であるinavolisibを併用することの有効性を評価した第III相試験である。本試験でPIK3CA変異はctDNAの中央判定もしくは各施設における組織/ctDNAの評価によって定義されていた。主要評価項目はPFSが設定された。325例がinavolisib群とプラセボ群に1：1に割り付けられた。両群間のバランスはよく、95%以上の症例で内臓転移を有した。主要評価項目のPFSはinavolisib群15.0ヵ月、プラセボ群7.3ヵ月（HR：0.43、95%CI：0.32～0.59、p＜0.0001）とinavolisib群で有意に長かった。OSはHR：0.64、95%CI：0.43～0.97、p＝0.0338とinavolisib群で良好な傾向を認めたが、中間解析に割り当てられた有意水準は超えなかった。G3以上の有害事象としては血小板減少（14.3％ vs.4.3%）、口内炎（5.6% vs.0%）、貧血（6.2% vs.1.9%）、高血糖（5.6% vs.0%）、下痢（3.6% vs.16.0%）とinavolisib群で血液毒性、非血液毒性のいずれも増加した。　HR+HER2-乳がんの治療を考えるうえで、3剤併用療法が良いのか、2剤までの併用をシークエンスで使用していくのか、なかなか悩ましいところであるが、OSを延長する可能性が示されたことは大きなインパクトであった。これまでに実施された、あるいは現在進行中の2次治療以降の併用試験などの結果も踏まえた治療シークエンスの議論が必要であろう。また、残念ながら本剤は現在のところ国内では開発されていない。HER2CLIMB-02試験HER2CLIMB-02試験は、すでにHER2陽性（HER2+）転移乳がんの3次治療においてトラスツズマブ＋カペシタビンとの併用の有効性が示されているtucatinibの、T-DM1との併用の有効性を検証した第III相試験である。トラスツズマブならびにタキサンによる治療歴のあるHER2+転移乳がん460例が、tucatinib群とプラセボ群に1：1に割り付けられた。主要評価項目はPFSであった。転移乳がんに対する前治療歴が1ラインの症例が64%、ペルツズマブの投与歴のある症例が約90%であった。主要評価項目のPFSはtucatinib群で9.5ヵ月、プラセボ群では7.4ヵ月（HR：0.76、95%CI：0.61～0.95、p＝0.0163）とtucatinib群で有意に長かった。奏効割合は42.0% vs.36.1%とtucatinib群で良い傾向を認めた。tucatinibは脳転移に対する有効性が示されているが（HER2CLIMB試験）、本試験の脳転移を有する症例に対するPFSは7.8ヵ月vs.5.7ヵ月（HR：0.64、95%CI：0.46～0.89）とtucatinib群で良好な可能性が示された。OSはHR：1.23とtucatinib群で良い可能性は示されなかった。G3以上の有害事象の中で重要なものはAST増加（16.5% vs. 2.6%）、ALT増加（16.5% vs.2.6%）、倦怠感（6.1% vs.3.0%）、下痢（4.8% vs.0.9%）、悪心（3.5% vs.2.1%）などであった。tucatinibはT-DM1との併用における有効性を示したわけであるが、今後この試験結果を基にT-DM1＋tucatinibがよりアップフロントに用いられるかというと疑問が残る。T-DXdの2次治療における有効性を証明したDESTINY Breast-03試験では、T-DXdのPFS中央値は28.8ヵ月である。試験間の比較で治療の優劣は付けられないが、かといってT-DXdよりもT-DM1＋tucatinibを優先するのは難しい。今後はT-DXdによる治療歴のある患者に対するT-DM1＋tucatinibのデータを創出することが必要であろう。JCOG1607試験JCOG1607 HERB TEA試験は、JCOGで行われた高齢者HER2+転移乳がん1次治療における、T-DM1のペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセル（HPD）療法への非劣性を検証した第III相試験である。