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トリンテリックス錠２０ｍｇ
| 一般名 | ボルチオキセチン臭化水素酸塩錠 |
|---|---|
| YJコード | 1179060F2024 |
| 剤型・規格 | 錠剤・２０ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 242.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
うつ病・うつ状態。（効能又は効果に関連する注意）５．１．抗うつ剤の投与により、２４歳以下の患者で、自殺念慮、自殺企図のリスクが増加するとの報告があるため、本剤の投与にあたっては、リスクとベネフィットを考慮すること〔８．１－８．４、９．１．２、９．１．３、１５．１．１参照〕。５．２．本剤を１８歳未満の大うつ病性障害患者に投与する際には適応を慎重に検討すること〔９．７．２参照〕。
用法・用量
通常、成人にはボルチオキセチンとして１０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、患者の状態により１日２０ｍｇを超えない範囲で適宜増減するが、増量は１週間以上の間隔をあけて行うこと。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤の投与量は必要最小限となるよう、患者ごとに慎重に観察しながら調節すること。７．２．ＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を有する薬剤投与中の患者又は遺伝的にＣＹＰ２Ｄ６の活性が欠損していることが判明している患者（ＰｏｏｒＭｅｔａｂｏｌｉｚｅｒ）では、本剤の血中濃度が上昇するおそれがあるため、１０ｍｇを上限とすることが望ましく、投与に際しては、患者の状態を注意深く観察し、慎重に投与すること〔９．１．１、１０．２、１６．４、１６．７．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．モノアミン酸化酵素＜ＭＡＯ＞阻害剤投与中又は投与中止後１４日間以内（セレギリン塩酸塩、ラサギリンメシル酸塩及びサフィナミドメシル酸塩）の患者〔１０．１、１１．１．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．うつ症状を呈する患者は希死念慮があり、自殺企図のおそれがあるので、このような患者は投与開始早期ならびに投与量を変更する際には、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること〔５．１、８．２－８．４、９．１．２、９．１．３、１５．１．１参照〕。８．２．不安、焦燥、興奮、パニック発作、不眠、易刺激性、敵意、攻撃性、衝動性、アカシジア／精神運動不穏、軽躁、躁病等があらわれることが報告されている。また、因果関係は明らかではないが、これらの症状・行動を来した症例において、基礎疾患の悪化又は自殺念慮、自殺企図、他害行為が報告されているので、患者の状態及び病態の変化を注意深く観察するとともに、不安増悪、焦燥増悪、興奮増悪、パニック発作増悪、不眠増悪、易刺激性増悪、敵意増悪、攻撃性増悪、衝動性増悪、アカシジア増悪／精神運動不穏増悪、軽躁増悪、躁病増悪等が観察された場合には、服薬量を増量せず、徐々に減量し、中止するなど適切な処置を行うこと〔５．１、８．１、８．３、８．４、９．１．２－９．１．５、１５．１．１参照〕。８．３．自殺目的での過量服用を防ぐため、自殺傾向が認められる患者に処方する場合には、１回分の処方日数を最小限にとどめること〔５．１、８．１、８．２、８．４、９．１．２、９．１．３、１５．１．１参照〕。８．４．家族等に自殺念慮や自殺企図、興奮、攻撃性、易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患の悪化があらわれるリスク等について十分説明を行い、医師と緊密に連絡を取り合うよう指導すること〔５．１、８．１－８．３、９．１．２－９．１．５、１５．１．１参照〕。８．５．投与中止（突然の中止）により、不安、焦燥、興奮、浮動性めまい、錯感覚、頭痛及び悪心等があらわれることが報告されているので、投与を中止する際には患者の状態を観察しながら慎重に行うこと。８．６．眠気、めまい等があらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には十分注意させ、また、これらの症状を自覚した場合には、自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事しないよう患者に指導すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．遺伝的にＣＹＰ２Ｄ６の活性が欠損していることが判明している患者〔７．