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ステーブラＯＤ錠０．１ｍｇ
| 一般名 | イミダフェナシン口腔内崩壊錠 |
|---|---|
| YJコード | 2590013F2031 |
| 剤型・規格 | 錠剤・０．１ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 56.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤を適用する際、十分な問診により臨床症状を確認するとともに類似症状を呈する疾患（尿路感染症、尿路結石、膀胱癌や前立腺癌等の下部尿路における新生物等）に留意し尿検査等により除外診断を実施し必要に応じて専門的な検査も考慮すること。５．２．下部尿路閉塞疾患（前立腺肥大症等）を合併している患者では、それに対する治療を優先させること。５．３．過活動膀胱の症状を明確に認識できない認知症又は過活動膀胱の症状を明確に認識できない認知機能障害患者は本剤の投与対象とはならない。
用法・用量
通常、成人にはイミダフェナシンとして１回０．１ｍｇを１日２回、朝食後及び夕食後に経口投与する。効果不十分な場合は、イミダフェナシンとして１回０．２ｍｇ、１日０．４ｍｇまで増量できる。（用法及び用量に関連する注意）７．１．イミダフェナシンとして１回０．１ｍｇを１日２回投与し、効果不十分かつ安全性に問題がない場合に増量を検討すること。本剤を１回０．２ｍｇ１日２回で投与開始した場合の有効性及び安全性は確立していない。７．２．中等度以上の肝障害のある患者については、１回０．１ｍｇを１日２回投与とする〔９．３．１参照〕。７．３．重度腎障害のある患者については、１回０．１ｍｇを１日２回投与とする〔９．２．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．尿閉を有する患者［抗コリン作用により排尿時の膀胱収縮が抑制され、症状が悪化するおそれがある］〔１１．１．２参照〕。２．２．幽門閉塞、十二指腸閉塞又は腸管閉塞している患者及び麻痺性イレウスのある患者［抗コリン作用により胃腸の平滑筋の収縮及び運動が抑制され、症状が悪化するおそれがある］〔１１．１．４参照〕。２．３．消化管運動低下・消化管緊張低下している患者［抗コリン作用により胃腸の平滑筋の収縮及び運動が抑制され、症状が悪化するおそれがある］。２．４．閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により眼圧が上昇し、症状が悪化するおそれがある］〔１１．１．１参照〕。２．５．重症筋無力症の患者［抗コリン作用により、症状が悪化するおそれがある］。２．６．重篤な心疾患の患者［期外収縮等の心電図異常が報告されており、症状が悪化するおそれがある］〔１１．１．６参照〕。２．７．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．眼調節障害（羞明、霧視、眼異常感等）、めまい、眠気があらわれることがあるので、本剤投与中の患者には、自動車の運転等、危険を伴う機械の操作に注意させること。８．２．本剤投与により効果が認められない場合には、漫然と投与せず、適切な治療を考慮すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．前立腺肥大症等の下部尿路閉塞疾患を有する患者：本剤投与前に残尿量測定を実施し、必要に応じて、専門的な検査をすること（投与後は残尿量の増加に注意し、十分な経過観察を行うこと）〔１１．１．２参照〕。９．１．２．排尿困難のある患者：抗コリン作用により、症状が悪化するおそれがある〔１１．１．２参照〕。９．１．３．不整脈のある患者：抗コリン作用により、症状が悪化するおそれがある。９．１．４．認知症又は認知機能障害のある患者：抗コリン作用により、症状が悪化するおそれがある。９．１．５．パーキンソン症状又は脳血管障害のある患者：症状の悪化あるいは精神神経症状があらわれるおそれがある。９．１．６．潰瘍性大腸炎の患者：中毒性巨大結腸があらわれるおそれがある。９．１．７．甲状腺機能亢進症の患者：抗コリン作用により、頻脈等の交感神経興奮症状が悪化するおそれがある。（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎障害のある患者：腎排泄が遅延するおそれがある〔７．３、１６．８．１参照〕。９．２．２．軽度腎障害又は中等度腎障害のある患者：腎排泄が遅延するおそれがある。（肝機能障害患者）９．３．１．中等度以上の肝障害のある患者：主として肝で代謝されるため、副作用が発現しやすくなるおそれがある〔７．２、１６．８．１参照〕。９．３．