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https://www.carenet.com/hihyowed/205.html
ボトックス注用５０単位
| 一般名 | Ａ型ボツリヌス毒素注射用 |
|---|---|
| YJコード | 1229404D1020 |
| 剤型・規格 | 散剤・５０単位１瓶 |
| 薬価 | 34408.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）眼瞼痙攣、２）片側顔面痙攣、３）痙性斜頸、４）上肢痙縮、５）下肢痙縮、６）２歳以上の小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足、７）重度の原発性腋窩多汗症、８）斜視、９）痙攣性発声障害、１０）既存治療で効果不十分又は既存治療が適さない過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁、１１）既存治療で効果不十分又は既存治療が適さない神経因性膀胱による尿失禁。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈上肢痙縮、下肢痙縮、２歳以上の小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足〉本剤は理学療法、作業療法等の標準的治療の代替とはならないため、これらの治療と併用して使用すること。５．２．〈上肢痙縮、下肢痙縮、２歳以上の小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足〉本剤は非可逆的拘縮状態となった関節の可動域の改善に対しては効果を有しない。５．３．〈上肢痙縮、下肢痙縮、２歳以上の小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足〉痙縮の原因となる疾患の診断及び治療を併せて行うこと。５．４．〈重度の原発性腋窩多汗症、痙攣性発声障害〉診断及び本剤による治療は、国内外のガイドライン等の情報を参考にして慎重に行うこと。５．５．〈斜視〉陳旧性麻痺性斜視＜外科的手術の施行時に拮抗筋の拘縮を緩和する場合を除く＞の改善に対しては効果を有しない。５．６．〈斜視〉５０プリズムジオプトリーを超える斜視、拘束型斜視、外直筋弱化を伴うデュアン症候群、過去の後転術による過矯正から生じた二次性斜視に対する安全性及び有効性は確立されていないことから、これらの患者に本剤を使用する場合には、その必要性を慎重に検討すること。５．７．〈過活動膀胱〉次に示す患者に本剤の投与を考慮すること。・〈過活動膀胱〉抗コリン薬又はβ３アドレナリン受容体作動薬による薬物療法及び行動療法を行っても、効果不十分な患者に本剤の投与を考慮すること。・〈過活動膀胱〉抗コリン薬又はβ３アドレナリン受容体作動薬の投与が副作用の発現により困難な患者に本剤の投与を考慮すること。・〈過活動膀胱〉抗コリン薬又はβ３アドレナリン受容体作動薬の投与が禁忌とされる患者に本剤の投与を考慮すること。５．８．〈過活動膀胱〉下部尿路閉塞疾患（前立腺肥大症等）を合併している患者では、下部尿路閉塞（前立腺の肥大等）の消失等、改善が十分に得られていることが確認されてもなお、過活動膀胱の症状が改善しない場合に、本剤の投与を考慮すること。５．９．〈神経因性膀胱〉次に示す患者に本剤の投与を考慮すること。・〈神経因性膀胱〉抗コリン薬による薬物療法及び行動療法を行っても、効果不十分な患者に本剤の投与を考慮すること。・〈神経因性膀胱〉抗コリン薬の投与が副作用の発現により困難な患者に本剤の投与を考慮すること。・〈神経因性膀胱〉抗コリン薬の投与が禁忌とされる患者に本剤の投与を考慮すること。５．１０．〈神経因性膀胱〉神経因性膀胱の場合、下部尿路閉塞疾患（前立腺肥大症等）を合併している患者では、下部尿路閉塞疾患に対する治療を優先すること。また、神経因性膀胱の場合、下部尿路閉塞疾患（前立腺肥大症等）を合併している患者では、投与前の残尿量にも注意し、本剤投与の可否を慎重に判断すること。
用法・用量
〈眼瞼痙攣〉通常、成人にはＡ型ボツリヌス毒素として初回１．２５～２．５単位／部位を、１眼当たり眼輪筋６部位の筋肉内に注射する。また、眼輪筋切除術施行後の患者に投与する場合には、筋電計を用いて注意深く目標とする部位を同定すること。効果は通常３～４ヵ月間持続するが、症状再発の場合には再投与する。ただし、投与間隔は８週以上とすること。また、再投与は初回投与量の２倍までの用量を用いることができるが、本剤の薬理作用である筋麻痺作用が予想以上に強く発現した結果と見られる閉瞼不全、眼瞼下垂等の副作用が現れた場合には、再投与時の用量を適宜減量すること。また、１ヵ月間に累積で４５単位を超える投与は避けること。注射部位は添付文書の図を参照。〈片側顔面痙攣〉通常、成人にはＡ型ボツリヌス毒素として次の用量を痙攣筋＊に筋肉内注射する。痙攣筋が複数ある場合は、分割して投与する。・初回投与の場合には合計で１０単位を投与する。・初回投与後４週間観察し、効果が不十分な場合には、さらに追加で合計２０単位を上限として投与することができる。・症状再発の場合には、合計で３０単位を上限として再投与することができる。ただし、投与間隔は８週以上とすること。＊痙攣筋：眼輪筋、皺眉筋、前頭筋、口輪筋、大頬骨筋、小頬骨筋、笑筋、広頸筋、オトガイ筋等。〈痙性斜頸〉通常、成人にはＡ型ボツリヌス毒素として次の用量を緊張筋＊に筋肉内注射する。緊張筋が複数ある場合は、分割して投与する。・初回投与の場合には合計で３０～６０単位を投与する。・初回投与後４週間観察し、効果が不十分な場合には、さらに追加で合計１８０単位を上限として投与することができる。・症状再発の場合には、合計で２４０単位を上限として再投与することができる。ただし、投与間隔は８週以上とすること。＊緊張筋：胸鎖乳突筋、僧帽筋、板状筋、斜角筋、僧帽筋前縁、肩甲挙筋、傍脊柱筋、広頸筋等。〈上肢痙縮〉通常、成人にはＡ型ボツリヌス毒素として複数の緊張筋＊に合計４００単位を分割して筋肉内注射する。１回あたりの最大投与量は４００単位であるが、対象となる緊張筋の種類や数により、投与量は必要最小限となるよう適宜減量する。また、再投与は前回の効果が減弱した場合に可能であるが、投与間隔は１２週以上とすること。＊緊張筋：上腕二頭筋、上腕筋、腕橈骨筋、橈側手根屈筋、尺側手根屈筋、深指屈筋、浅指屈筋、長母指屈筋、母指内転筋等。〈下肢痙縮〉通常、成人にはＡ型ボツリヌス毒素として複数の緊張筋＊に合計３００単位を分割して筋肉内注射する。１回あたりの最大投与量は３００単位であるが、対象となる緊張筋の種類や数により、投与量は必要最小限となるよう適宜減量する。また、再投与は前回の効果が減弱した場合に可能であるが、投与間隔は１２週以上とすること。＊緊張筋：腓腹筋（内側頭、外側頭）、ヒラメ筋、後脛骨筋等。〈２歳以上の小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足〉通常、２歳以上の小児にはＡ型ボツリヌス毒素として４単位／ｋｇを、罹患している腓腹筋の内側頭・外側頭の各々２ヵ所に筋肉内注射する。両下肢に投与する場合は、４単位／ｋｇを両肢に分割して投与する。初回投与以後、効果不十分な場合にはヒラメ筋、後脛骨筋等へ投与することができる。なお、症状に応じて適宜増減することができる。ただし、１回の総投与量は２００単位を超えないこととし、再投与は前回の効果が消失した場合に可能であるが、投与間隔は１２週以上とすること。〈重度の原発性腋窩多汗症〉通常、成人にはＡ型ボツリヌス毒素として片腋窩あたり５０単位を、複数の部位（１０～１５ヵ所）に１～２ｃｍ間隔で皮内投与する。再投与は前回の効果が減弱した場合に可能であるが、投与間隔は１６週以上とすること。〈斜視〉通常、成人及び１２歳以上の小児にはＡ型ボツリヌス毒素として次の用量を外眼筋に筋肉内注射する。・初回投与（１）．上下斜視の場合：上直筋又は下直筋に１．２５～２．５単位。（２）．２０プリズムジオプトリー未満の水平斜視の場合：内直筋又は外直筋に１．２５～２．５単位。（３）．２０～５０プリズムジオプトリーの水平斜視の場合：内直筋又は外直筋に２．５～５．０単位。（４）．１ヵ月以上持続する外転神経麻痺の場合：内直筋に１．２５～２．５単位。・初回投与後４週間観察し、効果が不十分な場合には、さらに追加で初回投与量の２倍までの用量を上限として投与することができる。・前回の効果が減弱した場合には、過去に投与された１回投与量の２倍までの用量を上限として再投与することができる。ただし、投与間隔は１２週以上とすること。・１回の投与における１つの筋あたりの投与量は１０単位を超えないこと。〈痙攣性発声障害〉通常、成人にはＡ型ボツリヌス毒素として次の用量を内喉頭筋に筋肉内注射する。・内転型痙攣性発声障害初回投与：片側の甲状披裂筋に２．５単位を投与する。再投与：前回の効果が減弱した場合には、片側又は両側の甲状披裂筋に再投与することができる。ただし、投与間隔は１２週以上とすること。なお、症状に応じて投与量を適宜増減することができるが、片側あたり２．５単位を超えないこと。・外転型痙攣性発声障害初回投与：片側の後輪状披裂筋に５．０単位を投与する。再投与：前回の効果が減弱した場合には、片側の後輪状披裂筋に再投与することができる。ただし、投与間隔は１２週以上とすること。なお、症状に応じて投与量を適宜増減することができるが、５．０単位を超えないこと。〈既存治療で効果不十分又は既存治療が適さない過活動膀胱における尿意切迫感、頻尿及び切迫性尿失禁〉通常、成人にはＡ型ボツリヌス毒素として１００単位を排尿筋に分割して注射する。再投与は前回の効果が減弱した場合に可能であるが、投与間隔は１２週以上とすること。〈既存治療で効果不十分又は既存治療が適さない神経因性膀胱による尿失禁〉通常、成人にはＡ型ボツリヌス毒素として２００単位を排尿筋に分割して注射する。