２、１６．４、１６．７．１参照〕。９．１．２．自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者：自殺念慮、自殺企図があらわれることがある〔５．１、８．１－８．４、９．１．３、１５．１．１参照〕。９．１．３．双極性障害患者：躁転、自殺企図があらわれることがある〔５．１、８．１－８．４、９．１．２、１５．１．１参照〕。９．１．４．脳器質的障害又は統合失調症素因のある患者：精神症状が増悪するおそれがある〔８．２、８．４、９．１．５参照〕。９．１．５．衝動性が高い併存障害を有する患者：精神症状が増悪することがある〔８．２、８．４、９．１．４参照〕。９．１．６．てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者：痙攣があらわれるおそれがある〔１１．１．２参照〕。９．１．７．出血傾向又は出血性素因のある患者：出血傾向が増強することがある〔１１．２参照〕。９．１．８．緑内障又は眼内圧亢進の患者：症状を悪化させるおそれがある。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。９．５．１．ラット及びウサギの胚・胎仔発生毒性試験において、催奇形作用及び胎仔生存率への影響は認められなかった。なお、母動物に毒性がみられる用量［ラット及びウサギにおいて、最大臨床用量（２０ｍｇ／日）におけるボルチオキセチンの曝露量（ＡＵＣ）のそれぞれ３０倍以上及び１倍未満の曝露量］において、胎仔体重減少及び胎仔骨化遅延が認められている。また、ラットを用いた出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験では、最大臨床用量（２０ｍｇ／日）におけるボルチオキセチンの曝露量（Ｃｍａｘ）の８．４倍以上の曝露量で出生仔体重増加不良、出生仔発達遅延及び出生仔死亡率増加が認められている。９．５．２．妊娠末期に選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）又はセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）を投与された女性が出産した新生児において、入院期間の延長・呼吸補助・経管栄養を必要とする離脱症状と同様の症状が出産直後にあらわれたとの報告がある。９．５．３．海外の疫学調査において、妊娠中にＳＳＲＩを投与された女性が出産した新生児において、新生児遷延性肺高血圧症のリスクが増加したとの報告がある。このうち１つの調査では、妊娠３４週以降に生まれた新生児における新生児遷延性肺高血圧症発生のリスク比は、妊娠早期の投与では２．４（９５％信頼区間１．２－４．３）、妊娠早期及び後期の投与では３．６（９５％信頼区間１．２－８．３）であった。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ラットで乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）９．７．１．小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。９．７．２．海外で実施された７～１７歳の大うつ病性障害（ＤＳＭ＊－５における分類）患者を対象とした、本剤のプラセボ対照臨床試験において有効性が確認できなかったとの報告がある〔５．２参照〕。＊）ＤＳＭ：ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（米国精神医学会）のＤｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌＭａｎｕａｌｏｆＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒｄｅｒｓ．（精神疾患の診断・統計マニュアル）。（高齢者）慎重に投与すること（一般に高齢者では生理機能が低下していることが多く、また、低ナトリウム血症、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）の危険性が高くなることがある）〔１１．１．３参照〕。（相互作用）本剤は肝薬物代謝酵素ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４／５、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ２Ｂ６で代謝される。１０．１．併用禁忌：ＭＡＯ阻害剤＜リネゾリド・メチルチオニニウム塩化物水和物以外＞（セレギリン塩酸塩＜エフピー＞、ラサギリンメシル酸塩＜アジレクト＞、サフィナミドメシル酸塩＜エクフィナ＞）〔２．２、１１．１．