13.
レポーター紹介2020年のASCOは、COVID-19の影響でVirtual meetingとなり、2020年5月29日からWebで開催された。これまでのASCOの歴史の中でも初めてである。かれこれ10年以上、毎年この時期はシカゴに出掛けてASCOに参加している私にとって、何となく寂しさを感じずにはいられなかった。また、今年は自分の演題がPoster discussionに採択されていただけに、ぜひ、ASCOのマコーミックプレイスで皆と一緒にDiscussionしたかったなあとしみじみ感じました。ASCOの期間中に行われる製薬企業とのミーティングもWeb開催となり、海外の先生方や製薬企業の方々とパソコンの画面越しにdiscussionすることとなり寂しいものがあった。でも逆にVirtual meetingになったことで、毎年1週間ASCOのために診療を休んでいたが、今年は診療を休まなくて済み、外来が滞りなく進められた。また、今回参加費は無料で、ASCOの年会費だけで閲覧でき、旅費もかからないため数十万円の費用が浮いた。そういう意味では、非常に経済的なASCOであり、今後の学会の在り方を考えさせられるところもあった。しかし、やはりFace to Faceには代え難いものもあり、来年はCOVID-19が落ち着いて、皆で顔を見ながら、会話したいものである。さて、本題に移りたい。今年は、肝細胞がん領域では、Oral presentationが3演題、Poster discussionが2演題、計5演題が取り上げられており、例年より多くの演題が取り上げられていた。光栄なことに、この5演題のうち、私の発表が1演題、共著者が2演題であり、中国の演題以外には参画することができたことは誇らしかった。Poster発表でも、肝細胞がんは23演題と、膵がんの28演題に次いで多かった。最近、新規薬剤で立て続けにPositiveな結果が出ているためか、肝細胞がんの演題が急に増えてきた印象である。Oral Presentation切除不能肝細胞がんの1次治療例に対するdonafenib vs.ソラフェニブ 1)1次治療例に対するdonafenibとソラフェニブを比較した第II/III相試験が中国から報告された。donafenibは、ソラフェニブの重水素化誘導体であり、構造的にもよく似ているマルチキナーゼ阻害剤である。切除不能肝細胞がんの患者668例がdonafenib群とソラフェニブ群に1:1にランダム割付された。主要評価項目は全生存期間(OS)、副次評価項目は無増悪生存期間(PFS)、客観的奏効割合(ORR)、病勢制御割合(DCR)、有害事象であった。本試験は、レンバチニブのREFLECT試験と同様の試験デザインで、まずは非劣性(非劣性マージン<1.08)を確認し、非劣性が証明されたら、優越性を検討するデザインであった。患者背景は両群に差は認めなかったが、中国1ヵ国で行った試験であり、B型肝炎の患者が90%を占めていた。OS(中央値)はdonafenib 12.1ヵ月、ソラフェニブ10.3ヵ月、ハザード比0.831(95%信頼区間[CI]:0.699~0.98)で、有意差が認められた(p=0.0363)。PFS(中央値)はdonafenib 3.7ヵ月、ソラフェニブ3.6ヵ月、ハザード比0.909(95%CI:0.763~1.082)で、有意差は認めなかった(p=0.2824)。ORRとDCRはdonafenib群4.6%と30.8%、ソラフェニブ群3.6%と28.7%で、donafenibでやや良好であるが有意差は認めなかった。有害事象はソラフェニブでよく認められる手足症候群、肝機能障害、血小板減少、下痢等で、有害事象の種類は変わらないものの、頻度がやや少なく、Grade3以上の有害事象はdonafenibで有意に少なかった。したがって、donafenibは1次治療の1つとして考えられるべきであると、著者らは結論していた。コメントDiscussantもソラフェニブと比べて、初めて優越性を示したマルチキナーゼ阻害剤であると評価はしているものの、B型肝炎以外の患者での有用性や、アテゾリズマブ+ベバシズマブ併用療法よりも劣る成績であり、この併用療法が不適な患者における治療のOptionになるだろうと考察していた。私もDiscussantのコメントと同意見であり、今後、この薬剤の開発が中国以外の国で進められるかどうかは微妙と考えている。進行肝細胞がんの2次治療例に対するapatinib vs.プラセボ 2)apatinibはVEGFR-2を標的とした経口チロシンキナーゼ阻害剤である。進行肝細胞がんに対する2次治療としてapatinibの有効性と安全性を検証する第III相試験(AHELP試験)が中国1ヵ国で行われた。