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アミティーザカプセル１２μｇ
| 一般名 | ルビプロストンカプセル |
|---|---|
| YJコード | 2359006M2021 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・１２μｇ１カプセル |
| 薬価 | 52.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
慢性便秘症＜器質的疾患による便秘を除く＞。（効能又は効果に関連する注意）症候性慢性便秘症患者を対象に本剤の有効性及び安全性を評価する臨床試験は実施していない。
用法・用量
通常、成人にはルビプロストンとして１回２４μｇを１日２回、朝食後及び夕食後に経口投与する。なお、症状により適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．中等度又は重度の肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類クラスＢ又はＣ＞のある患者では、１回２４μｇを１日１回から開始するなど、慎重に投与すること〔９．３肝機能障害患者の項、１６．６．２参照〕。７．２．重度腎機能障害のある患者では、患者の状態や症状により１回２４μｇを１日１回から開始するなど、慎重に投与すること〔９．２腎機能障害患者の項、１６．６．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．腫瘍による腸閉塞、ヘルニアによる腸閉塞等腸閉塞が確認されている又は疑われる患者［腸閉塞を悪化させるおそれがある］。２．２．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．３．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔８．２、９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤による治療により継続的な症状の改善が得られた場合、又は副作用が認められた場合には、症状に応じて減量、休薬又は中止を考慮し、本剤を漫然と継続投与することのないよう注意すること。８．２．動物実験で胎仔喪失が報告されているので、妊娠する可能性のある女性に投与する場合には妊娠検査を行うなど妊娠中でないことを確認すること（また、本剤の妊娠に及ぼす危険性について患者に十分に説明し、服薬中は避妊させること）。なお、本剤投与中に妊娠が確認された場合又は疑われた場合には、直ちに医師に連絡するよう、指導すること〔２．３、９．５妊婦の項参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（腎機能障害患者）９．２．１．重度腎機能障害のある患者：本剤又は活性代謝物の血中濃度が上昇するおそれがある〔７．２、１６．６．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．中等度肝機能障害又は重度肝機能障害のある患者：本剤又は活性代謝物の血中濃度が上昇するおそれがある〔７．１、１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（［３Ｈ］で標識した本剤を用いた動物実験（ラット）で、放射能の胎仔への移行が認められており、また、動物実験（モルモット）で胎仔喪失が報告されている）〔２．３、８．２参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（［３Ｈ］で標識した本剤を用いた動物実験（ラット）で、放射能の乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に生理機能が低下している。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．ラットに本剤２０、１００及び４００μｇ／ｋｇ／日投与（体表面積換算で臨床用量の４、２０及び８１倍）を２年間投与したがん原性試験において、４００μｇ／ｋｇ／日を投与した雄ラットで精巣間質細胞腺腫の発生率が有意に増加した。雌ラットでは肝細胞腺腫の用量依存的な発生頻度増加がみられたとの報告がある。１５．２．２．ラットの受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験において、対照群に対し、本剤１０００μｇ／ｋｇ／日投与（体表面積換算で臨床用量の約１６６倍）で有意な着床数減少及び生存胎仔数減少がみられたとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．血液及びリンパ系障害：（１％未満）貧血。２）．免疫系障害：（１％未満）気道過敏症。３）．代謝及び栄養障害：（頻度不明）食欲減退。４）．神経系障害：（１～５％未満）頭痛、（１％未満）浮動性めまい、体位性めまい、感覚鈍麻、傾眠、失神。５）．耳及び迷路障害：（１％未満）回転性めまい。６）．心臓障害：（１～５％未満）動悸、（１％未満）頻脈。７）．血管障害：（１％未満）ほてり、（頻度不明）低血圧。８）．呼吸器、胸郭及び縦隔障害：（１～５％未満）呼吸困難、（頻度不明）咳嗽。９）．胃腸障害：（５％以上）下痢（３０％）、悪心（２３％）、腹痛（６％）、（１～５％未満）腹部不快感、腹部膨満、嘔吐、（１％未満）消化不良、排便回数増加、出血性胃炎、痔核、逆流性食道炎、心窩部不快感、痔出血。１０）．皮膚及び皮下組織障害：（１％未満）湿疹、紅斑、（頻度不明）発疹。１１）．筋骨格系及び結合組織障害：（１％未満）背部痛、筋骨格硬直、四肢不快感。１２）．全身障害及び局所様態：（５％以上）胸部不快感（５％）、（１％未満）胸痛、不快感、異常感（気分不良）、倦怠感、浮腫、口渇。１３）．臨床検査：（１％未満）血中ビリルビン増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加、血中ブドウ糖増加、血中トリグリセリド増加、血中尿素増加、血中γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加、尿中ブドウ糖陽性、ヘモグロビン減少、体重増加、白血球数増加、血中リン増加、（頻度不明）血圧低下。