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第22回 痛み診療のコツ・治療編（2）光線療法（1）【エキスパートが教える痛み診療のコツ】
2021/07/15 エキスパートが教える痛み診療のコツ
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https://www.carenet.com/series/pain/cg002257_022.html
医療用医薬品検索データ協力：伊藤忠商事株式会社
ドプラム注射液４００ｍｇ
| 一般名 | ドキサプラム塩酸塩水和物注射液 |
|---|---|
| YJコード | 2219400A1031 |
| 剤型・規格 | 液剤・２０ｍｇ１ｍＬバイアル |
| 薬価 | 106.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
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添付文書
効能・効果
１．次記の状態における呼吸抑制ならびに覚醒遅延：麻酔時呼吸抑制ならびに麻酔時覚醒遅延、中枢神経系抑制剤による中毒時呼吸抑制ならびに中枢神経系抑制剤による中毒時覚醒遅延。２．遷延性無呼吸の鑑別診断。３．急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患。４．早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）（但し、キサンチン製剤による治療で十分な効果が得られない場合に限る）。＜効能・効果に関連する使用上の注意＞１．中枢神経系抑制剤による中毒時に関する注意：中枢神経系抑制剤による重篤な中毒患者に対し、本剤のみでは、呼吸促進ならびに意識レベルの改善が十分得られないことがあるので、本剤は従来慣用された維持療法や蘇生術の補助として用いるべきである。２．早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）に関する注意：本剤は原発性無呼吸に対する治療薬であるので、本剤投与前に二次性無呼吸の除外診断を行う。二次性無呼吸を呈する患児には、原疾患に応じ適切な処置を行う。
用法・用量
１．次記の状態における呼吸抑制ならびに覚醒遅延：１）．麻酔時：ドキサプラム塩酸塩水和物として０．５～１．０ｍｇ／ｋｇを徐々に静注する。なお、必要に応じて５分間隔で通常量を投与し、総投与量は２．０ｍｇ／ｋｇまでとする。点滴静注の場合は、はじめ約５ｍｇ／ｍｉｎの速度で投与し、患者の状態に応じて注入速度を適宜調節する。なお、総投与量は５．０ｍｇ／ｋｇまでとする。２）．中枢神経系抑制剤による中毒時：ドキサプラム塩酸塩水和物として０．５～２．０ｍｇ／ｋｇを徐々に静注する。初回投与に反応があった患者には維持量として、必要に応じて通常量を５～１０分間隔で投与し、ついで１～２時間間隔で投与を繰り返す。点滴静注の場合は症状に応じて１．０～３．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの速度で投与する。２．遷延性無呼吸の鑑別診断：ドキサプラム塩酸塩水和物として１．０～２．０ｍｇ／ｋｇを静注する。本剤の投与により呼吸興奮が十分生じない場合は呼吸抑制の原因が筋弛緩剤の残存効果によることを考慮する。３．急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患：ドキサプラム塩酸塩水和物として１．０～２．０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの速度で点滴静注する。本剤投与開始後１～２時間は、動脈血液ガスを３０分毎に測定し、血液ガスの改善がみられないか、悪化する場合にはレスピレータの使用を考慮する。本剤投与により血液ガスの改善がみられ、重篤な副作用が生じなければ投与を継続してもよい。動脈血液ガス分圧の測定は適宜行い、血液ガスが適当なレベルに達したら投与を中断し、酸素吸入は必要に応じて継続する。本剤注入中断後、ＰａＣＯ２が上昇した場合には本剤の再投与を考慮する。なお、本剤の１日の最大投与量は２４００ｍｇである。４．早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）：ドキサプラム塩酸塩水和物として初回投与量１．５ｍｇ／ｋｇを１時間かけて点滴静注し、その後、維持投与として０．２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの速度で点滴静注する。なお、十分な効果が得られない場合は、０．４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒまで適宜増量する。＜用法・用量に関連する使用上の注意＞麻酔時に関する注意：本剤投与により、アドレナリン放出が増加するので、カテコラミンに対する心筋の感受性を高める麻酔剤、例えばハロタンなどを使用したときには、本剤投与は麻酔剤投与中止後少なくとも１０分間間隔をあけるべきである。
使用上の注意情報
