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トロペロン注４ｍｇ
| 一般名 | チミペロン注射液 |
|---|---|
| YJコード | 1179405A1032 |
| 剤型・規格 | 液剤・４ｍｇ２ｍＬ１管 |
| 薬価 | 192.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．統合失調症。２）．躁病。
用法・用量
急性期症状において緊急を要する場合および経口投与が困難な場合に用いる。チミペロンとして、通常成人１回４ｍｇを１日１回もしくは２回、筋肉内または静脈内注射する。なお、年齢、症状により適宜増減する。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．昏睡状態の患者［症状が悪化するおそれがある］。２．２．バルビツール酸誘導体等の中枢神経抑制薬の強い影響下にある患者［中枢神経抑制作用が増強される］。２．３．重症心不全患者［一過性血圧低下、頻脈等があらわれるおそれがある］。２．４．パーキンソン病又はレビー小体型認知症のある患者［錐体外路症状が悪化するおそれがある］。２．５．本剤の成分又はブチロフェノン系化合物に対し過敏症の既往歴のある患者。２．６．アドレナリン投与中＜アナフィラキシー救急治療・歯科浸潤又は伝達麻酔除く＞の患者〔１０．１参照〕。２．７．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。（重要な基本的注意）８．１．眠気、注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。８．２．制吐作用を有するため、他の薬剤に基づく中毒、腸閉塞、脳腫瘍等の嘔吐症状を不顕性化することがあるので注意すること〔１１．１．２参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．心・血管疾患、低血圧、又はこれらの疑いのある患者：一過性血圧低下があらわれることがある。９．１．２．てんかん等の痙攣性疾患、又はこれらの既往歴のある患者：痙攣閾値を低下させることがある。９．１．３．甲状腺機能亢進状態にある患者：錐体外路症状が起こりやすい。９．１．４．脱水を伴う身体的疲弊・栄養不良状態を伴う身体的疲弊等のある患者：著しい血圧低下、Ｓｙｎｄｒｏｍｅｍａｌｉｎ（悪性症候群）が起こるおそれがある〔１１．１．１参照〕。９．１．５．遺伝性果糖不耐症の患者：本剤の添加剤Ｄ－ソルビトールが体内で代謝されて生成した果糖が正常に代謝されないため、低血糖、肝不全、腎不全等が誘発されるおそれがある。９．１．６．不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の患者：肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されている〔１１．１．５参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者：症状が悪化するおそれがあり、また、血中濃度が上昇するおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと（類似化合物（ハロペリドール）で催奇形性を疑う症例が報告されている。また、妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある）〔２．７参照〕。（授乳婦）投与中及び投与後一定期間は授乳しないことが望ましい（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されており、また類似化合物（ハロペリドール）でヒト母乳中へ移行することがある）。（小児等）錐体外路症状等、中枢神経系副作用が起こりやすい。（高齢者）少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（錐体外路症状等の副作用があらわれやすい）。（相互作用）１０．１．併用禁忌：アドレナリン＜アナフィラキシー救急治療・歯科浸潤又は伝達麻酔除く＞＜ボスミン＞〔２．６参照〕［アドレナリンの作用を反転させ重篤な血圧低下を起こすことがある（アドレナリンはアドレナリン作動性α及びβ刺激薬であるが、本剤のα遮断作用により、β刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強されると考えられている）］。１０．２．併用注意：１）．アドレナリン含有歯科麻酔剤（リドカイン・アドレナリン歯科麻酔剤）［重篤な血圧低下を起こすことがある（アドレナリンはアドレナリン作動性α及びβ刺激薬であるが、本剤のα遮断作用により、β刺激作用が優位となり、血圧降下作用が増強されると考えられている）］。２）．中枢神経抑制薬（バルビツール酸誘導体等）［中枢神経抑制作用が増強することがあるので、用量を調節する（相互に中枢神経抑制作用を増強すると考えられている）］。３）．アルコール［中枢神経抑制作用が増強することがある（相互に中枢神経抑制作用を増強すると考えられている）］。４）．