不肖下村が、今回から新設されたRapid Fire Mini Oral Sessionで（なんとメイン会場で）発表させていただいた。本試験は、65歳以上の高齢者HER2+転移乳がんを対象に、OSを主要評価項目として実施された。250例の予定登録数で行われたが、148例が登録された時点で実施された1回目の中間解析で、OSハザード比の点推定値が非劣性マージンの1.35を超えたため無効中止となった。患者背景は両群間でバランスが取れており、年齢の中央値は71歳ならびに72歳、75歳以上が約35%を占めた。PS 0が75%、HR+が約半数、初発StageIVが65%、脳転移を有する症例はまれであり、内臓転移は65%に認められた。主要評価項目のOSは両群ともに中央値に到達しなかったが、HR：1.263、95%CI：0.677～2.357、p＝0.95322とT-DM1のHPD療法に対する非劣性は示されなかった。PFSはHPD療法で15.6ヵ月、T-DM1で11.3ヵ月（HR：0.358、 95%CI：0.907～2.033、p＝0.1236）とHPDで良い傾向を認めた。有害事象はG3以上がHPD療法で多く（56.8% vs.34.7%）、HPD療法では白血球減少（26.0% vs.0%）、好中球減少（30.1% vs. 0%）、倦怠感（21.6% vs.5.6%）、下痢（12.2% vs.0%）、食欲低下（10.8% vs.8.3%）が多く、T-DM1療法では血小板減少（0% vs.16.7%）、AST増加（0% vs.15.3%）、ALT増加（2.7% vs.16.7%）が多かった。本試験は高齢者に対するless toxicな治療の開発を期待して開始したが、高齢者においてもpivotal studyで示された標準治療を実施すべきという結論となった。一方、高齢者は年齢のみで定義される均一な集団ではなく、ASCOガイドラインなどで示されているように、高齢者機能評価などを適切に実施したうえで治療方針を決めていくことが重要である。今後より詳細な結果を発表していきたい。

　HER2陽性高リスク乳がんに対する術前補助療法として、トラスツズマブ（H）＋ペルツズマブ（P）＋化学療法は標準治療となっている。また、抗HER2療法に対する免疫系の寄与を示すデータが報告され、免疫チェックポイント阻害薬と抗HER2抗体の組み合わせが裏付けられている。イタリア・Fondazione MichelangeloのLuca Gianni氏らは、HP＋化学療法へのアテゾリズマブ（±アントラサイクリン）の追加を評価することを目的として、第III相APTneo試験を実施。サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で病理学的完全奏効（pCR）についてのデータを報告した。・対象：HER2陽性の切除可能または局所進行乳がん患者（化学療法未治療）・試験群AC＋アテゾリズマブ併用群：AC（ドキソルビシン＋シクロホスファミド）＋アテゾリズマブ（1,200mg 3週ごと静脈内投与）×3サイクル→HPCT（トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル）＋アテゾリズマブ×3サイクル→手術→HP＋アテゾリズマブ　218例アテゾリズマブ併用群：HPCT＋アテゾリズマブ×6サイクル→手術→HP＋アテゾリズマブ　220例・対照群：HPCT×6サイクル→手術→HP　223例・評価項目：［主要評価項目］試験群vs.対照群の無イベント生存期間（EFS）［副次評価項目］pCR、忍容性、予測マーカーの評価など　主な結果は以下のとおり。・ベースラインにおける患者特性は3群でバランスがとれており、年齢中央値は49～50歳、局所進行乳がんは44.1～45.3％、PD-L1陽性は29.8～30.9％、ホルモン受容体陽性は61.0～69.1％であった。・副次評価項目のpCR率は、対照群52.0％に対し試験群57.8％で有意な改善はみられなかった（p＝0.091）。AC＋アテゾリズマブ併用群のpCR率は61.9％で対照群と比較して有意に改善したが（p＝0.022）、アテゾリズマブ併用群のpCR率（53.6％）と比較して有意な差はみられなかった（p＝0.089）。