（禁忌）１．てんかん及び他の痙攣状態の患者［症状を悪化させる恐れがある］。２．呼吸筋異常・胸郭異常・胸膜異常などにより換気能力低下している患者［本剤の効果が期待できず、レスピレータによる補助が必要である］。３．重症高血圧症及び脳血管障害患者［過度の昇圧、脳血管収縮・脳血流減少を起こす恐れがある］。４．冠動脈疾患、明瞭な代償不全性心不全［頻脈・不整脈を起こす恐れがある］。５．新生児［早産・低出生体重児における原発性無呼吸＜未熟児無呼吸発作＞の患児を除く］、低出生体重児［早産・低出生体重児における原発性無呼吸＜未熟児無呼吸発作＞の患児を除く］。６．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。７．早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）に関する注意：壊死性腸炎のある患児又はその疑いのある患児［壊死性腸炎が悪化又は発症する恐れがある］。（慎重投与）１．脳浮腫患者［脳血管収縮・脳血流減少を起こすことがある］。２．気管支痙攣患者［症状を悪化させる恐れがある］。３．重症頻脈、不整脈及び心不全の患者［症状を悪化させる恐れがある］。４．甲状腺機能亢進症の患者［症状を悪化させる恐れがある］。５．高血圧症の患者［症状を悪化させる恐れがある］。６．褐色細胞腫の患者［急激な昇圧発作を起こす恐れがある］。７．胃潰瘍疾患患者及び胃の手術を受ける患者［基礎胃液分泌を刺激する恐れがある］。（重要な基本的注意）１．上気道閉塞のないことを確認する。２．呼吸仕事量が増加し、その結果、酸素消費量が増加するので、特に点滴静注の際には、酸素を同時に投与することが必要である。３．静脈内注射により血栓性静脈炎を起こすことがあるので同一注射部位への長期使用は避ける。４．他の薬剤とともに静脈内注射する場合は、十分注意して、適切な静脈に注射し、浸潤や不注意な動脈注射は避ける。５．酸性溶液であるので、アルカリ溶液と混合しない。６．定期的な血液ガスの監視により避けられることであるが、過換気によるＰａＣＯ２の低下は脳血管収縮と脳血流を減少させる可能性があるので注意する。７．麻酔時に関する注意：患者の昏睡状態が一時的に改善し、その後、再びもとの状態に戻る場合があるので、３０分から１時間、十分な観察を行う（１回静注における効果の持続時間５～１２分）。８．急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患に関する注意：１）．慢性肺疾患による症状が感染などの誘因により、急性に増悪し、更に高度の低酸素血症と、高炭酸ガス血症（急性ハイパーカプニア）を来す。この急性増悪時には低酸素血症の改善のために酸素投与を行うが、酸素吸入による低酸素刺激の消失により低換気を生じＰａＣＯ２が更に上昇する。本剤は、この酸素治療下における低換気を防ぎ、ＰａＣＯ２の上昇を予防するために用いる。２）．急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患において、本剤投与開始後１～２時間は動脈血液ガス分圧を３０分毎に測定し、血液ガスの改善がみられないか悪化する場合にはレスピレータの使用を考慮する。たとえば、ＰａＯ２が５０Ｔｏｒｒ以上に維持できないとき、ＰａＣＯ２の低下が認められずｐＨが７．２５以下にとどまるとき又は意識レベルが悪化するときなどである。本剤投与により血液ガスの改善がみられ、重篤な副作用が生じなければ投与を継続してもよい。動脈血液ガス分圧の測定は適宜行い、血液ガスが適当なレベルに達したら投与を中断し、酸素吸入は必要に応じて継続する。急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患において、本剤注入中断後、ＰａＣＯ２が上昇した場合には、本剤の再投与を考慮する。３）．急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患において、本剤とレスピレータを同時に使用しない。９．早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）に関する注意：生後１週未満の患児、高ビリルビン血症のため光線療法を施行中の患児、肝機能障害のある患児又は腎機能障害のある患児等では、ドキサプラム及びその代謝物の血中濃度が上昇する可能性があり、壊死性腸炎等の重篤な胃腸障害を含む副作用が発現する恐れがあるので、慎重に投与する。（相互作用）本剤の代謝にはチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４／５が関与するため、ＣＹＰ３Ａ４／５を阻害する薬剤との併用により、本剤の代謝が阻害されドキサプラムの血中濃度が上昇する可能性がある。また、本剤の代謝にはチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４／５が関与するため、ＣＹＰ３Ａ４／５を誘導する薬剤との併用により、本剤の代謝が促進されドキサプラムの血中濃度が低下する可能性がある。併用注意：交感神経興奮薬、モノアミン酸化酵素阻害剤［血圧上昇を来すので用量を調節するなど慎重に投与する（本剤と相乗的に作用を増強させる）］。