再投与は前回の効果が減弱した場合に可能であるが、投与間隔は１２週以上とすること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉複数の適応に本剤を同時投与した場合の安全性は確立されていないため、複数の適応に本剤を同時に投与しないことが望ましいが、やむを得ず同時に投与する場合には、それぞれの効能又は効果で規定されている投与量の上限及び投与間隔を厳守するとともに、１２週間のＡ型ボツリヌス毒素の累積投与量として４００単位を上限とすること（海外臨床試験において、成人を対象に上肢痙縮及び下肢痙縮に合計６００単位を同時に投与した経験はあるが、国内臨床試験では、複数の適応に本剤を同時投与した経験はない）。ただし、上肢痙縮及び下肢痙縮に対する同時投与では合計６００単位を上限とし、患者の状態に応じて徐々に増量する等、慎重に投与すること（海外臨床試験において、成人を対象に上肢痙縮及び下肢痙縮に合計６００単位を同時に投与した経験はあるが、国内臨床試験では、複数の適応に本剤を同時投与した経験はない）。７．２．〈効能共通〉本剤の力価（単位）は、Ａ型ボツリヌス毒素製剤特有のもので、Ｂ型ボツリヌス毒素製剤とは異なること、また換算もできないことに留意し、必ず本剤の投与量を慎重に確認してから投与すること。７．３．〈効能共通〉本剤と他のボツリヌス毒素製剤の同時投与は原則として避けること（本剤と他のボツリヌス毒素製剤を同時投与した経験はなく、安全性及び有効性は確立していない、同時に投与した場合には、神経筋接合部の麻痺等が増強し、呼吸困難、嚥下障害等の重篤な副作用が発現するおそれがある）〔１０．２参照〕。７．４．〈効能共通〉他のボツリヌス毒素製剤を投与後に本剤を使用する場合には、少なくとも他のボツリヌス毒素製剤の用法及び用量で規定されている投与間隔をあけるとともに、患者の症状を十分に観察した上で、効果が消失し、安全性上の問題がないと判断された場合にのみ投与すること（他のボツリヌス毒素製剤投与後に本剤を投与した場合の安全性及び有効性は確立されていない、先に投与された他のボツリヌス毒素の効果が消失する前に本剤を投与した場合には、神経筋接合部麻痺等が増強し、呼吸困難、嚥下障害等の重篤な副作用が発現するおそれがある）〔１０．２参照〕。７．５．〈眼瞼痙攣〉眼瞼下垂があらわれることがあるので、上眼瞼挙筋周囲への投与を避けること。７．６．〈片側顔面痙攣〉痙攣筋の同定が困難な場合には、筋電計を用いて注意深く目標とする部位を同定すること。７．７．〈片側顔面痙攣〉筋ごとの適切な部位及び投与量に留意し、痙攣している筋肉内に注射する。臨床成績等から、次のような投与筋、投与量及び投与部位数が推奨されている。１）．〈片側顔面痙攣〉初回投与①．〈片側顔面痙攣〉眼輪筋：（１部位当たりの投与量）１．２５単位／部位、（投与部位数）４部位。②．〈片側顔面痙攣〉その他の筋：痙攣筋に眼輪筋とあわせて合計１０単位を分割投与。２）．〈片側顔面痙攣〉初回投与後の追加投与及び再投与①．〈片側顔面痙攣〉眼輪筋：（１部位当たりの投与量）２．５単位／部位＊、（投与部位数）４部位。②．〈片側顔面痙攣〉皺眉筋：（１部位当たりの投与量）２．５単位／部位、（投与部位数）１部位。③．〈片側顔面痙攣〉前頭筋：（１部位当たりの投与量）２．５単位／部位、（投与部位数）１部位。④．〈片側顔面痙攣〉口輪筋：（１部位当たりの投与量）２．５単位／部位、（投与部位数）２部位。⑤．〈片側顔面痙攣〉大頬骨筋：（１部位当たりの投与量）５．０単位／部位、（投与部位数）１部位。⑥．〈片側顔面痙攣〉小頬骨筋：（１部位当たりの投与量）５．０単位／部位、（投与部位数）１部位。⑦．〈片側顔面痙攣〉笑筋：（１部位当たりの投与量）５．０単位／部位、（投与部位数）１部位。⑧．〈片側顔面痙攣〉オトガイ筋：（１部位当たりの投与量）５．０単位／部位、（投与部位数）１部位。⑨．〈片側顔面痙攣〉広頸筋※：（１部位当たりの投与量）２．５単位／部位、（投与部位数）上限４部位。＊）臨床試験では、追加投与及び再投与時には眼輪筋に対して１部位当たり５単位まで投与された症例がある。なお、眼輪筋に対して２．５単位を超えて投与する場合には、特に副作用の発現に留意しながら慎重に投与すること。※）広頸筋に対しては筋緊張によりスジ状として隆起している部位に投与する。なお、薄い皮筋であるため穿通しないよう注意すること。７．８．〈痙性斜頸〉緊張筋が深部であるなど、触診で緊張筋の同定が困難な場合には、筋電計を用いて注意深く目標とする部位を同定すること。７．９．〈痙性斜頸〉投与による効果が認められない場合は、用量及び投与部位について再検討した上で追加投与を行うこと。７．１０．〈痙性斜頸〉本剤注射により投与筋の筋緊張が低下したのち、その協働筋側の緊張が亢進し、異常姿勢を来すことがあるため、初回投与以降では緊張が亢進している筋を注意深く同定し、投与すること〔８．２．１０参照〕。７．１１．〈痙性斜頸〉初回及び初回後の追加投与を含む２４０単位までの投与により全く効果が認められない場合は、より高頻度・高投与量で投与を行っても効果が期待できない場合があるため、本剤の投与中止を考慮すること。７．１２．〈痙性斜頸〉筋ごとの適切な部位及び投与量に留意し、注射する。臨床成績等から、次のような投与筋、投与量及び投与部位数が推奨されている。１）．〈痙性斜頸〉胸鎖乳突筋＊：（初回投与量※※、投与部位数）１５－５０単位を２ヵ所以上に分割、（最高投与量※※※）１００単位。２）．〈痙性斜頸〉僧帽筋：（初回投与量※※、投与部位数）３０－６０単位を２ヵ所以上に分割、（最高投与量※※※）１００単位。３）．〈痙性斜頸〉板状筋：（初回投与量※※、投与部位数）２５－５０単位を２ヵ所以上に分割、（最高投与量※※※）１００単位。４）．〈痙性斜頸〉斜角筋：（初回投与量※※、投与部位数）１５－２５単位、（最高投与量※※※）５０単位。５）．〈痙性斜頸〉僧帽筋前縁：（初回投与量※※、投与部位数）１５－３０単位、（最高投与量※※※）１００単位。６）．〈痙性斜頸〉肩甲挙筋※：（初回投与量※※、投与部位数）２０－３０単位、（最高投与量※※※）８０単位。７）．〈痙性斜頸〉傍脊柱筋：（初回投与量※※、投与部位数）２０単位、（最高投与量※※※）５０単位。８）．〈痙性斜頸〉広頸筋：（初回投与量※※、投与部位数）２０－３０単位、（最高投与量※※※）８０単位。＊）胸鎖乳突筋に投与する場合は、嚥下障害発現のリスクを軽減するため、両側への投与を避けること。※）肩甲挙筋へ投与する場合は、嚥下障害及び呼吸器感染のリスクが増大する可能性があるので注意すること。※※）各筋に対し、初めて投与する場合の投与量を示す。※※※）各投与部位への投与量は３０単位を上限とすること。７．１３．〈上肢痙縮〉緊張筋の同定が困難な場合には、筋電計、超音波検査やスティミュレーター等を用いて注意深く目標とする部位を同定すること。７．１４．〈上肢痙縮〉筋ごとの適切な部位及び投与量に留意すること。臨床成績等から、次のような投与筋、投与量及び投与部位数が推奨されている。１）．〈上肢痙縮〉上腕二頭筋：（投与量）７０単位／筋、（投与部位数）２部位／筋。２）．〈上肢痙縮〉上腕筋：（投与量）４５単位／筋、（投与部位数）１部位／筋。３）．〈上肢痙縮〉腕橈骨筋：（投与量）４５単位／筋、（投与部位数）１部位／筋。４）．〈上肢痙縮〉橈側手根屈筋：（投与量）５０単位／筋、（投与部位数）１部位／筋。５）．〈上肢痙縮〉尺側手根屈筋：（投与量）５０単位／筋、（投与部位数）１部位／筋。６）．〈上肢痙縮〉深指屈筋：（投与量）５０単位／筋、（投与部位数）１部位／筋。７）．〈上肢痙縮〉浅指屈筋：（投与量）５０単位／筋、（投与部位数）１部位／筋。８）．〈上肢痙縮〉長母指屈筋：（投与量）２０単位／筋、（投与部位数）１部位／筋。９）．〈上肢痙縮〉母指内転筋：（投与量）２０単位／筋、（投与部位数）１部位／筋。７．１５．〈下肢痙縮〉緊張筋の同定が困難な場合には、筋電計、超音波検査やスティミュレーター等を用いて注意深く目標とする部位を同定すること。７．１６．〈下肢痙縮〉筋ごとの適切な部位及び投与量に留意すること。臨床成績等から、次のような投与筋、投与量及び投与部位数が推奨されている。１）．〈下肢痙縮〉腓腹筋（内側頭）：（投与量）７５単位／筋、（投与部位数）３部位／筋。２）．〈下肢痙縮〉腓腹筋（外側頭）：（投与量）７５単位／筋、（投与部位数）３部位／筋。３）．〈下肢痙縮〉ヒラメ筋：（投与量）７５単位／筋、（投与部位数）３部位／筋。４）．〈下肢痙縮〉後脛骨筋：（投与量）７５単位／筋、（投与部位数）３部位／筋。７．１７．〈２歳以上の小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足〉緊張筋の同定が困難な場合には、筋電計、超音波検査やスティミュレーター等を用いて注意深く目標とする部位を同定すること。７．１８．〈２歳以上の小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足〉筋ごとの適切な部位及び投与量に留意し、注射する。７．１９．〈重度の原発性腋窩多汗症〉投与前にＭｉｎｏｒ’ｓヨウ素デンプン反応等の染色法を使用して目標とする発汗部位を同定すること。７．２０．〈重度の原発性腋窩多汗症〉注射針は針先端の斜め部分を上にして、皮膚表面に対し４５°の角度で約２ｍｍの深さへの皮内注射が推奨されており、また、効果のない部分を最小限にとどめるため、注射位置を添付文書の図のように等間隔でジグザグ状に配置することが推奨されている。７．２１．〈斜視〉外眼筋に投与する際には、筋電計等の使用や外眼筋の外科的露出により、注意深く目標とする部位を同定すること。７．２２．〈斜視〉本剤投与前に点眼麻酔薬の投与が推奨されている。７．２３．〈斜視〉薬液量は１つの筋あたり０．０５～０．１５ｍＬが推奨されている。７．２４．〈斜視〉筋ごとの適切な部位及び投与量に留意すること。臨床成績等から、初回投与では次のような投与筋、投与量及び投与部位数が推奨されている。１）．〈斜視〉内直筋：（初回投与量）１．２５～２．５単位／筋＊又は２．５～５．０単位／筋※、（投与部位数）１部位／筋。２）．〈斜視〉外直筋：（初回投与量）１．２５～２．５単位／筋＊又は２．５～５．０単位／筋※、（投与部位数）１部位／筋。３）．〈斜視〉上直筋：（初回投与量）１．２５～２．５単位／筋※※、（投与部位数）１部位／筋。４）．〈斜視〉下直筋：（初回投与量）１．２５～２．５単位／筋※※、（投与部位数）１部位／筋。＊）２０プリズムジオプトリー未満の水平斜視。※）２０～５０プリズムジオプトリーの水平斜視。※※）上下斜視。７．２５．〈痙攣性発声障害〉内喉頭筋に投与する際には、筋電計を用いて注意深く目標とする筋を同定すること。７．２６．〈痙攣性発声障害〉薬液量は片側あたり０．