・重篤な有害事象（SAE）は、対照群で6.8％、試験群で14.1％に発生した。AC療法による血液毒性のため、アテゾリズマブ併用群（11.6％）よりもAC＋アテゾリズマブ併用群（16.7％）で頻度が高かった。・免疫関連のSAEはAC＋アテゾリズマブ併用群で4.7％、アテゾリズマブ併用群で7.8％と頻度が高いわけではなく、臨床的にコントロール可能なものであった。　Gianni氏は、「HER2陽性の早期高リスクおよび局所進行乳がん患者において、HP＋化学療法へのアテゾリズマブの追加は、数値としてpCR率の5.8％増加が確認されたものの統計学的有意差は得られなかった。探索的解析において、AC＋アテゾリズマブ併用群におけるpCR率は統計学的に有意に高いことが示されており、アントラサイクリンの直接効果あるいはアテゾリズマブによるAC療法の機構的増強のいずれかが示唆されるのではないか」と結論付けている。同試験はEFSの解析まで現在も進行中。

　HER2陽性進行乳がん患者の1次治療として標準的なHPD（トラスツズマブ＋ペルツズマブ＋ドセタキセル）療法は、高齢患者では有害事象により相対用量強度を維持できないケースやQOLが損なわれるケースがある。そのため、毒性は低く、有効性は劣らない高齢者における新たな治療オプションが求められる。国立国際医療研究センター病院の下村 昭彦氏は、HPD療法とトラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）を比較した第III相HERB TEA試験（JCOG1607）の結果を、サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で報告した。・対象：65歳以上のHER2陽性進行乳がん患者（転移乳がんに対する治療歴なし、ECOG PS 0～2［75歳以上は0～1］）・試験群（T-DM1群）：T-DM1（3週間間隔で3.6mg/kg、増悪まで）　73例・対照群（HPD群）：トラスツズマブ（6mg/kg、初回8mg/kg）、ペルツズマブ（420mg、初回840mg）、ドセタキセル（3週間間隔で60mg/m2、増悪まで）　75例・評価項目：［主要評価項目］全生存期間（OS）、［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、累積乳がん特異的死亡率、奏効率、安全性など　主な結果は以下のとおり。・2018年1月～2023年3月に148例が登録された（データカットオフ：2023年6月15日）。・ベースラインにおける患者特性は両群でバランスがとれており、年齢中央値はT-DM1群72歳vs.HPD群71歳、PS 0は70％ vs.73％、ホルモン受容体陽性は55％ vs.51％、stageIVは66％ vs.65％、脳転移ありは0％ vs.3％、内臓転移ありは66％ vs.65％であった。・主要評価項目であるOSについて、HPD群に対するT-DM1群の非劣性は示されなかった（ハザード比[HR]：1.263、95％信頼区間[CI]：0.677～2.357、片側p＝0.95322）。・PFS中央値はT-DM1群11.3ヵ月vs.HPD群15.6ヵ月であった（HR：1.358、95％CI：0.907～2.033、p＝0.1236）。・Grade3以上の有害事象は、T-DM1群34.7％、HPD群56.8％で発現した。HPD群ではとくに白血球減少（0％ vs.26.0％）、好中球減少（0％ vs.30.1％）、下痢（0％ vs.12.2％）、疲労（5.6％ vs.21.6％）が多くみられた。　下村氏は、「HPD療法に対するT-DM1のOSおよびPFSにおける非劣性は示されず、HPD療法は今後もHER2陽性進行乳がん患者の1次治療として、年齢を問わず標準治療となる。しかし有害事象の頻度はT-DM1と比較して高く、高齢者機能評価結果を含めた詳細な解析によって、T-DM1による治療が適している患者群について検討していく必要がある」と結論付けた。