全身化学療法またはソラフェニブに不応または不耐である進行肝細胞がん患者400例が、apatinib群(750mg、1日1回)267例とプラセボ群133例に2:1でランダム割付された。主要評価項目はOSであり、副次評価項目は6ヵ月および12ヵ月OS、PFS、無増悪期間(TTP)、ORR、DCR、安全性などであった。患者背景は、両群のバランスは取れていたが、中国で行われた試験であり、donafenibの試験と同様に87%の患者がB型肝炎であった。また、前治療がソラフェニブの患者は40%にすぎず、全身化学療法(いわゆる細胞障害性抗がん剤による治療)が行われた患者が約60%を占めていた。OS(中央値)は、apatinib群8.7ヵ月、プラセボ群6.8ヵ月であり、ハザード比は0.785(95%CI:0.617~0.998)であり、apatinib群で有意に良好であった(p=0.0476)。PFS(中央値)はApatinib群4.5ヵ月、プラセボ群1.9ヵ月であり、ハザード比は0.471(95%CI:0.369~0.601)であり、apatinib群で有意に良好であった(p<0.0001)。ORRはApatinib群が10.7%、プラセボ群が1.5%、DCRはそれぞれ61.3%、28.8%だった。Apatinibの有害事象は、高血圧、手足症候群、好中球減少、血小板減少などが多く認められたが、管理可能と判断された。apatinibは前治療歴を有する中国人の進行肝細胞がん患者おいて、有用性を示したと結論された。コメント本試験はB型肝炎の患者が約9割、前治療として全身化学療法を受けた患者が約6割と、やや特殊な患者対象であり、DiscussantもB型肝炎の患者で、前治療として全身化学療法を受けた患者における治療のオプションであることと解説している。私も同意見であるが、肝細胞がんの2次治療としては、すでにレゴラフェニブ、ラムシルマブ(AFPが400ng/mL以上)が承認されており、これからカボザンチニブも承認見込みであり、これらの薬剤のOSのハザード比(レゴラフェニブ0.63、ラムシルマブ0.71、カボザンチニブ0.76)と比べて、apatinibは0.785と良好な結果ではなく、前治療として、マルチキナーゼ阻害剤による治療が行われた場合に有用性が示されるかどうかもわからないため、今後、中国以外の国で開発される可能性はあまりないかもしれない。tremelimumab+デュルバルマブの有効性と安全性を検討する比較試験 3)ソラフェニブに不応、不耐またはソラフェニブ治療を拒否した進行肝細胞がん患者を対象として、抗CTLA-4抗体であるtremelimumab単剤(T)、抗PD-L1抗体であるデュルバルマブ単剤(D)、高用量(300mg)のtremelimumab単回投与とデュルバルマブの併用療法(T300+D)、低用量(75mg)のtremelimumab 4回投与とデュルバルマブの併用療法(T75+D)の4群にランダムに割り付け、有効性、安全性と推奨レジメンを検討する試験が行われた。高用量の抗CTLA-4抗体を単回投与することで、低用量で複数回に分けて投与するより、毒性を抑えながら、治療効果を高めることが可能と考えられたため、この試験が計画された。T300+D群75例、D群104例、T群69例、T75+D群84例がランダム割付された。T300+D群、D群、T群とT75+D群のOS(中央値)(95%CI)はそれぞれ、18.73ヵ月(10.78~27.27)、13.57ヵ月(8.74~17.64)、15.11ヵ月(11.33~20.50)、11.30ヵ月(8.38~14.95)であり、T300+D群で良好であった。RECIST v1.1による独立中央判定による奏効割合(95%CI)はそれぞれ、24.0%(14.9~35.3)、10.6%(5.4~18.1)、7.2%(2.4~16.1)、9.5%(4.2~17.9)であり、T300+D群で良好であった。PFS(中央値)(95%CI)はそれぞれ、2.17ヵ月(1.91~5.42)、2.07ヵ月(1.84~2.83)、2.69ヵ月(1.87~5.29)、1.87ヵ月(1.77~2.43)であり、差は認めなかった。安全性については、T300+D群、D群、T群とT75+D群において、治療関連のGrade3~4の有害事象はそれぞれ35.1%、17.8%、43.5%、23.2%、治療と関連した重篤な有害事象はそれぞれ16.2%、10.9%、24.6%、14.6%に認められ、T群で最も高率であったが、次いでT300+D群であった。治療中止に至った有害事象はそれぞれ、10.8%、7.9%、13.0%、6.1%、ステロイドを必要とする治療関連有害事象はそれぞれ、24.3%、9.9%、26.1%、24.4%に認められた。T300+D群の有害事象はT75+D群と比べて、低率であり、忍容性は良好であった。