１ｍＬが推奨されている。７．２７．〈痙攣性発声障害〉内転型痙攣性発声障害の治療では、患者を背臥位とし、輪状軟骨上縁の正中より約５ｍｍ外側（投与側）に注射針を経皮的に刺入した後、輪状甲状間膜を貫通させて甲状披裂筋へと到達させる。内転型痙攣性発声障害の治療で両側投与を行った場合には嚥下障害等の有害事象がより長期間持続することがあるので、再投与時の両側投与の要否は、片側投与による治療効果と有害事象の発現状況を確認した後に慎重に検討すること。７．２８．〈痙攣性発声障害〉外転型痙攣性発声障害では、投与前の内視鏡検査により、左右の声帯の可動性及び声門間隙の大きさを確認し、通常、病的運動が強い側の後輪状披裂筋に投与する（注射の際には患者を背臥位とし、投与側の反対側へ頭部を回旋させた上で、輪状軟骨の後面に向けて外側方向から経皮的に注射針を刺入する）。外転型痙攣性発声障害では、投与側の声帯が動かなくなった場合に声門閉鎖又は声門狭窄による呼吸困難等が生じないよう、反対側の声帯が十分動く場合にのみ投与することとし、両側への投与は行わないこと。７．２９．〈痙攣性発声障害〉混合型痙攣性発声障害における有効性及び安全性は確立していない。混合型痙攣性発声障害の場合、甲状披裂筋及び後輪状披裂筋への同時投与後に重篤な呼吸困難が報告されていることから、甲状披裂筋及び後輪状披裂筋への同時投与は避けること。７．３０．〈過活動膀胱、神経因性膀胱〉排尿筋に投与する際には、硬性膀胱鏡又は軟性膀胱鏡を用いて注意深く目標とする部位を同定すること。７．３１．〈過活動膀胱、神経因性膀胱〉本剤投与前には、必要に応じて局所麻酔薬の注入による膀胱粘膜麻酔や鎮静薬の投与を行うこと（局所麻酔薬を注入した場合は投与前に除去し、膀胱内を生理食塩液で洗浄すること）。自律神経異常反射を来しやすい背景を有する神経因性膀胱患者では、全身麻酔等の適切な麻酔を行うこと〔１．７、９．１．５参照〕。７．３２．〈過活動膀胱、神経因性膀胱〉膀胱壁における注射部位を十分に確認するため、本剤の投与直前に膀胱内に生理食塩液を注入し、膀胱を適度に拡張する（その際、膀胱を拡張しすぎると、投与時に薄くなった膀胱壁を注射針で穿通するおそれがあるため、生理食塩液の過量注入に注意すること）、投与終了後、自排尿不能な患者では膀胱内に注入した生理食塩液を直ちに除去し、自排尿可能な患者では膀胱内に注入した生理食塩液を自ら排出できることを確認すること。７．３３．〈過活動膀胱、神経因性膀胱〉本剤１００単位を投与する際は薬液１０ｍＬを２０ヵ所に、本剤２００単位を投与する際は薬液３０ｍＬを３０ヵ所に分割して注射することが推奨されており、各注射部位の間隔は約１ｃｍ、注射針の刺入深度は約２ｍｍとし、膀胱三角部への注射は避けること〔１４．１．１参照〕。
使用上の注意情報
（警告）１．１．〈効能共通〉本剤の有効成分は、ボツリヌス菌によって産生されるＡ型ボツリヌス毒素であるため、使用上の注意を熟読した上で、用法及び用量を厳守し、眼瞼痙攣、片側顔面痙攣、痙性斜頸、上肢痙縮、下肢痙縮、２歳以上の小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足、重度の原発性腋窩多汗症、斜視、痙攣性発声障害、過活動膀胱、神経因性膀胱以外には使用しないこと（ミオクローヌス性ジストニーの患者で、本剤による治療中に因果関係を否定できない死亡例の報告がある）〔８．１参照〕。１．２．〈眼瞼痙攣、片側顔面痙攣、重度の原発性腋窩多汗症〉講習を受けた医師で、本剤の安全性及び有効性を十分理解し、本剤の施注手技に関する十分な知識・経験のある医師が投与を行うこと。１．３．〈痙性斜頸、上肢痙縮、下肢痙縮、２歳以上の小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足、斜視、痙攣性発声障害〉講習を受けた医師で、本剤の安全性及び有効性を十分理解し、高度な解剖学的知識、筋電図測定技術及び本剤の施注手技に関する十分な知識・経験のある医師が投与を行うこと（本剤による治療中に因果関係を完全に否定できない死亡例の報告がある。痙性斜頸、上肢痙縮、痙攣性発声障害患者では、特に呼吸障害、嚥下障害等頸部関連筋に関する副作用があらわれるおそれがある）。１．４．〈過活動膀胱、神経因性膀胱〉講習を受けた医師で、本剤の安全性及び有効性を十分理解し、高度な解剖学的知識、膀胱鏡を用いた本剤の施注手技に関する十分な知識・経験のある医師が投与を行うこと。１．５．〈痙性斜頸、痙攣性発声障害〉頸部関連筋への投与により、呼吸困難があらわれることがある（嚥下障害から嚥下性肺炎を引き起こし、また、投与部近位への拡散により呼吸機能低下に至ったとする報告がある）〔８．２．９、１１．１．３参照〕。１．６．〈眼瞼痙攣〉１回投与量として１００単位を投与し、投与筋以外の遠隔筋に対する影響と考えられる呼吸困難及び筋無力症が発現したという報告がある〔８．４、９．１．４、１３．１．２、１５．２．２参照〕。１．７．〈神経因性膀胱〉自律神経異常反射を来しやすい背景を有する神経因性膀胱患者には、緊急時に十分対応できる医療施設において、全身麻酔や血圧モニタリングを実施できる環境の下、本剤を投与すること〔７．３１、９．１．５参照〕。（禁忌）２．１．〈効能共通〉全身性の神経筋接合部障害をもつ患者（重症筋無力症、ランバート・イートン症候群、筋萎縮性側索硬化症等）［本剤は筋弛緩作用を有するため、病態を悪化させる可能性がある］。２．２．〈効能共通〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔８．２．５、９．４．１、９．５妊婦、９．６授乳婦の項、１５．１．３、１５．２．１参照〕。２．３．〈効能共通〉本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．４．〈痙性斜頸〉高度呼吸機能障害のある患者［本剤の投与により、病態を悪化させる可能性がある］。２．５．〈過活動膀胱、神経因性膀胱〉尿路感染症を有する患者及び導尿を日常的に実施していない尿閉を有する患者［本剤の投与により、病態を悪化させる可能性がある］。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉本剤は眼瞼痙攣、片側顔面痙攣、痙性斜頸、上肢痙縮、下肢痙縮、２歳以上の小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足、重度原発性腋窩多汗症、斜視、痙攣性発声障害、過活動膀胱、神経因性膀胱の適応のみに使用する製剤のため、眉間又は目尻の表情皺に対しては、ボトックスビスタ注用５０単位を用いること。これらの適応以外には安全性が確立していないので絶対使用しないこと〔１．１参照〕。８．２．〈効能共通〉本剤の投与に際しては、患者又はそれに代わる適切な者に、次の事項について文書を用いてよく説明し、文書による同意を得た後、使用する。８．２．１．〈効能共通〉本剤の有効成分は、ボツリヌス菌によって産生されるＡ型ボツリヌス毒素である。８．２．２．〈効能共通〉本剤の投与は対症療法であり、その効果は通常、眼瞼・片側顔面痙攣、痙性斜頸、上下肢痙縮、２歳以上の小児脳性麻痺の下肢痙縮に伴う尖足、斜視、痙攣性発声障害は３～４ヵ月、重度原発性腋窩多汗症は４～９ヵ月、過活動膀胱は４～８ヵ月、神経因性膀胱は８～１１ヵ月で消失し、投与を繰り返す必要がある。８．２．３．〈効能共通〉本剤の投与を長期間繰り返した場合、中和抗体産生により、効果が認められなくなることがある〔８．３参照〕。８．２．４．〈効能共通〉他の医療施設でボツリヌス毒素の投与を受けている場合には、治療対象疾患及び投与日を必ず申し出る〔１０．２参照〕。８．２．５．〈効能共通〉妊娠する可能性のある女性は、投与中及び最終投与後２回の月経を経るまでは避妊する〔２．２、９．４．１、９．５妊婦の項、１５．１．３、１５．２．１参照〕。８．２．６．〈効能共通〉男性は、投与中及び最終投与後少なくとも３ヵ月は避妊する〔９．４．２参照〕。８．２．７．〈効能共通〉日常生活を制限されていた患者は、本剤投与後、過度の筋収縮を伴う労作を避け、活動を徐々に再開する。８．２．８．〈効能共通〉本剤投与後、３～４ヵ月の間に呼吸困難、脱力感等の体調の変化があらわれた場合には、直ちに医師に申し出る。８．２．９．〈効能共通〉痙性斜頸及び痙攣性発声障害に対する本剤の、特に初回及び２回目の投与後１、２週間は、嚥下障害、声質の変化、息苦しい等の発現に留意するとともに、発現が認められた場合には、直ちに専門医の診療を受ける〔１．５、１１．１．３参照〕。８．２．１０．〈効能共通〉痙性斜頸に対する本剤投与後、姿勢の変化により今まで緊張していなかった筋が緊張することがある〔７．１０参照〕。８．２．１１．〈効能共通〉上肢痙縮及び下肢痙縮患者においては、本剤投与に伴う活動性の上昇や筋力バランスの変化により、転倒等が起こりやすくなる可能性がある。８．２．１２．〈効能共通〉過活動膀胱及び神経因性膀胱患者においては、本剤投与により、残尿量増加し導尿が必要になる場合があり、また、本剤投与により尿閉及び尿路感染が発現することがある。過活動膀胱及び神経因性膀胱患者で本剤投与後に排尿困難、混濁尿、頻尿、排尿痛、発熱、悪寒、血尿等の症状があらわれた場合には、直ちに医師に申し出る〔１１．１．５、１１．１．６参照〕。８．２．１３．〈効能共通〉脊髄損傷等を有する神経因性膀胱患者においては、本剤投与により筋力低下等が発現した場合、日常生活動作制限が増大する可能性がある。８．３．〈効能共通〉本剤投与後、抗体が産生されることにより、耐性が生じる可能性があるので、効果の減弱がみられる場合には、抗体検査を実施する（抗体産生がみられない場合は、追加投与することができる）。抗体が産生された場合には、投与を中止すること〔８．２．３参照〕。８．４．〈効能共通〉ボツリヌス毒素の投与により、投与部位以外の遠隔筋に対する影響と考えられる副作用があらわれることがあり、嚥下障害、肺炎、重度衰弱等に伴う死亡例も報告されている〔１．６、９．１．４、１３．１．２、１５．２．２参照〕。８．５．〈効能共通〉本剤投与後、脱力感、筋力低下、めまい、視力低下があらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。８．６．〈効能共通〉本剤はできるだけ少量（６．