　手術不能な胃がん・食道胃接合部腺がんに対する薬物療法として、20年以上前から5-FUを代表とするフッ化ピリミジン系薬剤とシスプラチンやオキサリプラチンなどのプラチナ系薬剤の併用療法（FP療法）が標準的化学療法となっていた。その後、細胞増殖に関わるHER2遺伝子の有無による分類がなされ、HER2陽性の胃がん・食道胃接合部腺がんに対するFP療法に抗HER2抗体であるトラスツズマブを加えたレジメンが標準治療として確立している。　一方、最近、免疫チェックポイント阻害薬の登場に伴って、手術不能な消化器がんに対する薬物療法が大きく様変わりしており、切除不能なHER2陰性胃がんに対しては、FP療法に免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブやペムブロリズマブを加えた3剤併用治療が標準治療レジメンとして確立しつつある。今回は、HER2陽性の胃がん・食道胃接合部腺がんに対して、標準治療であるトラスツズマブ＋FP療法に抗PD-1抗体ペムブロリズマブを併用する有用性を検証する試験結果が、2023年10月16日のLancet誌オンライン版に掲載された。この報告は中間解析であるが、ペムブロリズマブ群の無増悪生存期間がプラセボ群に比べて有意に延長された結果が示されている。なお、本試験は継続中であり、厳密に言えば、今後の最終結果を待つ必要もあるが、切除不能胃がんに対する1次治療に免疫チェックポイント阻害薬を含むレジメンが一般的になるものと思われた。　最後に、本年の3月、zolbetuximabに関する論文に対するコメントでも指摘したのだが、臨床現場では、通常の胃がんと食道胃接合部腺がんの両者は浸潤様式や発育速度において異なる生物学的特性を有することが多いことが知られていることから、両疾患をひとまとめにするのではなく、適切な臨床研究デザインによる精緻なエビデンスが期待される。

　治療歴のあるHER2+転移乳がんに対して、標準治療である化学療法＋トラスツズマブに、抗PD-L1抗体であるアベルマブを追加することで無増悪生存期間（PFS）が有意に改善することが示された。一方、化学療法＋トラスツズマブ＋アベルマブに、4-1BBアゴニストであるutomilumabを追加してもPFSの改善はみられなかった。米国・Dana-Farber Cancer InstituteのAdrienne G. Waks氏がサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023）で発表した。　本試験は、HER2+転移乳がんに対して、化学療法＋トラスツズマブにアベルマブおよびutomilumabを併用した場合の有効性と安全性を検討した無作為化第II相試験である。・対象：トラスツズマブ/ペルツズマブ/T-DM1の治療歴がある進行HER2+乳がん（ビノレルビン/免疫チェックポイント阻害薬の治療歴がある患者は除外）100例・試験方法：ビノレルビン＋トラスツズマブ（NH）群、ビノレルビン＋トラスツズマブ＋アベルマブ（NHA）群、ビノレルビン＋トラスツズマブ＋アベルマブ＋utomilumab（NHAU）群に1：2：2で無作為に割り付け・評価項目：［主要評価項目］PFS［副次評価項目］全奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性/忍容性※当初、NHA群とNH群、NHAU群とNHA群で比較予定だったが、2021年utomilumabの開発が中止され、中間無益性解析でNHAU群のNHA群に対するPFSのハザード比（HR）が1.14（p＝0.32）であったことからNHAU群を終了した。　主な結果は以下のとおり。・NHA群（45例）は NH群（18例）に比べて PFS を有意に改善し（HR：0.56、90％信頼区間[CI]：0.31～0.91、片側log rank検定p＝0.025）、中央値はNH群2.0ヵ月、NHA群3.8ヵ月だった。・ORRは、NH群11.1％に対してNHA群20.0％、DOR中央値は、NH群が評価不能、NHA群が15.8ヵ月だった。・患者全体において、治療前の腫瘍浸潤リンパ球（TIL）が10％以上の患者では10％未満の患者よりPFSが良好な傾向を示した（HR：0.55、90％CI：0.29～1.04）。一方、PD-L1 CPSが1以上と1未満でPFSに差はみられなかった（HR：0.77、90％CI：0.43～1.36）。・Grade3/4の試験治療下における有害事象（TEAE）は、NH群61.1％、NHA群62.2％とほぼ同等だった。NHA群でGrade3の免疫関連有害事象が2例発現した（副腎機能不全、AST上昇）。予期しないTEAEは認められなかった。　Waks氏は「治療歴のあるHER2+転移乳がんに対する免疫チェックポイント阻害のさらなる研究が必要」と述べた。