コメント抗PD-L1抗体と抗CTLA-4抗体の併用療法の推奨用量は、抗CTLA-4抗体は低用量分割投与よりも、高用量単回投与が有効であることが示唆される結果であり、興味深い結果であった。現在、T+D vs.T+D vs.D vs.ソラフェニブを比較した第III相試験(HIMALAYA: NCT03298451)が進行中であり、その結果が期待される。Poster discussionレンバチニブ+ペムブロリズマブの第Ib相試験 4)レンバチニブは、非臨床のマウスモデルにおいて、腫瘍関連マクロファージを減少させ、インターフェロンγ産生CD8陽性T細胞を増加させることが示されており、抗PD-1阻害剤の抗腫瘍活性を高める作用を有している。ペムブロリズマブとレンバチニブを併用投与することで、免疫機構を介した相乗効果が期待され、日本と米国の2ヵ国で、第Ib相試験が行われた。切除不能肝細胞がんに対する初回薬物療法100例を解析対象として、レンバチニブ+ペムブロリズマブの有効性、安全性が評価された。主な有害事象は、高血圧、下痢、疲労、食欲減退、甲状腺機能低下症であり、治療と関連したGrade3、Grade4とGrade5の有害事象はそれぞれ63%、1%と3%に認められた。Grade5の有害事象は急性呼吸不全/急性呼吸窮迫症候群1例、肝機能異常1例と小腸穿孔1例だった。レンバチニブ、ペムブロリズマブ、両剤の中止に至った有害事象はそれぞれ14%、10%、6%に認められたが、本併用療法の忍容性は良好と判断された。確定まで確認したConfirmed ORR(95%CI)は、独立画像判定委員会でのmodified RECISTによる評価で46%(36.0~56.3)、独立画像判定委員会でのRECIST ver1.1に基づく評価で36%(26.6~46.2)であった。また、modified RECISTによる完全奏効が11例(11%)に認められ、modified RECISTによる奏効が得られるまでの期間(中央値)は1.9ヵ月と早期から効果が得られることも特徴であった。modified RECISTとRECIST ver1.1によるPFS(中央値)(95%CI)はそれぞれ、9.3ヵ月(5.6~9.7)、8.6ヵ月(7.1~9.7)であり、OS(中央値)(95%CI)は22.0ヵ月(20.4~推定不能)であった。このように、レンバチニブ+ペムブロリズマブの併用療法は臨床的にも意義のある奏効、長期間持続する奏効、非常に良好なPFSとOSが報告された。コメントこの併用療法は、Confirmed ORRで46%の奏効が得られ、奏効までの期間も1.9ヵ月ときわめて短く、しかも完全奏効例も11%に認めており、腫瘍に対する直接的な効果がかなり期待できるレジメンである。IMbrave150試験において、アテゾリズマブ+ベバシズマブ併用療法がソラフェニブに比較して、きわめて良好な抗腫瘍効果を示したが、それに匹敵するまたは上回るほどの直接的な抗腫瘍効果が示されている。しかし、有害事象はアテゾリズマブ+ベバシズマブ併用療法と比べてやや高率であることには注意が必要である。現在、初回薬物療法の患者を対象として、レンバチニブ+ペムブロリズマブとレンバチニブ+プラセボを比較した第III相試験(LEAP-002: NCT03713593)が進行中であり、その結果が期待される。cTACE vs.DEB-TACEのランダム化比較試験 5)肝細胞がんに対する肝動脈化学塞栓療法(TACE)を区域または亜区域の腫瘍栄養血管にカテーテルを挿入して選択的に行う場合、エピルビシンによる薬剤溶出性ビーズを用いたTACE(DEB-TACE)と、エピルビシンとリピオドールを懸濁したTACE(cTACE)のどちらが良好な完全奏効割合が得られるかを検討したランダム化比較試験(PRESIDENT)が行われた。対象は、選択的TACEが予定された切除不能肝細胞がんで、Child-Pugh分類AまたはBの患者であり、選択的DEB-TACE群と選択的cTACE群に1:1の割合でランダム割付された。主要評価項目は、独立判定委員会により判定された治療3ヵ月後のmodified RECISTによる完全奏効割合、副次評価項目として、独立判定委員会により判定された治療1ヵ月後のmodified RECISTによる完全奏効割合と安全性であった。DEB-TACE群に99例、cTACE群に101例が組み入れられた。主要評価項目である治療3ヵ月後に独立判定委員会により判定されたmodified RECISTに基づく完全奏効割合は、DEB-TACE群27.6%、cTACE群75.2%であり、オッズ比8.44(95%CI:4.46~15.96)とcTACE群で有意に良好であった。治療1ヵ月後の完全奏効割合もDEB-TACE群35.7%、cTACE群84.2%、オッズ比7.30(95%CI:2.68~19.89)とcTACE群で有意に高かった。