用法及び用量の初回投与量又は承認用量の下限を参照）から投与を開始することが望ましい。なお、疾患の重症度に応じて高用量を投与しても、効果は期待できない場合がある。８．７．〈眼瞼痙攣、片側顔面痙攣、斜視〉本剤を眼輪筋又は外眼筋へ投与する場合は、次の点に注意すること。・〈眼瞼痙攣、片側顔面痙攣、斜視〉本剤を眼輪筋又は外眼筋へ投与する場合は、投与時ごとに視力検査を実施することが望ましい〔１５．１．２参照〕。・〈眼瞼痙攣、片側顔面痙攣、斜視〉本剤を眼輪筋又は外眼筋へ投与する場合は、眼科的観察を併せて実施し、特に眼球を傷害しないように眼球の保護に十分注意すること（また、経過観察を十分に行い、眼科的異常があらわれた場合には、直ちに精密検査を受けさせること）。８．８．〈眼瞼痙攣、片側顔面痙攣、斜視〉本剤の眼瞼深部への投与により、本剤が眼筋に作用することによって複視があらわれることがあるので、投与部位に十分注意し、慎重に投与すること。８．９．〈眼瞼痙攣、片側顔面痙攣、斜視〉本剤は、低用量でも閉瞼不全等の副作用発現がみられることがあるので、観察を十分に行いながら慎重に投与すること。８．１０．〈斜視〉外眼筋への投与により、眼窩に針を刺入することによって球後出血が生じ、網膜循環障害を来すおそれがあるので、適切な検査や眼窩減圧の処置を行うことが望ましい（また、眼球を針で穿通した場合には、検眼鏡による診断を行うこと）。８．１１．〈痙攣性発声障害〉抗血小板薬投与中の痙攣性発声障害及び抗凝固薬投与中の痙攣性発声障害患者においては、喉頭への注射によって出血や血腫が生じ、誤嚥や呼吸困難につながるおそれがあることから、本剤投与前に抗血小板薬及び抗凝固薬の休薬等を行うこと。８．１２．〈過活動膀胱、神経因性膀胱〉本剤を投与する場合は、尿路感染の発現に注意し、適切な感染対策を講じること〔１１．１．６参照〕。８．１３．〈過活動膀胱、神経因性膀胱〉抗血小板薬投与中の過活動膀胱及び抗凝固薬投与中の過活動膀胱、抗血小板薬投与中の神経因性膀胱及び抗凝固薬投与中の神経因性膀胱患者においては、排尿筋への注射による出血のリスクが増大することから、本剤投与前に抗血小板薬及び抗凝固薬の休薬等を行うこと。８．１４．〈過活動膀胱、神経因性膀胱〉本剤の投与手技による血尿、排尿困難、膀胱痛等が発現するおそれがある。本剤投与後は患者の状態を十分に観察し、症状があらわれた場合には適切に処置すること。８．１５．〈過活動膀胱、神経因性膀胱〉導尿を実施していない過活動膀胱、導尿を実施していない神経因性膀胱患者においては、投与後２週間以内に残尿量を測定し、その後は必要に応じて投与後１２週までを目安に残尿量測定を定期的に行うこと〔１１．１．５参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．〈効能共通〉慢性呼吸器障害のある患者：本剤の投与により、病態を悪化させる可能性がある。９．１．２．〈効能共通〉重篤な筋力低下あるいは重篤な筋萎縮がある患者：本剤の投与により、症状を悪化させる可能性がある。９．１．３．〈効能共通〉閉塞隅角緑内障のある患者又は閉塞隅角緑内障素因（狭隅角等）のある患者：本剤はアセチルコリンの放出抑制作用を有するため、症状を悪化させる可能性がある。９．１．４．〈効能共通〉神経学的障害のある患者：嚥下困難等を有する患者、脳性麻痺を有する小児等重度障害を有する小児患者、痙縮患者等では、投与部位以外の遠隔筋に対する影響と考えられる副作用のリスクが増加するため特に注意すること〔１．６、８．４、１３．１．２、１５．２．２参照〕。９．１．５．〈神経因性膀胱〉自律神経異常反射を来しやすい背景を有する神経因性膀胱患者：本剤の投与手技に起因する自律神経異常反射を来すおそれがあることから、直ちに適切な処置を行えるようにしておくこと〔１．７、７．３１参照〕。（生殖能を有する者）９．４．１．妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性は、投与中及び最終投与後２回の月経を経るまでは避妊する〔２．２、８．２．５、９．５妊婦の項、１５．１．３、１５．２．１参照〕。９．４．２．男性：男性は、投与中及び最終投与後少なくとも３ヵ月は避妊する（精子形成期間に投与されることを避けるため）〔８．２．６参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（外国において、本剤を投与された患者で胎児死亡が報告されており、また、動物実験で妊娠への影響及び胎仔への影響が認められている）〔２．２、８．２．５、９．４．１、１５．１．３、１５．２．１参照〕。（授乳婦）投与しないこと〔２．２参照〕。（小児等）９．７．１．２歳以上の小児脳性麻痺患者の下肢痙縮に伴う尖足及び１２歳以上の斜視患者以外の適応では、小児を対象とする有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔１７．１．７、１７．１．９参照〕。９．７．２．小児において本剤による治療中に死亡例が報告されており、その中には重度の神経筋疾患、嚥下困難、嚥下性肺炎、痙攣発作、心臓疾患等の危険因子を有する症例も認められたので、小児で四肢麻痺の患者、小児で経管栄養補給を受けている患者又は小児で嚥下性肺炎や小児で肺疾患の既往を有する患者等、重度障害を有する小児患者に投与する場合には、観察を十分に行うこと。（高齢者）少量（６．用法及び用量の初回投与量又は承認用量の下限を参照）から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に、生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．筋弛緩剤（ツボクラリン塩化物塩酸塩水和物、ダントロレンナトリウム水和物等）、筋弛緩作用を有する薬剤（スペクチノマイシン塩酸塩水和物、アミノグリコシド系抗生物質（ゲンタマイシン硫酸塩、フラジオマイシン硫酸塩等）、ポリペプチド系抗生物質（ポリミキシンＢ硫酸塩等）、テトラサイクリン系抗生物質、リンコマイシン系抗生物質、抗痙縮剤（バクロフェン等）、抗コリン剤（ブチルスコポラミン臭化物、トリヘキシフェニジル塩酸塩等）、ベンゾジアゼピン系薬剤及び類薬（ジアゼパム、エチゾラム等）、ベンザミド系薬剤（チアプリド塩酸塩、スルピリド等））［閉瞼不全・頸部筋脱力等の過剰な筋弛緩があらわれるおそれがあり、嚥下障害の発現が高まるおそれがある（筋弛緩作用が増強されることがあり、併用薬の抗コリン作用による口渇、嚥下困難等が出現するため、嚥下障害が増強されることがある）］。２）．他のボツリヌス毒素製剤〔７．３、７．４、８．２．４参照〕［過剰な筋弛緩があらわれることがあり、呼吸困難・嚥下障害等を発現するリスクが高まるおそれがあるため、本剤と他のボツリヌス毒素製剤の同時投与は原則として避けること（本剤及びこれらの薬剤は、ともに筋弛緩作用を有するため作用が増強されるおそれがある）］。（過量投与）１３．１．症状１３．１．１．過量投与時、投与部位及び周辺部位に過剰な薬理反応である脱力、筋肉麻痺等の局所性の副作用があらわれることがあり、症状や兆候は投与直後にあらわれないこともある。１３．１．２．外国において、過量投与時、投与筋以外の遠隔筋に対する影響が疑われる眼瞼下垂、構音障害、嚥下障害、呼吸困難、筋無力症等が報告されている〔１．６、８．４、９．１．４、１５．２．２参照〕。１３．２．処置１３．２．１．過量投与時、必要に応じて入院を考慮すること。１３．２．２．過量投与時、投与直後の場合には抗毒素の投与を検討してもよいが、治療上の有益性と危険性を慎重に判断すること。なお、過量投与時、既にボツリヌス中毒症状（全身性脱力及び筋肉麻痺など）が発現した時点での抗毒素投与は、無効である。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．調製方法（１）．本剤１バイアルは日局生理食塩液を用いて溶解する。１）．溶解液の量（日局生理食塩液）１．０ｍＬ：溶解後のボツリヌス毒素濃度５．０単位／０．１ｍＬ。２）．溶解液の量（日局生理食塩液）２．０ｍＬ：溶解後のボツリヌス毒素濃度２．５単位／０．１ｍＬ。３）．溶解液の量（日局生理食塩液）４．０ｍＬ：溶解後のボツリヌス毒素濃度１．２５単位／０．１ｍＬ。４）．溶解液の量（日局生理食塩液）５．０ｍＬ：溶解後のボツリヌス毒素濃度１．０単位／０．１ｍＬ。神経因性膀胱への投与に際し、本剤２００単位を３０ｍＬの薬液として調製する場合は、①１００単位バイアル２本をそれぞれ６ｍＬの日局生理食塩液で溶解し、②合計１２ｍＬの薬液を３本の１０ｍＬシリンジに４ｍＬずつ吸引した後、③各シリンジに追加で６ｍＬの日局生理食塩液を吸引する。３本のシリンジはそれぞれ薬液１０ｍＬ（約６７単位）を含有する〔７．３３参照〕。（２）．バイアルの陰圧が保たれていない場合は使用しないこと（そのバイアルに０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えて失活させた後、密閉可能な廃棄袋又は箱に廃棄すること）。（３）．変性するので、泡立ちや激しい撹拌を避けること。（４）．保存剤を含んでいないので、調製後は速やかに使用する。なお、調製後は冷凍しないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．投与部位（１）．〈眼瞼痙攣、片側顔面痙攣、痙性斜頸、上肢痙縮、下肢痙縮、２歳以上の小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足、斜視、痙攣性発声障害、過活動膀胱、神経因性膀胱〉用法及び用量に示すとおり、適用部位の筋肉内にのみ注射すること。特に、眼輪筋切除術施行後の患者に投与する場合は、より正確に目標とする部位を同定するため、必ず筋電計を用いて筋活動電位を確認すること。（２）．〈重度の原発性腋窩多汗症〉用法及び用量に示すとおり、皮内にのみ注射すること。１４．２．２．投与時期：〈痙攣性発声障害〉全身麻酔の必要な手術を予定している痙攣性発声障害患者においては、本剤の作用による声帯の弛緩が周術期の誤嚥等のリスクを増加させる可能性があるため、手術が終了してから本剤を投与することが望ましい。１４．３．廃棄時の注意処置後、残った薬液は、０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えて失活させた後、密閉可能な廃棄袋又は箱に廃棄する。