２．軽度肝障害のある患者：主として肝で代謝されるため、副作用が発現しやすくなるおそれがある〔１６．８．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（動物実験（ラット）において胎仔への移行が報告されている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に、生理機能が低下している〔１６．６．１参照〕。（相互作用）本剤は、主として肝の薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により代謝される〔１６．４参照〕。１０．２．併用注意：１）．ＣＹＰ３Ａ４を阻害する薬剤（イトラコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシン等）〔１６．７．１参照〕［健康成人男性においてイトラコナゾールと併用したとき、本剤のＣｍａｘは約１．３倍上昇しＡＵＣは約１．８倍に上昇した（本剤は主としてＣＹＰ３Ａ４で代謝されるので、これらの薬剤により本剤の代謝が阻害される）］。２）．抗コリン作用を有する薬剤（三環系抗うつ剤、フェノチアジン系薬剤、モノアミン酸化酵素阻害剤）［口内乾燥、便秘、排尿困難等があらわれるおそれがある（抗コリン作用が増強されるおそれがある）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、尿閉、散瞳、興奮、頻脈等。１３．２．処置過量投与時には、胃洗浄又は活性炭投与を行い、次にアトロピン過量投与の場合と同様の処置を行う。また、過量投与時、尿閉に対しては導尿等、過量投与時、散瞳に対してはピロカルピン投与等、各症状に応じて適切な処置を行う。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．本剤は舌の上にのせて唾液を浸潤させると崩壊するため、水なしで服用可能である（また、水で服用することもできる）。１４．１．３．寝たままの状態では、水なしで服用させないこと。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報マウスに２年間経口投与したがん原性試験（３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ）において、雌雄の３００ｍｇ／ｋｇ群で肝細胞腺腫増加が認められたとの報告がある。また、ラットに２年間経口投与したがん原性試験（３、７、１５及び３０ｍｇ／ｋｇ）において、肝細胞腺腫の増加は認められなかったとの報告がある。（取扱い上の注意）アルミピロー包装開封後は、湿気を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．急性緑内障（０．０６％）：眼圧亢進があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、直ちに適切な処置を行うこと〔２．４参照〕。１１．１．２．尿閉（頻度不明）〔２．１、９．１．１、９．１．２参照〕。１１．１．３．肝機能障害（頻度不明）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。１１．１．４．麻痺性イレウス（頻度不明）：著しい便秘、腹部膨満感等があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔２．２参照〕。１１．１．５．幻覚・せん妄（頻度不明）。１１．１．６．ＱＴ延長、心室性頻拍（頻度不明）：ＱＴ延長、心室性頻拍、房室ブロック、徐脈等があらわれるとの報告がある〔２．６参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（０．１～５％未満）発疹、そう痒等。２）．精神神経系：（０．１～５％未満）眠気、味覚異常、めまい、頭痛、（頻度不明）しびれ。３）．消化器：（５％以上）便秘、（０．１～５％未満）胃部不快感・腹部不快感、悪心、腹痛、腹部膨満、下痢、食欲不振、消化不良、胃炎、嘔吐、口唇乾燥、異常便、口内炎。４）．循環器：（０．１～５％未満）動悸、期外収縮、血圧上昇。５）．呼吸器：（０．１～５％未満）咽喉頭疼痛、咳嗽、咽喉乾燥、嗄声。６）．血液：（０．１～５％未満）赤血球減少、白血球減少、血小板減少。７）．泌尿器・腎臓：（０．１～５％未満）排尿困難、残尿、尿中白血球陽性・尿中赤血球陽性、尿路感染（膀胱炎、腎盂腎炎等）、尿中蛋白陽性、クレアチニン増加。８）．眼：（０．１～５％未満）羞明、霧視、眼異常感、眼球乾燥、眼精疲労、眼瞼浮腫、複視。９）．肝臓：（０．１～５％未満）γ－ＧＴＰ上昇、アルカリホスファターゼ上昇、ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ビリルビン上昇。