１参照〕［セロトニン症候群があらわれることがあるので、併用薬剤を投与中又は投与中止後１４日間以内の患者には投与しないこと（また、本剤投与後に併用薬剤を投与する際には１４日間以上の間隔をあけること）（セロトニンの分解が阻害され、脳内セロトニン濃度が高まると考えられる）］。１０．２．併用注意：１）．リネゾリド、メチルチオニニウム塩化物水和物＜メチレンブルー＞〔１１．１．１参照〕［セロトニン症候群等のセロトニン作用による症状があらわれるおそれがあるので、観察を十分に行うこと（併用薬剤のＭＡＯ阻害作用によりセロトニンの分解が阻害され、脳内セロトニン濃度が高まると考えられる）］。２）．セロトニン作用薬（トリプタン系薬剤（スマトリプタンコハク酸塩等）、選択的セロトニン再取り込み阻害剤＜ＳＳＲＩ＞、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤＜ＳＮＲＩ＞、セロトニン前駆物含有製剤（Ｌ－トリプトファン含有製剤）又はセロトニン前駆物含有食品（Ｌ－トリプトファン含有食品）、トラマドール塩酸塩含有製剤、メサドン塩酸塩、ペチジン塩酸塩含有製剤、タペンタドール塩酸塩、フェンタニル含有製剤、ペンタゾシン含有製剤、デキストロメトルファン臭化水素酸塩水和物含有製剤、炭酸リチウム等）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）等〔１１．１．１参照〕［セロトニン症候群等のセロトニン作用による症状があらわれるおそれがあるので、観察を十分に行うこと（本剤はセロトニン再取り込み阻害作用を有するため、併用によりセロトニン作用が増強するおそれがある）］。３）．ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤（パロキセチン塩酸塩水和物、キニジン硫酸塩水和物等）〔７．２、１６．４、１６．７．１参照〕［本剤の血中濃度が上昇し副作用があらわれるおそれがある（本剤の代謝が阻害されるおそれがある）］。４）．肝薬物代謝酵素の誘導作用を有する薬剤（ＣＹＰ３Ａ４／５の誘導作用を有する薬剤、ＣＹＰ２Ｃ１９の誘導作用を有する薬剤、ＣＹＰ２Ｃ９の誘導作用を有する薬剤、ＣＹＰ２Ｃ８の誘導作用を有する薬剤及びＣＹＰ２Ｂ６の誘導作用を有する薬剤）（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン等）〔１６．４、１６．７．２参照〕［本剤の血中濃度が低下し作用が減弱するおそれがあるので、併用する場合は、患者の状態に応じて、本剤の用量を適宜調節すること（本剤の代謝が促進されるおそれがある）］。５）．出血傾向が増強する薬剤（非定型抗精神病剤、フェノチアジン系抗精神病剤、三環系抗うつ剤、アスピリン等の非ステロイド系抗炎症剤、ワルファリンカリウム等）［出血傾向が増強するおそれがある（本剤の投与により血小板凝集能が阻害されるおそれがある）］。６）．アルコール（飲酒）［本剤投与中は飲酒を避けさせることが望ましい（本剤との相互作用は認められていないが、他の抗うつ剤で作用の増強が報告されている）］。（過量投与）１３．１．徴候・症状海外の製造販売後において、過量投与後に痙攣、セロトニン症候群がみられたとの報告がある。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、複数の抗うつ剤（本剤は含まず）の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、２４歳以下の患者では、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、２５歳以上の患者における自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、６５歳以上においてはそのリスクが減少した〔５．１、８．１－８．４、９．１．２、９．１．３参照〕。１５．１．２．主に５０歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、ＳＳＲＩ及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．セロトニン症候群（頻度不明）：不安、焦燥、興奮、錯乱、発汗、下痢、発熱、高血圧、固縮、頻脈、ミオクローヌス、自律神経不安定等があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと（セロトニン作用薬との併用時には、特に注意すること）〔２．２、１０．１、１０．２参照〕。１１．１．２．痙攣（頻度不明）〔９．１．６参照〕。１１．１．３．抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）（頻度不明）：低ナトリウム血症、低浸透圧血症、尿中ナトリウム排泄量増加、高張尿、痙攣、意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）があらわれるおそれがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと（高齢者、肝硬変を有する患者、ＳＩＡＤＨ、低ナトリウム血症を起こすことが知られている薬剤投与中の患者等では特に注意すること）〔９．