また、薬液の触れた器具等は同様に０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えて失活させた後、密閉可能な廃棄袋又は箱に廃棄する。１４．４．汚染時の注意１４．４．１．本剤が飛散した場合はすべて拭き取る。（１）．溶解前に本剤が飛散した場合は、０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液をしみ込ませた吸収性素材で拭き、乾かす。（２）．溶解後に本剤が飛散した場合は、吸収性素材で拭き取った後に、０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液で拭き、乾かす。１４．４．２．本剤が皮膚に付着した場合は、０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液で洗い、水で洗い流す。１４．４．３．本剤が眼に入った場合は、水で洗い流す。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．因果関係は不明であるが、本剤投与後不整脈、心筋梗塞等の心血管系障害があらわれることがあり、致命的転帰に至る例も報告されている（これらの症例には、心臓疾患等の危険因子を有していた症例も多く含まれていた）。１５．１．２．外国において、因果関係が明らかでないものの、本剤による治療中に視神経萎縮が生じ、視力低下した症例の報告があるので、本剤投与時に視力検査を実施することが望ましい〔８．７参照〕。１５．１．３．外国において、妊娠初期に本剤５００単位を投与された患者で、胎児死亡が報告されている〔２．２、８．２．５、９．４．１、９．５妊婦の項、１５．２．１参照〕。１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットにおける交配前投与では、本剤の筋弛緩作用による後肢麻痺に伴う二次的な影響であると考えられる妊娠率低下、受胎率低下及び授胎率低下が、器官形成期投与では、胎仔体重減少がみられた。また、マウスにおける器官形成期の間欠投与による試験において、骨化数減少がみられた〔２．２、８．２．５、９．４．１、９．５妊婦の項、１５．１．３参照〕。１５．２．２．動物実験（ラット及びサル）により、本剤投与部位以外の遠隔の筋において、筋萎縮や筋重量減少等の障害が発生したとの報告がある〔１．６、８．４、９．１．４、１３．１．２参照〕。１５．２．３．膀胱周囲臓器への誤投与による影響を検討したサルの毒性試験において、本剤を前立腺部尿道及び直腸並びに前立腺内＊に投与した際に膀胱結石が用量依存的に認められた。＊）過活動膀胱及び神経因性膀胱に対して承認されている本剤の用法は「排尿筋に注射」である。（ボトックス注用５０単位の廃棄の方法）残った薬液は、０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えて失活させる。失活後、密閉可能な廃棄袋又は箱に廃棄する。薬液の触れた器具等も同様に０．５％次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えて失活させた後、密閉可能な廃棄袋又は箱に廃棄する。（保管上の注意）５℃以下で保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．ショック、アナフィラキシー、血清病（０．０１％）：本剤投与後、悪心等の体調の変化がないか、患者の状態を十分観察し、異常がないことを確認すること（呼吸困難、全身潮紅、血管性浮腫、発疹等の症状が認められた場合には投与を中止し、血圧の維持、体液の補充管理、気道の確保等の適切な処置を行うこと）。１１．１．２．眼障害（０．３４％）：重篤な角膜露出、持続性上皮欠損、角膜潰瘍、角膜穿孔の報告があるので、兎眼、閉瞼不全等があらわれた場合には、眼球の乾燥を避けるため人工涙液等の点眼剤を投与するなど適切な処置を行うこと。１１．１．３．嚥下障害（０．７５％）、呼吸障害（０．０３％）：嚥下障害から嚥下性肺炎を来し、重篤な呼吸困難に至ったとする報告がある。また、本剤の投与により呼吸機能低下があらわれることがある。初回及び２回目の投与後１、２週間は嚥下障害、声質の変化、呼吸困難等の発現に特に留意すること〔１．５、８．２．９参照〕。１１．１．４．痙攣発作（０．０１％未満）：痙攣発作あるいは痙攣発作再発が報告されているので、痙攣発作素因のある患者に投与する場合には特に注意すること（なお、小児では大部分が小児脳性麻痺患者からの報告であった）。１１．１．５．尿閉（０．０５％）：排尿困難等の症状があらわれた場合には、必要に応じて導尿を実施すること〔８．２．１２、８．１５参照〕。１１．１．６．尿路感染（０．０６％）：混濁尿、頻尿、排尿痛、発熱、悪寒、血尿等の症状があらわれた場合には、適切な処置を行うこと〔８．２．１２、８．１２参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過剰な筋弛緩作用：（０．５～２％未満）兎眼、閉瞼不全、局所性筋力低下（頸部筋脱力、口角下垂等）、眼瞼下垂、顔面麻痺、（０．５％未満）眼瞼内反、筋力低下、（頻度不明）眼瞼外反。２）．眼：（０．５～２％未満）流涙、（０．５％未満）眼乾燥感、複視、角膜糜爛、霧視（霧視感）、角膜炎、結膜炎、眼痛、視力低下、眼脂、羞明、斜視、眼運動障害、眼刺激、（頻度不明）眼球後出血、眼貫通性外傷、ホームズ・アディー瞳孔、硝子体出血。３）．皮膚：（０．５％未満）発疹、皮膚そう痒感、脱毛（睫毛眉毛脱落を含む）、皮膚炎、多形紅斑、（頻度不明）乾癬様皮疹、斑状出血、皮膚異臭、皮下結節。４）．注射部位：（０．５％未満）注射部出血斑［眼瞼痙攣患者において、眼瞼の軟部組織に斑状出血が起こる可能性があるため、注射直後に注射部位を軽く押さえることで斑状出血を軽減できる］、注射部腫脹、注射部疼痛、近隣筋疼痛及び近隣筋緊張亢進、注射部ひきつり感、注射部熱感、注射部不快感、注射部感染、注射部位過敏反応、（頻度不明）＊気胸［＊：投与手技に関連した気胸が報告されているので、肺に近い部位（特に肺尖部に近い部位）に投与する場合には注意すること］。５）．血液：（０．５％未満）白血球減少、血小板減少。６）．呼吸器：（０．５％未満）肺炎、感冒様症状、呼吸不全、発声障害、咳嗽、誤嚥、（頻度不明）上気道性喘鳴。７）．消化器：（０．５～２％未満）嚥下障害、（０．５％未満）食欲不振、嘔気、嘔吐、口内乾燥、下痢、便秘、腹痛、（頻度不明）レッチング。８）．精神神経系：（０．５％未満）頭痛、感覚鈍麻、めまい、失神、感覚異常、傾眠、神経根障害、不眠症、（頻度不明）不器用、運動低下。９）．筋骨格：（０．５％未満）筋緊張亢進、筋痛、四肢痛、筋痙縮、関節痛、（頻度不明）弾発指、滑液包炎。１０）．泌尿器：（０．５％未満）排尿困難、残尿量増加、頻尿、（頻度不明）細菌尿、膀胱憩室、尿失禁。１１）．その他：（０．５％未満）肝機能検査値異常、倦怠（倦怠感）、脱力（脱力感）、ＣＫ上昇、発熱、＊発汗［＊：原発性腋窩多汗症患者において、腋窩部以外からの発汗が増加することがある］、耳鳴、構語障害、ほてり、転倒、挫傷、歩行障害、ウイルス感染、疼痛、関節脱臼、（頻度不明）聴力低下、耳感染、起立性低血圧、脱神経性萎縮／脱神経性筋肉萎縮、疲労。発現頻度には使用成績調査の結果を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序末梢の神経筋接合部における神経終末内でのアセチルコリン放出抑制により神経筋伝達を阻害し、筋弛緩作用を示す。神経筋伝達を阻害された神経は、軸索側部からの神経枝の新生により数ヵ月後には再開通し、筋弛緩作用は消退する。また、エクリン汗腺は主にコリン作動性神経により調節されていることから、本薬はコリン作動性神経及び汗腺の接合部において、神経終末内でのアセチルコリン放出抑制により神経伝達を阻害し、発汗を抑制すると考えられる。１８．２坐骨神経腓腹筋の収縮に対する作用ラット大腿二頭筋に投与した試験において、坐骨神経刺激による腓腹筋収縮の抑制を認める。１８．３筋弛緩作用マウス片側腓腹筋に投与した尾懸下試験において、投与後比較的早期に、本剤の筋弛緩作用に基づく運動力の低下及び不動時間の延長を用量依存的に認める。１８．４α及びγ運動ニューロンに対する機能的除神経作用ラット大腿二頭筋に投与した試験において、錘外筋及び筋紡錘（錘内筋）で機能的除神経作用を認める。１８．５神経再生による機能的除神経からの回復ラット大腿二頭筋に投与した試験において、α及びγ運動ニューロンに対する機能的除神経惹起後、錘外筋及び筋紡錘（錘内筋）ともに終板の拡大を認める。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈眼瞼痙攣〉１７．１．１国内臨床試験国内延べ６施設で総計８８例を対象として実施した臨床試験において、評価可能な７９例の改善率（改善以上）は８９．９％（７１／７９例）であった。改善度は、「著明改善」、「改善」、「やや改善」、「不変」、「増悪」の５段階で行った。注）承認外の用量を含む。〈片側顔面痙攣〉１７．１．２国内臨床試験国内延べ１３施設で総計９７例を対象として実施した臨床試験において、評価可能な９４例の改善率（改善以上）は７４．５％（７０／９４例）であった。改善度は、「著明改善」、「改善」、「やや改善」、「不変」、「増悪」の５段階で行った。なお、初回投与時の投与部位は次記のとおりである。眼輪筋９４／９４例、皺眉筋１１／９４例、前頭筋６／９４例、口輪筋２５／９４例、大頬骨筋６７／９４例、小頬骨筋１３／９４例、笑筋１５／９４例、オトガイ筋７／９４例、広頸筋１／９４例注）承認外の用量を含む。〈痙性斜頸〉１７．１．３国内臨床試験国内延べ１５施設で総計１７４例を対象として実施した臨床試験において、評価可能な１６６例の改善率（改善以上）は４１．６％（６９／１６６例）であった。改善度は、「著明改善」、「改善」、「やや改善」、「不変」、「増悪」の５段階で行った。なお、初回投与時の投与部位は次記のとおりである。胸鎖乳突筋１２０／１６６例、僧帽筋９０／１６６例、板状筋１１８／１６６例、斜角筋９／１６６例、僧帽筋前縁１６／１６６例、肩甲挙筋８／１６６例、傍脊柱筋３／１６６例、広頸筋５／１６６例注）承認外の用量を含む。