リチウム［類似化合物で心電図変化、類似化合物で重症の錐体外路症状、類似化合物で持続性のジスキネジア、類似化合物で突発性のＳｙｎｄｒｏｍｅｍａｌｉｎ＜悪性症候群＞、類似化合物で非可逆性の脳障害を起こすとの報告があるので、観察を十分に行う（機序は明らかでないが、ブチロフェノン系薬剤は脳内ドパミン受容体とアデニルシクラーゼ活性を遮断し、リチウムもアデニルシクラーゼ活性を抑制して、相互に中枢神経抑制作用を増強すると考えられている）］。５）．メトクロプラミド、ドンペリドン［内分泌機能異常、錐体外路症状が発現しやすくなる（相互に抗ドパミン作用を増強すると考えられている）］。６）．タンドスピロンクエン酸塩［錐体外路症状を増強するおそれがある（タンドスピロンクエン酸塩が弱い抗ドパミン作用（Ｄ２）を有すると考えられている）］。７）．ドパミン作動薬（レボドパ等）［ドパミン作動薬の作用を減弱することがある（抗ドパミン作用を有するため、ドパミン作動性神経において、作用が拮抗すると考えられている）］。８）．カルバマゼピン［類似化合物＜ハロペリドール＞で作用が減弱し運動性興奮や譫妄状態を起こすとの報告があるので、観察を十分に行う（カルバマゼピンの肝薬物代謝酵素誘導作用により、類似化合物（ハロペリドール）の代謝が促進され、血中濃度が減少（平均６０％）するとの報告がある）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、主な症状は、低血圧、過度の鎮静、重症の錐体外路症状（筋強剛、振戦、ジストニア症状）等である（また、呼吸抑制及び低血圧を伴う昏睡状態や心電図異常（Ｔｏｒｓａｄｅｓｄｅｐｏｉｎｔｅｓを含む）があらわれることがある）。小児では過量投与時、血圧上昇があらわれたとの報告もある。１３．２．処置過量投与時、低血圧や循環虚脱があらわれた場合には、輸液・血漿製剤、アルブミン製剤、ノルアドレナリン等の昇圧薬（アドレナリンは禁忌）等による血圧の確保等の処置を行う。過量投与時、重症の錐体外路症状に対しては、抗パーキンソン病薬を投与する。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意ジアゼパムと混合しないこと（白濁が認められる）。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．筋肉内又は静脈内注射にのみ使用すること。１４．２．２．筋肉内注射にあたっては、組織・神経等への影響を避けるため、次記の点に注意すること。・筋肉内注射時同一部位への反復注射は避けること。特に小児等には注意すること。・筋肉内注射時神経走行部位を避けるよう注意すること。・注射針を刺入したとき、激痛を訴えたり、血液の逆流をみた場合には、直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。１５．１．２．外国で実施された認知症に関連した精神病症状＜承認外効能・効果＞を有する高齢患者を対象とした１７の臨床試験において、非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が１．６～１．７倍高かったとの報告があり、また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率上昇に関与するとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報マウスの雄で臨床最大用量の３０倍（６．２ｍｇ／ｋｇ／日）以上、雌で１１５倍（２３．２ｍｇ／ｋｇ／日）以上をそれぞれ長期間経口投与した試験において、下垂体腫瘍、乳腺腫瘍等での腫瘍発生頻度が対照群に比し高いとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．Ｓｙｎｄｒｏｍｅｍａｌｉｎ（悪性症候群）（頻度不明）：無動緘黙、強度筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと（本症発症時には、白血球増加や血清ＣＫ上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能低下がみられることがある）、なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡した例が報告されている〔９．１．４参照〕。１１．１．２．麻痺性イレウス（頻度不明）：腸管麻痺（初期症状：食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部膨満あるいは腹部弛緩、腸内容物うっ滞等）をきたし、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺が認められた場合には投与を中止すること。なお、この悪心・嘔吐は本剤の制吐作用により不顕性化することもあるので注意すること〔８．２参照〕。１１．１．３．遅発性ジスキネジア（頻度不明）：長期投与により、口周部不随意運動等の不随意運動があらわれ、投与中止後も持続することがある。１１．１．４．無顆粒球症、白血球減少（いずれも頻度不明）。１１．１．５．