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ルビプロストンは、小腸上皮頂端膜（腸管内腔側）に存在するＣｌＣ‐２クロライドチャネルを活性化し、腸管内への水分分泌を促進して便を軟らかくすることにより、腸管内の輸送を高めて排便を促進する。また、その作用は腸管局所にて発現し、吸収された後速やかに代謝される。１８．２クロライドイオンチャネルに対する作用ＣｌＣ‐２クロライドイオンチャネルを発現するヒト腸管上皮由来Ｔ８４細胞株の単層培養標本において、頂端膜側のＣｌ－輸送を促進し、短絡電流を濃度依存的に増加させた。１８．３小腸内輸送改善作用モルヒネ誘発腸管内輸送能低下マウスモデルにおいて、１μｇ／ｋｇ以上の投与量で小腸におけるグラファイトマーカーの通過時間を短縮した。１８．４腸液分泌促進作用ラットにおいて、本剤０．５μｇ／ｋｇ及び１μｇ／ｋｇで小腸内液量が増加した。また、３Ｈ２Ｏを静脈内投与したラットにおいて、本剤１０μｇ／ｋｇで小腸内腸液中の放射能が増加したことから、粘膜側への水分移行が亢進したことが示唆された。１８．５血清中電解質濃度に対する作用ラットにて腸液分泌を十分に促進する投与量において、血清中のＮａ＋、Ｋ＋、Ｃｌ－濃度には影響が認められなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（プラセボ対照二重盲検比較試験）自発排便回数が平均３回／週未満の状態が６ヵ月以上持続している慢性的な便秘症状を有する患者を対象に、プラセボ又は本剤２４μｇを１日２回４週間経口投与したとき、主要評価項目である「投与第１週における自発排便回数の観察期からの変化量」は次の表のとおりであり、プラセボ群に対する本剤群の優越性が検証された。また、初回投与開始２４時間以内に自発排便があった患者は、プラセボ群３０．６％（１９／６２例）及び本剤群５８．１％（３６／６２例）であり、初回排便までの時間の中央値はプラセボ群約２８．８時間及び本剤群約１３．１時間であった。表１投与第１週における自発排便回数の観察期からの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群観察期投与第１週変化量変化量の群間差［９５％信頼区間］Ｐ値プラセボ群（ｎ＝６２）１．６８±０．７７２．９３±１．８２１．２６±１．８２－Ｐ＜０．００１本剤群（ｎ＝６０）１．６５±０．７８５．３７±２．７８３．６６±２．７８２．４０［１．５５、３．２５］平均値±標準偏差、２標本ｔ検定、有意水準両側５％－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群の副作用発現頻度は４１．９％（２６例中６２例）であった。主な副作用は、悪心、下痢各１４．５％（９／６２例）、腹痛、腹部不快感、胸部不快感各３．２％（２／６２例）等であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（長期投与試験）自発排便回数が平均３回／週未満の状態が６ヵ月以上持続している慢性的な便秘症状を有する患者２０９例を対象に本剤２４μｇを１日２回４８週間経口投与したとき、７日あたりの自発排便回数の推移（平均値）は添付文書の図のとおりであった。なお、本試験では有害事象により４５．０％（９４／２０９例）が減量し、１６．３％（３４／２０９例）が休薬した。図自発排便回数の推移（平均値）＜＜図省略＞＞副作用発現頻度は７３．２％（２０９例中１５３例）であった。主な副作用は、下痢３７．３％（７８／２０９例）、悪心２７．３％（５７／２０９例）、胸部不快感７．２％（１５／２０９例）、腹痛５．３％（１１／２０９例）、嘔吐４．８％（１０／２０９例）、腹部不快感４．３％（９／２０９例）、頭痛、腹部膨満各３．３％（７／２０９例）等であった。１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（プラセボ対照二重盲検比較試験）非がん性疼痛にオピオイドを使用中で、自発排便回数が平均３回／週未満であり、自発排便の２５％以上で硬い／非常に硬い便、残便感、自発排便時のいきみが中等度から極めて重度の一つ以上が該当する患者を対象に、プラセボ又は本剤２４μｇを１日２回１２週間経口投与したとき、主要評価項目である「１週間あたりの自然排便回数１回以上増加、かつ９週間以上で１週間あたり３回以上の自然排便がある被験者」は本剤群２７．１％（５８／２１４例）、プラセボ群１８．９％（４１／２１７例）であり、プラセボ群に対する本剤群の優越性が検証された。本剤群の副作用発現頻度は２８．３％（２１９例中６２例）であった。主な副作用は、下痢９．６％（２１／２１９例）、悪心８．２％（１８／２１９例）、腹痛５．５％（１２／２１９例）等であった。１７．３その他１７．３．１国内第ＩＩＩ相試験（自発排便回数の変化量に基づく同等性の確認）自発排便回数が平均３回／週未満の状態が６ヵ月以上持続している慢性便秘症の患者を対象に、１２μｇ（試験製剤）群は１回１２μｇカプセルを２カプセルずつ、２４μｇ（標準製剤）群は１回２４μｇカプセルを１カプセルずつ、１日２回朝夕食後に７日間投与した。主要評価項目である投与第１週における自発排便回数の観察期からの変化量は次の表のとおりであり、９５％信頼区間は事前に設定した同等性マージンの範囲内であった。表２投与第１週における自発排便回数の観察期からの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群変化量群間差［９５％信頼区間］１２μｇｉ）群（ｎ＝６０）３．０±３．８７－０．４［－１．８、１．０］２４μｇｉｉ）群（ｎ＝６５）３．５±３．５１ＰＰＳ：治験実施計画書に適合した対象集団平均値±標準偏差、同等性マージン：±１．６回ｉ）試験製剤、ｉｉ）標準製剤－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は２７．４％（１３５例中３７例）であった。主な副作用は、悪心１２．６％（１７／１３５例）、下痢１１．９％（１６／１３５例）、腹部不快感２．２％（３／１３５例）等であった。