　抗HER2ヒト化モノクローナル抗体のペルツズマブおよびトラスツズマブの配合皮下注製剤「フェスゴ配合皮下注IN（初回投与量）、同MA（維持投与量）」が11月22日に発売された。これを受けて11月30日、中外製薬は新製品発売説明会を開催。林 直輝氏（昭和大学医学部 乳腺外科）が登壇し、HER2陽性乳がん患者に対して実施された2つの臨床試験結果と現場での活用の可能性について講演した。　フェスゴはペルツズマブとトラスツズマブをそれぞれ固定用量で配合し、薬液の浸透吸収促進を目的としてボルヒアルロニダーゼアルファを配合した皮下注製剤。従来の静注製剤を続けて投与する場合、初回が約150分、2回目以降が60～150分かかるのに対し、フェスゴは初回が8分以上、2回目以降が5分以上に投与時間を短縮できる。　現在、国内ガイドラインでペルツズマブとトラスツズマブの併用療法が推奨されているのは、HER2陽性の乳がん（術前/術後療法と進行・再発乳がん1次治療）およびがん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸がんとなっている。従来の静注製剤と同等の血中濃度が保たれていることを確認　フェスゴと従来の静注製剤を比較した臨床試験としては、HER2陽性早期乳がん患者の術前・術後療法としてフェスゴと化学療法を併用した場合の薬物動態、有効性・安全性を検討した国際共同第III相FeDeriCa試験（日本も参加）、および患者選好度と皮下投与の満足度を評価した第II相PHranceSCa試験がある。　FeDeriCa試験における主要評価項目（サイクル7でのペルツズマブ血清中トラフ濃度［Ctrough］）は、静脈注射群に対するフェスゴ群の幾何平均値の比（GMR）が1.22（90％信頼区間[Cl]：1.14～1.31）と信頼区間の下限値が非劣性マージンの0.8を上回り、非劣性が示されている。また副次評価項目である全病理学的完全奏効率（tpCR率）は、フェスゴ群59.7％（95％CI：53.3～65.8）に対し静脈注射群59.5％（95％CI：53.2～65.6）と同等の結果が得られた。　主な有害事象の発現状況はおおむね同様で、注入に伴う反応が静脈注射群13.9％に対しフェスゴ群3.6％と少なく、注射部位反応は静脈注射群0.8％に対しフェスゴ群12.9％と多くみられた。投与中止に至った有害事象は、静脈注射群10.3％、フェスゴ群6.9％であった。クロスオーバー試験で患者満足度を比較・検証　PHranceSCa試験は、HER2陽性早期乳がん患者の術後療法としてフェスゴおよび静脈注射をクロスオーバーで3サイクルずつ投与し、その後どちらかの治療を選択するデザインで実施された。主要評価項目のフェスゴに対する患者選考度について、フェスゴを選好した患者は85.0％、静脈注射を選好したのは13.8％であった。林氏は、「5～8分以上の皮下投与と聞くとはじめは不安に感じる患者さんもいるかもしれないが、臨床試験に参加した患者さんの選好度の高さから、実際行ってみて多くの人が問題ないと感じたことがうかがえる」とした。また、看護師や薬剤師などの医療従事者に、利便性のほか時間や設備といった医療資源の利用状況について聞いた質問では、いずれもおよそ8割以上がフェスゴ群を選好した。　なお、投与準備時間のサイクルごとの中央値はフェスゴ群5分に対し静脈注射群15～20分、投与時間のサイクルごとの中央値はフェスゴ群7～8分に対し静脈注射群60～150分であった。　「働きながら、あるいは育児や介護をしながら治療を続ける乳がん患者さんが多い中で、投与時間を短縮できることは生活の質の向上に大きく寄与する可能性がある」と林氏。