（高齢者への投与）一般に高齢者では生理機能が低下しているので用量ならびに投与間隔に留意するなど慎重に投与する。（妊婦・産婦・授乳婦等への投与）妊娠中の投与に関する安全性は確立していないので、妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与する。（小児等への投与）１．乳児、幼児、小児に投与する場合には慎重に投与する。２．新生児＜未熟児無呼吸発作以外の疾患＞、低出生体重児＜未熟児無呼吸発作以外の疾患＞に対する有効性と安全性は確立していない。（過量投与）１．麻酔時、中枢神経系抑制剤による中毒時における呼吸抑制ならびに覚醒遅延、遷延性無呼吸の鑑別診断、急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患：過量投与による初期症状として極度の昇圧、頻脈、骨格筋機能亢進、深部腱反射亢進がみられるので、血圧、脈拍、深部腱反射を定期的に調べることが望ましい（処置：過度の中枢神経興奮に対してはバルビツレートの静注、又は酸素及び人工呼吸装置の速やかな使用などを行う）。２．早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）：本剤による壊死性腸炎等の重篤な胃腸障害の発現は、１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ以上の高用量投与において多く認められており、死亡例も発現している（また、ドキサプラムの血中濃度が５μｇ／ｍＬを超える場合に、胃腸障害等を含む副作用の発現率が上昇するとの報告がある）。（保管上の注意）遮光。
副作用
＜麻酔時、中枢神経系抑制剤による中毒時における呼吸抑制ならびに覚醒遅延、遷延性無呼吸の鑑別診断、急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患＞内科領域においては、本剤が投与された６０５例のうち１７５例（２８．９３％）に副作用がみられた。主なものは熱感・ほてり１１９件（１９．６７％）、発汗８０件（１３．２２％）、振戦２２件（３．６４％）、血圧上昇２２件（３．６４％）であった。麻酔科領域においては、本剤が投与された２，６８１例のうち２２７例（８．４７％）に副作用がみられた。主なものは血圧上昇８４件（３．１３％）、興奮状態４５件（１．６８％）、嘔気・嘔吐３０件（１．１２％）、頻脈２９件（１．０８％）であった。１．重大な副作用１）．興奮状態（１．７０％）、振戦（０．７６％）、間代性痙攣（頻度不明）、筋攣縮（頻度不明）、テタニー（頻度不明）、声門痙攣（頻度不明）が現れることがあり、このような症状が認められた場合には減量、投与速度の低減、休薬など適切な処置を行う。２）．＜早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）＞：壊死性腸炎（頻度不明）、胃穿孔（頻度不明）、胃腸出血（頻度不明）が現れることがあり、本剤投与中は全身状態を十分に観察し、このような症状が認められた場合には直ちに投与を中止した上で、適切な処置を行う。２．その他の副作用＜麻酔時、中枢神経系抑制剤による中毒時における呼吸抑制ならびに覚醒遅延、遷延性無呼吸の鑑別診断、急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患＞次のような症状が認められた場合には減量、投与速度の低減、休薬など適切な処置を行う。１）．循環器＜麻酔時、中枢神経系抑制剤による中毒時における呼吸抑制ならびに覚醒遅延、遷延性無呼吸の鑑別診断、急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患＞：（０．１～５％未満）頻脈、不整脈、血圧上昇［症状が認められた場合には減量、投与速度の低減、休薬など適切な処置を行う］。２）．血液＜麻酔時、中枢神経系抑制剤による中毒時における呼吸抑制ならびに覚醒遅延、遷延性無呼吸の鑑別診断、急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患＞：（頻度不明）赤血球数減少、ヘマトクリット値減少［症状が認められた場合には減量、投与速度の低減、休薬など適切な処置を行う］。３）．消化器＜麻酔時、中枢神経系抑制剤による中毒時における呼吸抑制ならびに覚醒遅延、遷延性無呼吸の鑑別診断、急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患＞：（０．１～５％未満）嘔気・嘔吐、（０．１％未満）下痢［症状が認められた場合には減量、投与速度の低減、休薬など適切な処置を行う］。４）．肝臓＜麻酔時、中枢神経系抑制剤による中毒時における呼吸抑制ならびに覚醒遅延、遷延性無呼吸の鑑別診断、急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患＞：（頻度不明）ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）［症状が認められた場合には減量、投与速度の低減、休薬など適切な処置を行う］。５）．