１０）．その他：（５％以上）口渇・口内乾燥（３３．１％）、（０．１～５％未満）トリグリセリド増加、浮腫、ＬＤＨ増加、血中尿酸上昇、倦怠感、コレステロール増加、胸痛、背部痛、脱力感、皮膚乾燥。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序膀胱収縮は、アセチルコリンにより誘発され、膀胱平滑筋のムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプＭ３を介していることが知られている。また、膀胱の神経終末からのアセチルコリン遊離はムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプＭ１刺激により促進されると考えられている。イミダフェナシンはｉｎｖｉｔｒｏにおいて受容体サブタイプＭ３及びＭ１に対して拮抗作用を示し、膀胱においてはＭ１拮抗によるアセチルコリン遊離抑制とＭ３拮抗による膀胱平滑筋収縮抑制作用を示す。唾液腺の分泌抑制作用に比べ膀胱の収縮抑制作用が相対的に強く、臨床における本剤の有効性と安全性に寄与していることが推察される。１８．２ムスカリン性アセチルコリン受容体サブタイプに対する作用１８．２．１ウサギ及びモルモットの摘出組織標本を用いて精管（Ｍ１）、心房（Ｍ２）及び回腸（Ｍ３）におけるムスカリン性アゴニストの反応に対する拮抗作用を検討した結果、心房（Ｍ２）に比べ回腸（Ｍ３）及び精管（Ｍ１）に強い拮抗作用を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。ヒト主代謝物は、ムスカリン性アセチルコリン受容体に対する拮抗作用を示さなかった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２．２受容体結合試験において、組み換えヒトムスカリン受容体サブタイプＭ１、Ｍ２及びＭ３に対する拮抗作用を検討した結果、Ｍ３及びＭ１受容体に高親和性を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２．３ラット摘出膀胱のＭ３及びＭ１受容体に拮抗しアセチルコリン遊離及び膀胱収縮に対して抑制効果を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．３膀胱に対する作用１８．３．１ラットを用いた検討において、律動的膀胱収縮を用量依存的に低下させた。１８．３．２ラットを用いた検討において、カルバコールにより誘発した膀胱容量の減少を、用量依存的に抑制した。１８．４膀胱選択性１８．４．１ラットを用いた検討において、律動的膀胱収縮抑制作用とカルバコール刺激唾液分泌抑制作用との作用比は、プロピベリン塩酸塩に比べ約１０倍大きく、イミダフェナシンは高い膀胱選択性を示した。１８．４．２ラットのモリス水迷路を用いた空間認知機能の評価において、イミダフェナシンのＭ１受容体拮抗作用により空間認知機能が障害される可能性は低いと推測された。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相プラセボ対照二重盲検比較試験過活動膀胱患者７８１例を対象として、イミダフェナシン０．１ｍｇを１日２回１２週間経口投与する試験を実施した。主要評価項目である１週間あたりの合計尿失禁回数の投与前値に対する変化率において、イミダフェナシン群はプラセボ群に対し有意な改善効果を示した。また、１日あたりの平均排尿回数及び１日あたりの平均尿意切迫感回数の投与前値に対する変化についても、プラセボ群に対し有意な改善効果を示した。副作用集計の対象となったイミダフェナシン群３２１例中１３０例（４０．５％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められ、主な副作用は口渇８７例（２７．１％）、便秘３０例（９．３％）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目投与群注１）投与前注２）４週間後１２週間後又は中止時１週間あたりの合計尿失禁回数（変化率：％）プラセボ群１７．５５±１１．１８－３３．５０±５１．３４－４９．５０±５７．２２イミダフェナシン群１８．５６±１４．８１－４８．６７±４４．７５＃＃－６８．２４±３６．９０＃＃＃１日あたりの平均排尿回数（変化量：回）プラセボ群１１．４７±２．５０－１．０４±１．７４－１．０８±１．６２イミダフェナシン群１１．２０±２．２８－１．１９±１．５８－１．５２±１．７０＃１日あたりの平均尿意切迫感回数（変化率：％）プラセボ群５．４２±３．５７－２０．８３±４６．２４－３５．６３±５３．