有害事象は、発熱、疲労、倦怠感、食欲不振、腹痛、低アルブミン血症、血中ビリルビン増加、血中AST増加、血中ALT増加などのいわゆる塞栓後症候群の割合はcTACE群で有意に高かった。完全奏効を狙って選択的にTACEを行う場合には、塞栓後症候群が忍容可能な患者においては、cTACEが選択されるべきと結論した。コメントこの試験では、DEB-TACEとcTACEはどちらを使用しても奏効割合や生存期間は変わりなく、有害事象がcTACEで高率であったというランダム化比較試験の結果が海外から報告されている。しかし、日本のInterventional radiologists(IVR)の先生方は、cTACEのほうが治療効果は高いと実感しており、それに答えるために行われた試験である。cTACEでは、リピオドールは類洞を通って、門脈域まで流れ込むことで、動脈、類洞や微小血管網そして門脈までリピオドールで塞いだ後に塞栓することで完全奏効が得られやすいが、その分、塞栓後症候群が出やすいといわれている。一方、DEB-TACEは栄養血管を動脈側からのみ塞栓することとなり、効果は減弱する可能性があるが、塞栓後症候群がマイルドになることが期待される。とくに日本では治療効果を期待して、選択的なTACEが行われることが多く、選択的TACEを施行する患者に対して、cTACEとDEB-TACEの完全奏効割合を比較したランダム化比較試験を計画した。実際、想定どおり、いや想定以上にcTACEの完全奏効割合が高かったが、塞栓後症候群も高率に認められた。したがって、日本のIVRの先生方の実感していることが、結果として示されたものであり、日本のIVRの先生方も安堵していることと思われる。Poster session初回薬物療法のNetwork meta-analysis 6)肝細胞がんの初回薬物療法として、アテゾリズマブ+ベバシズマブ、レンバチニブ、ソラフェニブが標準治療であり、ニボルマブはソラフェニブと比較した第III相試験で優越性を示すことができなかったものの、有望な薬剤である。アテゾリズマブ+ベバシズマブ、レンバチニブとニボルマブは、ソラフェニブを対照薬として比較試験が行われており、直接比較はないが、Network meta-analysisの手法を用いて、これらの薬剤の比較を行った。OSに関して、アテゾリズマブ+ベバシズマブとレンバチニブ、アテゾリズマブ+ベバシズマブとニボルマブを比較したところ、それぞれハザード比0.63 (95%CI:0.32~1.25)、0.68(95%CI:0.35~1.38)であり、90%以上の確率で、アテゾリズマブ+ベバシズマブが優れていることが示された。PFSに関して、アテゾリズマブ+ベバシズマブとレンバチニブ、アテゾリズマブ+ベバシズマブとニボルマブを比較したところ、それぞれハザード比0.91 (95%CI:0.23~3.65)、0.63(95%CI:0.16~2.59)であり、それぞれ61.5%、85.5%の確率で、アテゾリズマブ+ベバシズマブが優れていることが示された。有害事象に関しては、アテゾリズマブ+ベバシズマブとレンバチニブはあまり変わりないことが示された。Network meta-analysisによって、アテゾリズマブ+ベバシズマブは、レンバチニブやニボルマブ、ソラフェニブと比較して、OSとPFSの延長効果が示された。アテゾリズマブ+ベバシズマブは切除不能肝細胞がんの患者に対する第1選択の治療として考えられるべきであると著者らは結論した。コメントアテゾリズマブ+ベバシズマブとソラフェニブを比較した第III相試験(IMbrave150)、レンバチニブとソラフェニブを比較した第III相試験(REFLECT)、ニボルマブとソラフェニブと比較した第III相試験(CheckMate-459)のそれぞれのOSのハザード比からアテゾリズマブ+ベバシズマブが最も優れた治療法であることは想定していたが、Network meta-analysisの手法を用いることによって、アテゾリズマブ+ベバシズマブが最も良好な治療効果が得られることが示された。この論文の結果は、臨床に応用しやすかったため、Posterではあるが引用した。まとめ今年のASCO2020では、肝細胞がんの重要演題が多かった。肝細胞がんでこの数年、免疫チェックポイント阻害剤、VEGR阻害剤やマルチキナーゼ阻害剤などさまざまな薬剤が標準治療として登場してきており、その勢いを反映したものであろう。また、1次治療でのDonafenibや2次治療でのApatinibなど、マルチキナーゼ阻害剤が第III相試験で主要評価項目を達成しており、新たな標準治療が加わっている。まだ中国1ヵ国からの発表であり、今後、他の地域での検証が必要であるが、期待される薬剤がさらに増えた。