〈上肢痙縮〉１７．１．４国内第ＩＩＩ相試験国内１９施設で脳卒中後の成人上肢痙縮患者１０９例を対象として実施したプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤注１）又はプラセボ（それぞれの用量に対応）を複数の緊張筋に投与したとき、主要評価項目である手関節のＭｏｄｉｆｉｅｄＡｓｈｗｏｒｔｈＳｃａｌｅ（ＭＡＳ：筋痙縮の度合いを６段階で評価）の変化量に基づく時間曲線下面積（平均値±標準偏差）は、次表のとおりであり、本剤２４０単位群においてプラセボ群に対する統計学的な有意差が認められた（ｐ＜０．００１、ｔ検定）。注１）本剤は２４０単位群と１５０単位群を設定し、それぞれ次の用量を投与した。本剤２４０単位群：手関節、手指関節及び母指関節屈筋群に２４０単位を投与（母指関節に痙縮がない場合は手関節及び手指関節屈筋群に２００単位を投与）本剤１５０単位群：手関節、手指関節及び母指関節屈筋群に１５０単位を投与（母指関節に痙縮がない場合は手関節及び手指関節屈筋群に１２０単位を投与）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２４０単位群（５１例）プラセボ群（２６例）本剤１５０単位群（２１例）プラセボ群（１１例）ＭＡＳの変化量に基づく時間曲線下面積－１０．３９７±８．９３１３－３．５６７±４．７１８９－１０．０３６±７．７７４３－６．２２７±８．６５８４プラセボとの差［９５％信頼区間］－６．８３０［－１０．５６７、－３．０９３］－３．８０８［－９．９５０、２．３３３］ｐ値ｐ＜０．００１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、各評価時期における手関節のＭＡＳの推移は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＭＡＳＭＡＳ変化量本剤２４０単位群プラセボ群本剤２４０単位群プラセボ群群間差［９５％信頼区間］投与前３．３１±０．４６９（５１）３．２７±０．４５２（２６）－－－投与１週後２．６６±０．８２２（５１）３．０４±０．５９９（２６）－０．６６±０．７４５（５１）－０．２３±０．４３０（２６）－０．４３［－０．７４、－０．１１］投与４週後２．２６±０．８８５（５１）２．７９±０．７２４（２６）－１．０５±０．９１２（５１）－０．４８±０．６７１（２６）－０．５７［－０．９７、－０．１７］投与６週後２．１７±０．８６９（４９）２．９８±０．７２８（２６）－１．１５±０．９３１（４９）－０．２９±０．５６９（２６）－０．８６［－１．２６、－０．４７］投与８週後２．３２±０．９１４（４８）２．９４±０．８３８（２４）－１．０１±０．９７０（４８）－０．３５±０．５９９（２４）－０．６６［－１．０９、－０．２２］投与１２週後２．５１±０．８９４（４７）３．０８±０．６４０（２５）－０．８３±０．８４２（４７）－０．２０±０．４０８（２５）－０．６３［－０．９９、－０．２７］本剤１５０単位群プラセボ群本剤１５０単位群プラセボ群群間差［９５％信頼区間］投与前３．３３±０．４８３（２１）３．１８±０．４０５（１１）－－－投与１週後２．４８±０．９１５（２１）２．６８±０．８４５（１１）－０．８６±０．７７７（２１）－０．５０±０．７４２（１１）－０．３６［－０．９４、０．２２］投与４週後２．４５±０．８９３（２１）２．４５±１．２１４（１１）－０．８８±０．７４０（２１）－０．７３±１．００９（１１）－０．１５［－０．７９、０．４８］投与６週後２．３８±０．９０７（２１）２．５０±１．１６２（１１）－０．９５±０．７８９（２１）－０．６８±０．９５６（１１）－０．２７［－０．９２、０．３７］投与８週後２．４０±１．０３２（２１）２．６８±０．９５６（１１）－０．９３±０．８８４（２１）－０．５０±０．７４２（１１）－０．４３［－１．０７、０．２１］投与１２週後２．６２±１．０７１（２１）２．９１±０．８３１（１１）－０．７１±０．８４５（２１）－０．２７±０．６４７（１１）－０．４４［－１．０４、０．１５］平均値±標準偏差（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、二重盲検期に引き続いて非盲検下で本剤注２）を反復投与したときの各投与回における手関節のＭＡＳの推移は次表のとおりであった。注２）手関節、手指関節及び母指関節屈筋群に２４０単位を投与（母指関節に痙縮がない場合は手関節及び手指関節屈筋群に２００単位を投与）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１回目２回目３回目投与前２．８９±０．７２０（９７）２．５７±０．６９６（７７）２．５０±０．６５２（４８）投与４週後１．８５±０．８４３（９６）１．６９±０．８３５（７７）１．８６±０．６０８（４８）投与８週後１．９３±０．９４０（９５）１．８８±０．８２５（７５）１．８９±０．７１４（４７）投与１２週後２．２２±０．９０３（９２）２．２０±０．７８０（７４）２．０６±０．７８４（４７）平均値±標準偏差（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤を投与された全症例における副作用発現頻度は１６％（１７／１０６例）であった。主な副作用は、血中ＣＫ増加３％（３／１０６例）、無力症２％（２／１０６例）、末梢性浮腫２％（２／１０６例）であった。１７．１．５国内第ＩＩＩ相試験国内４０施設で脳卒中後の成人上肢痙縮患者１２４例を対象として実施したプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤４００単位、又は、２４０単位及びプラセボ注１）を複数の緊張筋に投与したとき、主要評価項目である投与後６週時における肘関節のＭＡＳに基づくレスポンダー率（ＭＡＳスコアがベースラインから少なくとも１減少した被験者の割合）は、次表のとおりであり、本剤２４０単位群（肘関節屈筋群にプラセボ）に比べ本剤４００単位群（肘関節屈筋群に１６０単位）で高かった。注１）本剤は４００単位群と２４０単位群を設定し、それぞれ次の用量を投与した。本剤４００単位群：肘関節屈筋群に１６０単位、手関節及び（母指を含む）手指関節屈筋群に２４０単位を投与（総投与量４００単位）本剤２４０単位群：肘関節屈筋群にプラセボ、手関節及び（母指を含む）手指関節屈筋群に２４０単位を投与（総投与量２４０単位）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤４００単位群（６１例）本剤２４０単位群（６３例）ＭＡＳに基づくレスポンダー率（レスポンダー例数）注２）６８．９％（４２）５０．８％（３２）群間差［９５％信頼区間］１８．１％［１．１、３５．０］注２）二重盲検期の投与６週後－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－なお、各評価時期における肘関節のＭＡＳ変化量の推移は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤４００単位群本剤２４０単位群群間差［９５％信頼区間］注４）ＭＡＳ［平均値（例数）］注３）投与前４．１（６１）４．１（６３）－ＭＡＳ変化量［調整済平均値±標準誤差（例数）］注４）投与２週後－１．０７±０．１０２（６０）－０．５９±０．０８９（６３）－０．４８［－０．７５、－０．２２］投与４週後－１．１２±０．１１０（５９）－０．７０±０．０９７（６３）－０．４２［－０．７１、－０．１３］投与６週後－１．０９±０．１２８（５９）－０．７１±０．１０７（６３）－０．３７［－０．７１、－０．０４］投与１２週後－０．６１±０．１０１（５７）－０．３５±０．０７２（６０）－０．２７［－０．５１、－０．０２］注３）ＭＡＳスコアの０、１、１＋、２、３、４はそれぞれ０、１、２、３、４、５として集計注４）調整済平均値及び９５％信頼区間は、投与群、評価時点、投与群と評価時点の交互作用、肘関節のＭＡＳスコアのベースライン値、及び、肘関節のＭＡＳスコアのベースライン値と評価時点の交互作用を固定効果としたｍｉｘｅｄｍｏｄｅｌｆｏｒｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓを用いて算出－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、二重盲検期に引き続いて非盲検下で本剤注５）を反復投与したときの各投与回における肘関節のＭＡＳ変化量の推移は次表のとおりであった。注５）肘関節、手関節及び（母指を含む）手指関節屈筋群、前腕の回内筋、肩関節の内転・内旋筋に合計４００単位を分割投与－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１回目２回目３回目ＭＡＳ変化量［平均値±標準偏差（例数）］注６）投与前－０．４±０．５５（１１６）－０．５±０．５４（１０９）－０．６±０．５６（８１）投与２週後－１．４±０．８８（１１５）－１．４±１．０８（１０９）－１．３±０．９７（８０）投与４週後－１．５±０．９５（１１３）－１．４±１．１６（１０８）－１．４±０．９８（８１）投与６週後－１．３±０．９９（１１５）－１．３±１．１２（１０８）－１．４±１．０６（８１）投与１２週後－０．８±０．９２（１１３）－０．９±０．８９（１０８）－１．１±０．９４（８１）注６）ベースラインからの変化量（ＭＡＳスコアの０、１、１＋、２、３、４はそれぞれ０、１、２、３、４、５として集計）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤を投与された全症例における副作用発現頻度は２％（２／１２４例）であった。その内訳は、筋力低下＜１％（１／１２４例）、注射部位腫脹＜１％（１／１２４例）であった。〈下肢痙縮〉１７．１．６国内第ＩＩＩ相試験国内１９施設で脳卒中後の成人下肢痙縮患者１２０例を対象として実施したプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤３００単位又はプラセボを複数の緊張筋に投与したとき、主要評価項目である足関節のＭＡＳの変化量に基づく時間曲線下面積（平均値±標準偏差）は、本剤群－８．