８高齢者の項参照〕。１１．２．その他の副作用１）．免疫：（頻度不明）アナフィラキシー反応。２）．内分泌：（頻度不明）高プロラクチン血症。３）．精神神経系：（１～１０％未満）傾眠、頭痛、めまい、不眠症、（１％未満）異常な夢、リビドー減退。４）．消化器：（１０％以上）悪心、（１～１０％未満）下痢、便秘、嘔吐。５）．血管：（１％未満）潮紅、（頻度不明）＊出血（＊挫傷、＊斑状出血、＊鼻出血、＊胃腸出血、＊腟出血を含む）。６）．皮膚：（１～１０％未満）皮膚そう痒・全身性そう痒、じん麻疹・発疹、（１％未満）寝汗、（頻度不明）血管浮腫、多汗症。７）．その他：（１～１０％未満）倦怠感、（１％未満）勃起不全、射精遅延。＊）〔９．１．７参照〕。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ボルチオキセチンはセロトニン再取り込み阻害作用並びにセロトニン受容体調節作用（セロトニン３受容体、セロトニン７受容体及びセロトニン１Ｄ受容体のアンタゴニスト作用、セロトニン１Ｂ受容体部分アゴニスト作用、セロトニン１Ａ受容体アゴニスト作用）を有する。セロトニン再取り込み阻害作用（ｃＩＣ５０＝５．４ｎｍｏｌ／Ｌ）は、ノルアドレナリン再取り込み阻害作用（ｃＩＣ５０＝１０７ｎｍｏｌ／Ｌ）やドパミン再取り込み阻害作用（ｃＩＣ５０＝１４７０ｎｍｏｌ／Ｌ）と比較してより強力である。１８．２抗うつ作用１８．２．１マウス尾懸垂試験において不動時間を短縮した。１８．２．２マウス強制水泳試験において不動時間を短縮した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相臨床試験（二重盲検比較試験）大うつ病性障害患者を対象とした二重盲検比較試験において、投与８週時点におけるＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの変化量（ＭＭＲＭ）は、プラセボ群と比較して本剤１０ｍｇ群及び２０ｍｇ群で統計学的に有意な低下がみられた。ＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与群ＭＡＤＲＳ合計スコア（ＭＭＲＭ）ベースラインからの変化量プラセボ群との最小二乗平均値の差最小二乗平均値（標準誤差）点推定値（標準誤差）ｐ値プラセボ群（ｎ＝１６１）－１２．３７（０．７１４）－－本剤１０ｍｇ群（ｎ＝１６５）－１５．０３（０．６９９）－２．６６（０．９９９）０．００８０本剤２０ｍｇ群（ｎ＝１６３）－１５．４５（０．７０５）－３．０７（１．００３）０．００２３－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤１０ｍｇ群で３５．２％（５８／１６５例）、本剤２０ｍｇ群で３６．２％（５９／１６３例）であり、主な副作用は、本剤１０ｍｇ群で悪心１２．１％（２０／１６５例）、嘔吐５．５％（９／１６５例）、傾眠４．２％（７／１６５例）、下痢３．０％（５／１６５例）、頭痛３．０％（５／１６５例）、本剤２０ｍｇ群で悪心１５．３％（２５／１６３例）、傾眠６．７％（１１／１６３例）、便秘３．１％（５／１６３例）、腹部不快感３．１％（５／１６３例）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相臨床試験（長期投与試験）二重盲検比較試験終了後の大うつ病性障害患者を対象とした非盲検長期投与試験において、ボルチオキセチン１０ｍｇを２週間投与後、可変用量（５、１０又は２０ｍｇ）で５０週間投与したときのＭＡＤＲＳ合計スコアに基づき、抗うつ効果が維持された。ＭＡＤＲＳ合計スコアのベースラインからの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－投与期間例数ベースラインからの変化量平均値（標準偏差）２週１１９－０．６（５．１１）４週１１８－２．４（６．７９）８週１１６－４．６（６．８５）１２週１１５－６．０（７．０２）２０週１１１－６．５（７．３２）２８週１０２－６．９（７．３６）３６週９５－７．４（８．３２）４４週９０－８．６（７．１８）５２週８８－９．９（６．６２）ＬＯＣＦ１１９－８．１（８．６７）ＬＯＣＦ：Ｌａｓｔｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｃａｒｒｉｅｄｆｏｒｗａｒｄ－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、５０．４％（６０／１１９例）であり、主な副作用は、悪心１６．８％（２０／１１９例）、体重増加５．９％（７／１１９例）、下痢５．０％（６／１１９例）、傾眠５．０％（６／１１９例）であった。