医療者側にとっても、外来化学療法室が非常に混雑していることを挙げ、初回投与は全体で約4時間～4時間半、2回目以降は約2時間～2時間半短縮できることは医療資源・人的資源の面でメリットが非常に大きいとしたうえで、「それぞれの患者さんの状態や希望に応じて、個別に最適な剤型を選択していくことが重要」とまとめた。　なお、医療者側の注意点としては、皮下注での投与中同じ体勢を保つ必要があるため、ベッドまたは投与者自身の膝に肘を固定するなど投与しやすい方法を事前に確認し、体勢を保持できるようにすることが必要だろうと話した。

　既治療のHER2陽性局所進行/転移乳がん患者に対する経口チロシンキナーゼ阻害薬tucatinibとトラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）の併用が、T-DM1単独療法と比較して無増悪生存期間（PFS）を有意に改善した。米国・フレッド・ハッチンソンがん研究センターのSara A. Hurvitz氏が第III相HER2CLIMB-02試験の結果を、サンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS2023、12月5～9日）で報告した。・対象：トラスツズマブとタキサンによる治療後に進行したHER2陽性局所進行/転移乳がん患者（ECOG PS≦1）。既治療で安定状態、あるいは即時の局所治療を必要としない活動性または未治療の脳転移を有する患者も対象とされた。・試験群：tucatinib（1日2回300mg、経口投与）＋T-DM1（3週間間隔で3.6mg/kg、静脈内投与）　228例・対照群：プラセボ＋T-DM1　235例・評価項目：［主要評価項目］RECIST v1.1を用いた治験担当医師評価に基づくPFS［主要副次評価項目］全生存期間（OS）、脳転移を有する患者におけるPFSおよびOS、RECIST v1.1に基づく確定奏効率（cORR）　主な結果は以下のとおり。・ベースラインにおける年齢中央値はtucatinib群55（26～83）歳vs.プラセボ群53（27～82）歳、ホルモン受容体陽性は60.1％ vs.59.6％、脳転移を有する患者は43.4％ vs.44.7％（活動性の脳転移：21.9％ vs.24.3％）であった。進行がんに対する前治療歴は1ラインの患者が64.0％ vs.63.8％、ペルツズマブ治療歴のある患者が88.6％ vs.91.1％を占めた。・追跡期間中央値24.4ヵ月（データカットオフ：2023年6月29日）におけるPFS中央値は、tucatinib群9.5ヵ月（95％信頼区間[CI]：7.4～10.9）vs.プラセボ群7.4ヵ月（95％CI：5.6～8.1）となりtucatinib群で有意に改善した（HR：0.76、95％CI：0.61～0.95、p＝0.0163）。・脳転移を有する患者におけるPFS中央値は、tucatinib群7.8ヵ月（95％CI：6.7～10.0）vs.プラセボ群5.7ヵ月（95％CI：4.6～7.5）であった（HR：0.64、95％CI：0.46～0.89）。・cORRはtucatinib群42.0％（完全奏効[CR]：4.3％）vs.プラセボ群36.1％（CR：4.2％）であった。・両群で約8割の患者が1ライン以上の後治療を受けており、約5割がT-DXd、約4割が化学療法を受けていた。・OSの暫定結果は、必要なイベント数253件中134件（53％）が起きた段階のデータで、事前に規定された有意水準を満たさなかった。・Grade3以上の治療下での有害事象（TEAE）は、tucatinib群68.8％、プラセボ群41.2％で発現した。tucatinib群で多くみられたのはALT上昇、AST上昇（ともに16.5％）、疲労（6.1％）、下痢（4.8％）などであった。　Hurvitz氏は、「トラスツズマブとカペシタビンにtucatinibを追加することの有効性を示したHER2CLIMB試験に続いて、今回の結果はtucatinibをベースとしたレジメンが既治療のHER2陽性局所進行/転移乳がん患者において病勢進行を遅らせることを示した」としている。