７１イミダフェナシン群４．８７±２．９０－３４．５８±４３．８３＃＃－５３．３９±４１．３５＃＃＃注１）：プラセボに対する優越性及びプロピベリン塩酸塩に対する非劣性の検証を目的とした第ＩＩＩ相比較試験の成績より抜粋プラセボ群１４３例、イミダフェナシン群３１８例平均値±標準偏差＃：ｐ＜０．０５、＃＃：ｐ＜０．０１、＃＃＃：ｐ＜０．００１［ｖｓプラセボ］注２）：投与前は各評価項目とも実測値（回）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．２国内第ＩＩＩ相長期投与試験過活動膀胱患者４８１例を対象とし、イミダフェナシン０．１ｍｇを１日２回５２週間経口投与する試験を実施した。１週間あたりの合計尿失禁回数、１日あたりの平均排尿回数及び１日あたりの平均尿意切迫感回数の投与前値に対する変化において改善が認められ、投与５２週間後まで減弱することなく維持された。副作用集計の対象となった４７８例中２２３例（４６．７％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められ、主な副作用は口渇１６４例（３４．３％）、便秘４３例（９．０％）であった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目投与前注３）１２週間後２８週間後５２週間後又は中止時症例数３６４３５５３５５３６３１週間あたりの合計尿失禁回数（変化率：％）１４．５３±１４．４７－５５．９２±７２．５２＃－７０．８３±５０．５６＃－８３．５１±３５．４８＃１日あたりの平均排尿回数（変化量：回）１１．５６±２．８１－１．６５±２．１２＃－２．０５±２．２６＃－２．３５±２．１４＃１日あたりの平均尿意切迫感回数（変化率：％）４．８４±３．１８－４５．８１±５３．３７＃－５５．６７±４８．６５＃－７０．５３±３８．３７＃平均値±標準偏差＃：ｐ＜０．０５［ｖｓ投与前値］注３）：投与前は各評価項目とも実測値（回）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１７．１．３国内第ＩＩＩ相増量長期投与試験過活動膀胱患者４３５例を対象とし、イミダフェナシン０．１ｍｇを１日２回１２週間経口投与し、その後増量基準注４）に従い、増量例はイミダフェナシン０．２ｍｇを１日２回５２週間経口投与し、非増量例はイミダフェナシン０．１ｍｇを１日２回４０週間経口投与する試験を実施した。０．４ｍｇ／日に増量した結果、１週間あたりの合計尿失禁回数、１日あたりの平均排尿回数及び１日あたりの平均尿意切迫感回数の投与前値に対する変化において改善が認められ、その効果は６４週間後（増量５２週間後）まで減弱することなく維持された。副作用集計の対象となった４３５例中２１５例（４９．４％）に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認められ、増量例は１８２例中１１４例（６２．６％）、非増量例は２５３例中１０１例（３９．９％）であった。主な副作用は増量例では口内乾燥９７例（５３．３％）、便秘３４例（１８．７％）、非増量例では口内乾燥６７例（２６．５％）、便秘２５例（９．９％）であった。増量長期投与試験０．４ｍｇ／日（増量例）での成績－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－評価項目投与前注５）１２週間後２４週間後（増量１２週間後）６４週間後（増量５２週間後）又は中止時症例数１５９１５９１５８１５９１週間あたりの合計尿失禁回数（変化率：％）１４．０１±１３．２９－２２．９２±７５．２２＃＃＃－６９．９７±４２．９３＃＃＃－７９．３０±４１．０１＃＃＃１日あたりの平均排尿回数（変化量：回）１１．８６±２．４４－０．８２±１．７０＃＃＃－２．０３±２．０１＃＃＃－２．１１±２．０６＃＃＃１日あたりの平均尿意切迫感回数（変化率：％）４．９６±２．９９－２３．６７±４３．２９＃＃＃－５８．５８±４０．２５＃＃＃－６５．６２±３８．６９＃＃＃平均値±標準偏差＃＃＃：ｐ＜０．００１［ｖｓ投与前値］注５）：投与前は各評価項目とも実測値（回）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注４）：増量基準：投与１２週後の来院時において、過活動膀胱のいずれの症状も正常化の定義（１日あたりの尿意切迫感の平均回数：０回（消失）、１日あたりの平均排尿回数：８回未満、１週間あたりの合計切迫性尿失禁回数：０回（消失））を満たさない場合を参考に、治験担当医師が増量を必要と判断し、かつ被験者も増量を希望した場合に増量した。ただし、投与１２週後の来院時までに中等度以上の副作用が発現した場合は、増量しないこととした。