５１３±６．６９０４、プラセボ群－５．０８５±６．６４９６、本剤群とプラセボ群の平均値の差とその９５％信頼区間は－３．４２８［－５．８４１、－１．０１６］であり、本剤群においてプラセボ群に対する統計学的な有意差が認められた（ｐ＝０．００６、ｔ検定）。なお、各評価時期における足関節のＭＡＳの推移は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ＭＡＳＭＡＳ変化量本剤群プラセボ群本剤群プラセボ群群間差［９５％信頼区間］投与前３．２８±０．４５１（５８）３．２４±０．４３２（６２）－－－投与１週後２．６７±０．７８７（５７）２．７２±０．８３８（６２）－０．６１±０．６７５（５７）－０．５２±０．７６５（６２）－０．０９［－０．３５、０．１７］投与４週後２．４０±０．８２８（５６）２．８１±０．７８５（６２）－０．８８±０．６８７（５６）－０．４３±０．７１８（６２）－０．４６［－０．７１、－０．２０］投与６週後２．３５±０．８２９（５７）２．７８±０．８０４（６１）－０．９１±０．７３３（５７）－０．４７±０．７１２（６１）－０．４５［－０．７１、－０．１８］投与８週後２．４５±０．７３５（５４）２．８２±０．７５８（６１）－０．８２±０．６６０（５４）－０．４３±０．６７６（６１）－０．４０［－０．６５、－０．１５］投与１２週後２．７０±０．８６６（５４）２．８４±０．７５０（６１）－０．５６±０．６８５（５４）－０．４０±０．５８３（６１）－０．１５［－０．３９、０．０８］平均値±標準偏差（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、二重盲検期に引き続いて非盲検下で本剤３００単位を反復投与したときの各投与回における足関節のＭＡＳの推移は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－１回目２回目３回目投与前２．９１±０．６９４（１０７）２．４５±０．６１８（９２）２．４１±０．５９３（５８）投与４週後１．９５±０．６９９（１０５）１．７６±０．６４３（９１）１．８５±０．６３５（５８）投与８週後１．９５±０．６３６（１０３）１．８８±０．６３１（８９）１．８７±０．５０２（５５）投与１２週後２．２３±０．７３０（１０４）２．０９±０．７１２（８８）１．９０±０．５５６（５５）平均値±標準偏差（例数）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤を投与された全症例における副作用発現頻度は１６％（１８／１１５例）であった。主な副作用は、注射部位疼痛３％（４／１１５例）、筋痛３％（３／１１５例）、肝機能異常２％（２／１１５例）であった。〈２歳以上の小児脳性麻痺患者における下肢痙縮に伴う尖足〉１７．１．７海外第ＩＩＩ相試験海外９施設で２歳以上の尖足を有する小児脳性麻痺患者における下肢痙縮を対象として実施した非盲検試験において、本剤を投与された全症例における副作用発現頻度は３１％（６７／２１５例）であった。主な副作用は、転倒９％（２０／２１５例）、下肢の疼痛２％（５／２１５例）、下肢の脱力２％（５／２１５例）、全身の脱力２％（４／２１５例）であった。［９．７．１参照］〈重度の原発性腋窩多汗症〉１７．１．８国内第ＩＩＩ相試験国内１４施設で成人原発性腋窩多汗症患者１５２例を対象として実施したプラセボ対照二重盲検比較試験において、片腋窩あたり本剤５０単位又はプラセボを複数の部位（１０～１５ヵ所）に皮内投与したとき、主要評価項目である投与４週後の重量測定法による発汗重量のレスポンダー率注１）は、次表のとおりであり、プラセボ群と比べ本剤群で統計学的に有意に高かった（ｐ＜０．００１、Ｆｉｓｈｅｒの直接確率検定）。注１）レスポンダー率：ベースラインと比較して両腋窩の平均発汗重量が５０％以上減少している被験者の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－レスポンダー率群間差［９５％信頼区間］ｐ値本剤５０単位群プラセボ群投与４週後９６．２（７５／７８）４５．９（３４／７４）５０．２［３８．１、６２．３］＜０．００１レスポンダー率（％）（レスポンダー例数／評価例数）ｐ値：Ｆｉｓｈｅｒの直接確率検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、二重盲検期に引き続いて非盲検下で片腋窩あたり本剤５０単位を投与したとき、投与４週後の重量測定法による発汗重量のレスポンダー率は、９３．９％（９３／９９例）であった。本剤を投与された全症例における副作用発現頻度は２％（３／１４４例）であった。その内訳は、代償性発汗２％（３／１４４例）、四肢痛＜１％（１／１４４例）であった。〈斜視〉１７．１．９国内第ＩＩＩ相試験国内１３施設で１２歳以上の小児及び成人水平斜視患者４１例を対象として実施した無治療対照評価者遮蔽比較試験において、初回投与量として１外眼筋あたり本剤１．２５～５．０単位を投与した（無治療群は治験薬を投与せず経過観察）。主要評価項目である投与４週後の正面眼位における斜視角［遠見斜視角と近見斜視角の平均値（プリズムジオプトリー、以下ＰＤ）］のベースラインからの変化量は、次表のとおりであり、投与前の斜視角が２０ＰＤ以上５０ＰＤ未満の被験者層では無治療群と比べ本剤各群で統計学的に有意に減少した。投与前の斜視角が１０ＰＤ以上２０ＰＤ未満の被験者層では、本剤各群においてベースラインからの斜視角の減少がみられた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与前の斜視角投与群投与前投与４週後注１）無治療群との群間差［９５％信頼区間］ｐ値１０ＰＤ以上２０ＰＤ未満無治療群１６．１７±２．７５４（３）２．３３±６．６０２（３）－－１．２５単位群１５．００±１．４１４（４）－７．５０±７．１４１（４）－９．８３［－２１．８１、２．１４］０．０９１２．５単位群１５．１７±２．９３０（３）－３．７５±２．４７５（２）－６．０８［－２０．３９、８．２３］０．３３８２０ＰＤ以上５０ＰＤ未満無治療群３３．７５±８．７６０（１０）－０．５５±２．２９１（１０）－－２．５単位群３０．５５±６．１６６（１０）－１３．４０±１５．１０５（１０）－１２．８５［－２４．４６、－１．２４］０．０３１５．０単位群３５．２７±９．１５２（１１）－１７．２７±１５．４７６（１１）－１６．７２［－２８．０６、－５．３８］０．００５注１）ベースラインからの変化量斜視角（ＰＤ）：平均値±標準偏差（例数）９５％信頼区間及びｐ値は分散分析の併合分散を使用して算出（ＦｉｓｈｅｒのＬＳＤ法）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、続けて１外眼筋あたり本剤１．２５～５．０単位を投与したとき、非遮蔽下にて評価した投与４週後の正面眼位における斜視角のベースラインからの変化量は、投与前の斜視角が１０ＰＤ以上２０ＰＤ未満の被験者層で－５．４０±４．８１４（５例）、２０ＰＤ以上５０ＰＤ未満の被験者層で－１０．９５±６．９５０（１０例）であった。本剤を投与された全症例における副作用発現頻度は２７％（１１／４１例）であった。主な副作用は、眼瞼下垂１７％（７／４１例）、複視５％（２／４１例）、斜視５％（２／４１例）であった。［９．７．１参照］〈痙攣性発声障害〉１７．１．１０国内第ＩＩ／ＩＩＩ相試験国内８施設で内転型及び外転型痙攣性発声障害患者について実施された第ＩＩ／ＩＩＩ相臨床試験の結果は次記のとおりである。内転型痙攣性発声障害患者２２例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤２．５単位又はプラセボを片側の甲状披裂筋に投与したとき、主要評価項目である投与４週後の異常モーラ数のベースラインからの変化量は次表のとおりであり、プラセボ群と比べ本剤群で統計学的に有意な差が認められた（ｐ＝０．０１４８、共分散分析）。また、副次評価項目であるＶｏｉｃｅＨａｎｄｉｃａｐＩｎｄｅｘ（ＶＨＩ）合計スコアの投与４週後のベースラインからの変化量は次表のとおりであり、プラセボ群と比べ本剤群で改善傾向が認められた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群（１１例）プラセボ群（１１例）変化量の群間差注２）［９５％信頼区間］投与前投与４週後注１）投与前投与４週後注１）異常モーラ数評価者１１１．１±６．２５－３．６±７．９７１１．６±６．３４－０．５±３．９１－３．３［－８．４、１．７］評価者２２０．５±４．２７－７．０±８．０４２１．５±５．９１０．２±１．６６－７．２［－１２．５、－１．８］評価者３１９．７±５．５７－７．３±７．６４２２．１±６．４９－０．１±１．８７－６．９［－１２．０、－１．７］３人の中央値注３）１９．２±４．５１－７．０±７．６３２１．３±６．１８－０．２±１．５４－６．５［－１１．６、－１．４］ＶＨＩ注４）合計スコア７８．５±１８．８６－２４．０±３１．９４７２．５±１６．６３－５．３±１１．３７－１５．７［－３６．４、５．０］平均値±標準偏差注１）ベースラインからの変化量注２）ベースライン値を共変量とした共分散分析モデルに基づく。注３）規定の日本語を朗読中に異常が認められた拍数を３人の評価者が評価し、その中央値を代表値として主要評価項目の値として用いた。注４）音声障害の度合いに関する３０の質問を被験者自身が５段階で評価した。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－また、二重盲検期に引き続いて片側又は両側の甲状披裂筋に１つの筋あたり本剤１．２５～２．５単位を非盲検下で投与したとき、投与４週後の異常モーラ数及びＶＨＩ合計スコアの変化量（平均値±標準偏差）は、二重盲検期に本剤を投与された被験者において再投与１回時－６．４±８．１３及び－２５．４±３２．９１（９例）、再投与２回時－６．４±８．５２及び－１６．０±２２．９９（７例）であった。外転型痙攣性発声障害患者２例を対象とした非盲検試験において、本剤５．