また、すでに中国だけで臨床試験が行える患者集積力も示されており、ある意味、中国は脅威である。とくに肝細胞がんはB型肝炎の患者が多い中国では相当数の患者がいるため、今後の肝細胞がんの開発においては重要な鍵を握る国であるかもしれない。現在、肝細胞がんの薬物療法の開発は、VEGF阻害剤+免疫チェックポイント阻害剤や、免疫チェックポイント阻害剤同士の併用療法を中心に開発が進行中であるが、なかでもレンバチニブ+ペムブロリズマブの併用療法は、Confirmed ORRも50%近い結果が報告された。ソラフェニブの時代には、肝細胞がんは腫瘍縮小があまり得られないが、延命が期待できると言ってきたが、腫瘍縮小も十分に期待できるようになってきた。薬物療法の効果が高まると、薬物療法の良い適応であるBarcelona Clinic Liver Cancer group (BCLC)のAdvanced stageから、TACEの適応といわれるIntermediate stage、そして、切除可能なEarly stageの周術期治療として、薬物療法が入り込んでくることが予測されており、局所療法が主体であった肝細胞がんの治療が薬物療法を考慮した治療体系に変わりつつある。1)Feng Bi, Shukui Qin, Shanzhi Gu, et al. Donafenib versus sorafenib as first-line therapy in advanced hepatocellular carcinoma: An open-label, randomized, multicenter phase II/III trial. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4506)2)Qiu Li, Shukui Qin, Shanzhi Gu, et al. Apatinib as second-line therapy in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma: A randomized, placebo-controlled, double-blind, phase III study. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4507)3)Robin Kate Kelley, Bruno Sangro, William Proctor Harris, Masafumi Ikeda, et al. Efficacy, tolerability, and biologic activity of a novel regimen of tremelimumab (T) in combination with デュルバルマブ (D) for patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4508)4)Andrew X. Zhu, Richard S. Finn, Masafumi Ikeda, et al. A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4519)5)Masafumi Ikeda, Yoshitaka Inaba, Toshihiro Tanaka, et al. A prospective randomized controlled trial of selective transarterial chemoembolization using drug-eluting beads loaded with epirubicin versus selective conventional transarterial chemoembolization using epirubicin-lipiodol for hepatocellular carcinoma: The JIVROSG-1302 PRESIDENT study. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4518)6)Arndt Vogel, Lorenza Rimassa, Hui-Chuan Sun, et al. Clinical value of atezolizumab + bevacizumab for first-line unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A network meta-analysis. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 4585)