泌尿器＜麻酔時、中枢神経系抑制剤による中毒時における呼吸抑制ならびに覚醒遅延、遷延性無呼吸の鑑別診断、急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患＞：（頻度不明）尿蛋白、ＢＵＮ上昇、（０．１％未満）尿意［症状が認められた場合には減量、投与速度の低減、休薬など適切な処置を行う］。６）．過敏症＜麻酔時、中枢神経系抑制剤による中毒時における呼吸抑制ならびに覚醒遅延、遷延性無呼吸の鑑別診断、急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患＞：（０．１～５％未満）発汗、熱感・ほてり、紅斑・発赤［症状が認められた場合には減量、投与速度の低減、休薬など適切な処置を行う］。７）．その他＜麻酔時、中枢神経系抑制剤による中毒時における呼吸抑制ならびに覚醒遅延、遷延性無呼吸の鑑別診断、急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患＞：（頻度不明）咳嗽、流涎、流涙、（０．１～５％未満）体動、バッキング、唾液分泌亢進又は気管分泌亢進、嚥下運動、まばたき、息苦しさ、不安感、（０．１％未満）頭痛、胸部苦悶感、口渇感、不穏、顔をしかめる［症状が認められた場合には減量、投与速度の低減、休薬など適切な処置を行う］。＜早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）＞国内外で早産・低出生体重児の原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）に本剤を投与した症例において、次が報告されている。次のような副作用が現れた場合には症状に応じて減量又は中止するなど適切な処置を行う。１）．循環器＜早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）＞：（頻度不明）高血圧、頻脈、ＱＴ延長、心室性期外収縮。２）．血液＜早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）＞：（頻度不明）貧血、溶血性貧血、メトヘモグロビン血症。３）．消化器＜早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）＞：（頻度不明）早期歯牙萌出、嘔気、嘔吐、吐き戻し、栄養不耐症、胃酸増加、＜血性＞胃内残渣、腹部膨満、イレウス、腸管拡張症、血便。４）．その他＜早産・低出生体重児における原発性無呼吸（未熟児無呼吸発作）＞：（頻度不明）痙攣、振戦、易刺激性、びくびく感、頻発啼泣、無気肺、頻呼吸、呼吸不全、代謝性アシドーシス、高血糖、尿中ブドウ糖陽性、未熟児網膜症、腎機能障害、発熱、敗血症、ＣＲＰ上昇。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１．呼吸促進作用手術予定の成人男女に対してドキサプラムは換気量を増加させることが認められている。また、イヌによる実験でドキサプラムは動脈血液ガス分圧を改善することが認められている。２．覚醒促進作用術後の麻酔下における成人女性に対してドキサプラムは覚醒時間を短縮することが認められている。３．麻薬性鎮痛剤による呼吸抑制の改善作用ドキサプラムは成人男女において麻薬性の鎮痛剤の鎮痛作用に影響を与えず呼吸抑制を改善した。４．作用機序ドキサプラムの呼吸促進作用は主に末梢性化学受容器の求心性神経活動を介して生じ、呼吸中枢に選択的に作用することが認められている。
臨床成績
１．麻酔時（ＮＬＡ、変法ＮＬＡ、ＧＯＦ、ｔｈｉａｍｙｌａｌ、ＧＯＰ、ＧＯＥ、ｔｈｉｏｂａｒｂｉｔａｌ、ｋｅｔａｍｉｎｅ）の呼吸抑制ならびに覚醒遅延患者の呼吸機能と血液ガスの正常化および覚醒時間の短縮が認められた。２．薬物中毒患者に対して昏睡レベルの改善がみられ、呼吸機能ならびに血液ガスの改善も認められた。３．手術後の呼吸抑制患者に対する呼吸抑制の鑑別診断に際して中枢性の抑制か末梢性の抑制かの鑑別が可能であった。４．急性ハイパーカプニアを伴う慢性肺疾患の患者を対象にドキサプラムの効果を検討した結果、換気の増大および血液ガスの改善が認められた。５．アミノフィリンに不応の無呼吸発作を認めた早産・低出生体重児を対象とした臨床研究（プラセボ対照二重盲検多施設ランダム化比較試験）において、アミノフィリン併用下で、ドキサプラム塩酸塩水和物１．５ｍｇ／ｋｇを１時間かけて点滴静注し、その後、維持投与として０．２ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの速度で点滴静注された。効果不十分な場合は０．４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒまで増量された。主要評価項目である、治療効果不十分による中止をイベントとした投与７日間のイベント発生率［９９％信頼区間］は、ドキサプラム群６７．５％［５１．１、８２．９％］、プラセボ群９０．５％［７６．８、９７．７％］であり、プラセボ群に対するドキサプラム群の優越性が示された（ドキサプラム群に対するプラセボ群のハザード比２．６３４、ｐ＝０．０００７、ｌｏｇ‐ｒａｎｋ検定）。