０単位を片側の後輪状披裂筋に投与したとき、それぞれの被験者におけるベースライン時の異常モーラ数は１５及び７であり、投与４週後の変化量は－２及び１であった。内転型痙攣性発声障害患者で本剤を投与された全症例における副作用発現頻度は８１．８％（１８／２２例）であった。主な副作用は、発声障害７７．３％（１７／２２例）、嚥下障害４０．９％（９／２２例）であった。外転型痙攣性発声障害患者で本剤を投与された全症例における副作用発現頻度は５０．０％（１／２例）であり、発声障害が１例に認められた。〈過活動膀胱〉１７．１．１１国内第ＩＩＩ相試験国内５３施設で既存治療で効果不十分又は既存治療が適さない成人過活動膀胱患者２４８例を対象として実施したプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤１００単位又はプラセボを排尿筋の２０ヵ所に分割して投与した。治験薬投与１～３日前までに抗菌薬の投与を開始し、治験薬投与後１～３日間継続した。主要評価項目である１日あたりの尿失禁回数の投与１２週後のベースラインからの変化量の群間差は次表のとおりであり、プラセボ群と比べ本剤群で統計学的に有意に改善した。副次評価項目である１日あたりの尿意切迫感回数、排尿回数及び切迫性尿失禁回数は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群プラセボ群変化量の群間差［９５％信頼区間］ｐ値注１）投与前投与１２週後投与前投与１２週後１日あたりの尿失禁回数７．０１±４．７８２（１２４）３．６０±４．２１７（１２２）６．１２±３．８６６（１２４）５．２３±４．２５５（１２２）－２．１６［－３．１４、－１．１８］ｐ＜０．００１１日あたりの尿意切迫感回数９．１８±４．７８０（１２４）５．７７±４．７１３（１２２）９．５４±４．１７５（１２４）８．４７±５．０６０（１２２）－２．２３［－３．３１、－１．１６］－１日あたりの排尿回数１２．２０±３．７１２（１２４）１０．２３±３．６４４（１２２）１２．７２±３．３３３（１２４）１２．３４±３．９８１（１２２）－１．４５［－２．２４、－０．６６］－１日あたりの切迫性尿失禁回数６．５６±４．７２２（１２４）３．４３±４．２１７（１２２）５．７１±３．５３５（１２４）５．０５±４．１３１（１２２）－２．１２［－３．０７、－１．１７］－平均値±標準偏差（例数）注１）群間差、９５％信頼区間及びｐ値は投与群、評価時点、ベースライン値、施設、投与群と評価時点の交互作用、及びベースライン値と評価時点の交互作用を固定効果としたｍｉｘｅｄｍｏｄｅｌｆｏｒｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓを用いて算出。１日あたりの尿意切迫感回数及び１日あたりの排尿回数はベースラインの切迫性尿失禁回数（１０回以上又は９回以下）も固定効果に含めたｍｉｘｅｄｍｏｄｅｌｆｏｒｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓを用いて算出－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤を投与された全症例における副作用発現頻度は２５％（５９／２３２例）であった。主な副作用は、尿路感染７％（１７／２３２例）、排尿困難６％（１４／２３２例）、残尿量増加６％（１４／２３２例）、尿閉５％（１２／２３２例）であった。なお、二重盲検期の本剤群における有害事象の尿閉の発現頻度は６％（７／１２４例）であり、尿閉又は残尿量増加のために導尿注２）を開始した症例の割合は６％（７／１２４例）であった。注２）残尿量が３５０ｍＬ以上の場合、又は残尿量２００ｍＬ以上３５０ｍＬ未満で自覚症状があり、治験担当医師が必要と判断した場合に導尿を開始することとした。〈神経因性膀胱〉１７．１．１２国内第ＩＩＩ相試験国内１２施設で既存治療で効果不十分又は既存治療が適さない成人神経因性膀胱患者２１例を対象として実施したプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤２００単位又はプラセボを排尿筋の３０ヵ所に分割して投与した。治験薬投与１～３日前までに抗菌薬の投与を開始し、治験薬投与後１～３日間継続した。ただし、尿路感染があると判断された場合には、適切な抗菌薬を治験薬投与５日間以上前から開始し、治験薬投与後３日間以上継続した。主要評価項目である１日あたりの尿失禁回数の投与６週後のベースラインからの変化量の群間差は次表のとおりであり、プラセボ群と比べ本剤群で改善が認められた。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群プラセボ群変化量の群間差［９５％信頼区間］注１）投与前投与６週後投与前投与６週後１日あたりの尿失禁回数３．９１±２．０３４（１１）０．７９±１．０９８（１１）５．１７±２．６２６（１０）４．９０±４．９８７（１０）－３．０２［－５．８５、－０．１９］平均値±標準偏差（例数）注１）群間差及び９５％信頼区間は投与群、評価時点、ベースライン値、投与群と評価時点の交互作用、及びベースライン値と評価時点の交互作用を固定効果としたｍｉｘｅｄｍｏｄｅｌｆｏｒｒｅｐｅａｔｅｄｍｅａｓｕｒｅｓを用いて算出－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤を投与された全症例における副作用発現頻度は５％（１／２１例）であり、尿閉が１例に認められた。なお、二重盲検期の本剤群における有害事象の尿閉の発現頻度は９％（１／１１例）であり、治験開始時に自排尿のみで管理されていた１例は投与後に尿閉のために導尿注２）を開始した。注２）残尿量が３５０ｍＬ以上の場合、又は残尿量２００ｍＬ以上３５０ｍＬ未満で自覚症状があり、治験担当医師が必要と判断した場合に導尿を開始することとした（膀胱の知覚麻痺により症状を自覚できない被験者では、治験担当医師が必要と判断した場合に導尿を開始することとした）。１７．１．１３海外第ＩＩＩ相試験海外１００施設で既存治療で効果不十分又は既存治療が適さない成人神経因性膀胱患者４１６例を対象として実施したプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤３００単位注１）、２００単位又はプラセボを排尿筋の３０ヵ所に分割して投与した。治験薬投与３日前までに抗菌薬の投与を開始し、治験薬投与後３日間以上継続した。ただし、尿路感染があると判断された場合には、適切な抗菌薬を治験薬投与５日間以上前から開始し、治験薬投与後３日間以上継続した。主要評価項目である１週間あたりの尿失禁回数の投与６週後のベースラインからの変化量の群間差は次表のとおりであり、プラセボ群と比べ本剤群で統計学的に有意に改善した。注１）承認外の用量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２００単位群プラセボ群変化量の群間差［９５％信頼区間］ｐ値注２）投与前投与６週後投与前投与６週後１週間あたりの尿失禁回数３２．３±２２．７６（１３５）１１．２±１９．７９（１３５）２８．３±１５．８２（１４９）１９．４±１７．３５（１４９）－９．２９［－１３．１６、－５．４２］ｐ＜０．００１平均値±標準偏差（例数）注２）群間差、９５％信頼区間及びｐ値はベースライン値を共変量、投与群、組入れ時の原因疾患（脊髄損傷又は多発性硬化症）、スクリーニング時の抗コリン薬の使用の有無及び治験責任医師を因子とした共分散分析モデルを用いて算出－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２００単位群の試験全体における副作用発現頻度は３１．１％（４２／１３５例）であった。主な副作用は、尿閉２０．０％（２７／１３５例）、尿路感染５．２％（７／１３５例）であった。なお、二重盲検期の本剤２００単位群における有害事象の尿閉の発現頻度は２０．０％（２７／１３５例）であり、治験開始時に導尿を使用していなかった症例のうち、尿閉のために導尿注３）を開始した症例の割合は、本剤２００単位群で３５．０％（２１／６０例）であった。注３）導尿の開始基準は設定されていなかった。１７．１．１４海外第ＩＩＩ相試験海外８１施設で既存治療で効果不十分又は既存治療が適さない成人神経因性膀胱患者２７５例を対象として実施したプラセボ対照二重盲検比較試験において、本剤３００単位注１）、２００単位又はプラセボを排尿筋の３０ヵ所に分割して投与した。治験薬投与３日前までに抗菌薬の投与を開始し、治験薬投与後３日間以上継続した。ただし、尿路感染があると判断された場合には、適切な抗菌薬を治験薬投与５日間以上前から開始し、治験薬投与後３日間以上継続した。主要評価項目である１週間あたりの尿失禁回数の投与６週後のベースラインからの変化量の群間差は次表のとおりであり、プラセボ群と比べ本剤群で統計学的に有意に改善した。注１）承認外の用量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２００単位群プラセボ群変化量の群間差［９５％信頼区間］ｐ値注２）投与前投与６週後投与前投与６週後１週間あたりの尿失禁回数３２．５±１８．４４（９２）１０．８±１９．４８（９２）３６．７±３０．６７（９２）２３．５±２３．４７（９２）－９．０４［－１４．７７、－３．３２］ｐ＝０．００２平均値±標準偏差（例数）注２）群間差、９５％信頼区間及びｐ値はベースライン値を共変量、投与群、組入れ時の原因疾患（脊髄損傷又は多発性硬化症）、スクリーニング時の抗コリン薬の使用の有無及び治験責任医師を因子とした共分散分析モデルを用いて算出－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤２００単位群の試験全体における副作用発現頻度は３３．０％（３０／９１例）であった。主な副作用は、尿閉２０．９％（１９／９１例）、尿路感染９．９％（９／９１例）であった。なお、二重盲検期の本剤２００単位群における有害事象の尿閉の発現頻度は１９．８％（１８／９１例）であり、治験開始時に導尿を使用していなかった症例のうち、尿閉のために導尿注３）を開始した症例の割合は、本剤２００単位群で２５．０％（１１／４４例）であった。注３）導尿の開始基準は設定されていなかった。