肺塞栓症、深部静脈血栓症（いずれも頻度不明）：肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔９．１．６参照〕。１１．２．その他の副作用１）．循環器：（０．１～５％未満）血圧低下、頻脈、徐脈、胸内苦悶感、心電図変化（洞性徐脈、洞性頻脈、洞性不整脈、不完全脚ブロック、Ｔ波変化、ＱＴ間隔延長等）、（０．１％未満）血圧上昇。２）．肝臓：（５％以上）ＡＬＴ上昇等、（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＬＤＨ上昇等。３）．錐体外路症状：（５％以上）アカシジア（静坐不能）、パーキンソン症候群（手指振戦、固縮、流涎等）、（０．１～５％未満）ジスキネジア（痙攣性斜頸、顔面攣縮及び頸部攣縮、後弓反張、眼球回転発作、構音障害、舌のもつれ等）、歩行異常、（０．１％未満）嚥下困難。４）．眼：（０．１～５％未満）視調節障害、かすみ目。５）．過敏症：（０．１～５％未満）発疹等。６）．血液：（０．１～５％未満）白血球増加、血小板減少、血小板増加、血糖値低下、血糖値上昇等。７）．消化器：（０．１～５％未満）口渇、便秘、食欲不振、悪心、嘔吐、下痢。８）．内分泌：（０．１％未満）乳汁分泌、月経異常、（頻度不明）血中プロラクチン値上昇。９）．精神神経系：（５％以上）眠気、めまい、ふらつき、（０．１～５％未満）痙攣、意識障害、錯乱、睡眠障害、不安・焦燥、頭痛、興奮・易刺激性、知覚異常等。１０）．その他：（５％以上）倦怠感、ＣＫ上昇、（０．１～５％未満）脱力感、立ちくらみ、発熱、発汗、鼻閉、排尿障害、総コレステロール上昇、ＢＵＮ上昇、クレアチニン値上昇、尿蛋白の判定が偽陽性ないし陽性化・ウロビリノーゲンの判定が偽陽性ないし陽性化・尿糖の判定が偽陽性ないし陽性化等、（０．１％未満）浮腫。発現頻度は使用成績調査を含む。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序トロペロンはブチロフェノン系の抗精神病剤であり、中枢神経系におけるドパミン作動性神経等に対する抑制作用が考えられている。１８．２薬理作用チミペロンの行動薬理学的特長は主薬効である抗メタンフェタミン作用、抗アポモルフィン作用及び条件回避反応抑制作用が強いのに対して、錐体外路系副作用と関連するカタレプシー惹起作用等が弱いことである。また、チミペロン注射剤のラット及びマウスにおける主薬理作用（抗精神病作用）発現用量は、静脈内投与及び筋肉内投与ともほぼ０．００５～０．０１ｍｇ／ｋｇであり、両投与経路間で差はなかったが、経口投与（０．０５～０．１ｍｇ／ｋｇ）に比べて約５～１１倍強い効力を示した。１８．２．１抗メタンフェタミン作用ラットにおける抗メタンフェタミン常同行動作用はハロペリドールの約６～７倍であり、マウスにおける抗メタンフェタミン運動亢進作用はハロペリドールの約６～１２倍である。１８．２．２抗アポモルフィン作用ラットにおける抗アポモルフィン常同行動作用はハロペリドールの約４～５倍、イヌにおける抗アポモルフィン嘔吐作用はハロペリドールの約１２～２４倍である。１８．２．３条件回避反応抑制作用ラットにおける条件回避反応に対する抑制作用は、ハロペリドールの約４倍である。１８．２．４カタレプシー惹起作用ラットにおけるカタレプシー惹起用量は０．０４～０．１ｍｇ／ｋｇ（抗精神病作用発現用量の約４～１０倍）であり、主薬効発現用量との間に乖離がみられた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈統合失調症〉１７．１．１国内臨床試験国内８９施設で実施された統合失調症患者４８０例（主に激しい興奮状態、幻覚・妄想に左右された精神運動興奮状態の患者）を対象とした臨床試験において、改善率は著明改善及び中等度改善では５１％、軽度改善を含めると８１％であり、特に短期治療で優れた臨床効果が認められた。また、３種の二重盲検比較試験で本剤の有用性が確認されている。承認前の調査６４８例中報告された副作用は５０．５％（３２７例）で、主な副作用はパーキンソン症候群１５．６％（１０１件）、アカシジア１１．７％（７６件）、構音障害７．９％（５１件）、ジスキネジア５．７％（３７件）等の錐体外路症状、口渇６．８％（４４件）、便秘６．５％（４２件）、食欲不振６．０％（３９件）、嘔気・嘔吐５．４％（３５件）等の消化器症状、眠気１３．３％（８６件）、睡眠障害９．６％（６２件）、不安・焦燥６．８％（４４件）等の精神神経症状であった。〈躁病〉１７．１．２国内第ＩＩ相試験躁病患者４１例［内因性躁病（躁病相）］を対象とした臨床試験において、改善率は著明改善及び中等度改善では７６％、軽度改善を含めると９３％であり、特に躁症状の早期安定化に優れた臨床効果が認められた。また、二重盲検比較試験で本剤の有用性が確認されている。承認前の調査６４例中報告された副作用は７３．４％（４７例）で、主な副作用はパーキンソン症候群２１．９％（１４件）、構音障害２０．３％（１３件）、アカシジア１４．１％（９件）、ジスキネジア１２．５％（８件）等の錐体外路症状、口渇２６．６％（１７件）、食欲不振１４．１％（９件）、嘔気・嘔吐９．４％（６件）、便秘７．８％（５件）等の消化器症状、眠気３２．８％（２１件）、不安・焦燥７．８％（５件）等の精神神経症状であった。