　2023年11月22日、中外製薬は、本年（2023年）9月に製造販売承認を取得したペルツズマブおよびトラスツズマブの配合皮下注製剤「フェスゴ配合皮下注 MA、同 IN」について、「HER2陽性の乳癌」および「がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌」を効能又は効果として、薬価収載され、販売を開始したと発表した。　フェスゴは、ペルツズマブおよびトラスツズマブとボルヒアルロニダーゼアルファの溶液が1バイアルに含まれた、調製不要の固定用量による投与が可能な配合皮下注製剤である。　同剤の投与時間は、初回8分以上、2回目以降は5分以上かけて皮下投与する。一方、従来どおりペルツズマブとトラスツズマブを続けて静注する場合は、初回約150分、2回目以降は60〜150分を必要とする。　今回の承認は、HER2陽性乳がんを対象に同剤の薬物動態、有効性および安全性を評価した日本を含む国際共同第III相臨床試験（FeDeriCa試験）、同じくHER2陽性乳がんを対象に、同剤の患者選好度および皮下投与の満足度を評価した海外第II相臨床試（PHranceSCa試験）などの成績に基づくものである。

　BMJ誌2023年10月31日号に、HER2陽性転移乳がん1次治療におけるpyrotinibによる無増悪生存期間（progression free survival：PFS）の改善を示したPHILA試験の結果が公表された。pyrotinibは中国で開発されたHER2をターゲットとしたチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor：TKI）であり、HER2陽性転移乳がんの2次治療におけるカペシタビンへの上乗せがラパチニブと比較して、PFS（Xu B, et al. Lancet Oncol. 2021;22:351-360.）ならびに全生存期間（overall survival：OS）（SABCS2021）を改善することが示されている。　PHILA試験ではトラスツズマブ＋ドセタキセルにpyrotinibまたはプラセボを上乗せし、PFSで24.3ヵ月vs.10.4ヵ月（ハザード比：0.41、95％信頼区間：0.32～0.53、片側p＜0.001）と大きな改善を認めた。一方、有害事象はpyrotinib群で14％と増加し、とくに下痢の増加が著しかった。下痢はHER2TKIの一般的な有害事象であり、pyrotinibで特別増加するということではなさそうである。　pyrotinibは中国国内でのみ開発されている薬剤であるが、それ以外にもこの試験を解釈するうえでいくつか注意すべきポイントがある。まず、世界的なHER2陽性転移乳がんの1次治療はペルツズマブ＋トラスツズマブ＋タキサン療法であるということである（Swain SM, et al. N Engl J Med. 2015;372:724-734.）。ペルツズマブの上乗せはPFSのみならずOSも延長する。一方、PHILA試験では中国国内での承認の関係からペルツズマブは使用されていない。さらに現在、抗体薬物複合体（antibody drug conjugate：ADC）であるトラスツズマブ デルクステカンの1次治療における有用性を検証するDESTINY-Breast09試験（NCT04784715）が実施されており、この結果次第ではHER2陽性転移乳がんの1次治療が変わる。　さらに、TKIについても以前から使用されているラパチニブに加えて、3次治療においてtucatinibのトラスツズマブ＋カペシタビンへの上乗せがPFS、OSを延長するのみならず、脳転移に対して有効であることが示されている（Murthy RK, et al. N Engl J Med. 2020;382:597-609.）。さらにアップフロントでのADCとの併用の有効性に関する検証も行われている（NCT03975647、NCT04539938）。pyrotinibも重要な薬剤であるが、ペルツズマブやADCとの併用の有用性について検証されなければ、私たちの実臨床への影響は大きくないといえよう。