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ミケルナ配合点眼液
| 一般名 | カルテオロール塩酸塩・ラタノプロスト液 |
|---|---|
| YJコード | 1319823Q1026 |
| 剤型・規格 | 目・耳鼻用剤・１ｍＬ |
| 薬価 | 589.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
緑内障、高眼圧症。（効能又は効果に関連する注意）原則として、単剤での治療を優先すること。
用法・用量
１回１滴、１日１回点眼する。（用法及び用量に関連する注意）頻回投与により眼圧下降作用が減弱する可能性があるので、１日１回を超えて投与しないこと。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．気管支喘息、気管支痙攣又はそれらの既往歴のある患者、重篤な慢性閉塞性肺疾患のある患者［これらの症状が増悪するおそれがある］〔１１．１．１参照〕。２．３．コントロール不十分な心不全、洞性徐脈、房室ブロック＜２・３度＞又は心原性ショックのある患者［これらの症状が増悪するおそれがある］〔１１．１．３参照〕。（重要な基本的注意）８．１．全身的に吸収される可能性があり、β遮断剤全身投与時と同様の副作用があらわれることがあるので、留意すること。８．２．本剤の投与により、虹彩色素沈着（虹彩メラニン増加）があらわれることがある（投与に際しては虹彩色素沈着及び色調変化について患者に十分説明しておくこと）、この色素沈着は投与により徐々に増加し、投与中止により停止するが、投与中止後消失しないことが報告されている。また、虹彩色素沈着による虹彩色調変化があらわれる可能性があり、特に片眼治療の場合、左右眼で虹彩の色調に差が生じる可能性がある。褐色を基調とする虹彩の患者において、虹彩色素沈着が多く報告されているが、虹彩の変色が軽度であり、臨床所見によって発見されないことが多い〔１１．１．４参照〕。８．３．本剤投与中に角膜上皮障害（点状表層角膜炎、糸状角膜炎、角膜びらん）があらわれることがあるので、しみる、そう痒感、眼痛等の自覚症状が持続する場合には、直ちに受診するよう患者に十分指導すること。８．４．本剤の点眼後、一時的に霧視があらわれることがあるため、症状が回復するまで機械類の操作や自動車等の運転には従事させないよう注意すること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．肺高血圧による右心不全の患者：心機能を抑制し症状が増悪するおそれがある〔１１．１．３参照〕。９．１．２．うっ血性心不全の患者：心機能を抑制し症状が増悪するおそれがある〔１１．１．３参照〕。９．１．３．コントロール不十分な糖尿病の患者：血糖値に注意すること（低血糖症状を起こしやすく、かつ症状をマスクすることがある）。９．１．４．糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者：アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。９．１．５．無水晶体眼又は眼内レンズ挿入眼の患者：嚢胞様黄斑浮腫を含む黄斑浮腫、及びそれに伴う視力低下を起こすとの報告がある。９．１．６．眼内炎（虹彩炎、ぶどう膜炎）のある患者：眼圧上昇がみられたことがある。９．１．７．ヘルペスウイルスが潜在している可能性のある患者：角膜ヘルペスがみられたことがある。９．１．８．閉塞隅角緑内障の患者：使用経験がない。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ラタノプロストは動物実験（妊娠ウサギ）における器官形成期投与試験において、臨床用量の約８０倍量（５．０μｇ／ｋｇ／日）を静脈内投与したことにより、流産及び後期吸収胚の発現率増加、胎仔体重減少が認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（カルテオロール塩酸塩及びラタノプロストは動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている）。（小児等）９．７．１．小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。９．７．２．低血糖症状があらわれた場合には、経口摂取可能な状態では角砂糖、あめ等の糖分の摂取、意識障害、痙攣を伴う場合には、ブドウ糖の静注等を行い、十分に経過観察すること。カルテオロール塩酸塩点眼液１％・２％を食事摂取不良状態の患児等体調不良状態の患児に投与した症例で低血糖が報告されている。（高齢者）一般に生理機能が低下している。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．β遮断剤＜全身投与＞［全身的なβ遮断作用が増強することがあるので、減量するなど注意すること（相加的にβ遮断作用を増強させる）］。２）．交感神経系に対し抑制的に作用する他の薬剤（レセルピン等）［過剰の交感神経抑制を来すおそれがあるので、減量するなど注意すること（相加的に交感神経抑制作用を増強させる）］。３）．カルシウム拮抗剤（ベラパミル塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩）［徐脈・房室ブロック等の伝導障害、うっ血性心不全等があらわれることがあるので、併用する場合には用量に注意すること（相互に作用が増強される）］。４）．アドレナリン［類薬＜チモロールマレイン酸塩点眼液＞でアドレナリンの散瞳作用が助長されたとの報告がある（アドレナリンのβ作用のみが遮断され、α作用が優位になる）］。５）．プロスタグランジン系点眼薬（イソプロピルウノプロストン点眼薬、ビマトプロスト点眼薬等）［眼圧上昇がみられたとの報告がある（機序不明）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意患者に対し次の点に注意するよう指導すること。・薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。・患眼を開瞼して結膜嚢内に点眼し、１～５分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後、開瞼すること。・本剤は眼表面でのカルテオロール塩酸塩の滞留性向上及び持続性発揮のためアルギン酸を添加しているため、他の点眼剤との併用時には、本剤が他の点眼剤の吸収性に、あるいは他剤が本剤の持続性に影響を及ぼす可能性があり、したがって、他の点眼剤との併用にあたっては、本剤投与前に少なくとも１０分間の間隔をあけて、本剤を最後に点眼すること。なお、やむを得ず本剤点眼後に他の点眼剤を使用する場合には、点眼後に十分な間隔をあけて他の点眼剤を使用すること。・点眼のとき、液が眼瞼皮膚等についた場合には、すぐにふき取ること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報ラタノプロストは、外国において、眼局所有害事象として、網膜動脈閉塞、網膜剥離、糖尿病性網膜症に伴う硝子体出血、全身有害事象として、上気道感染症、感冒、インフルエンザ、筋肉痛、関節痛、腰痛、胸痛、狭心症、皮疹、アレルギー性皮膚反応があらわれたとの報告がある。１５．２．非臨床試験に基づく情報ラタノプロストをサルに静脈内投与（２μｇ／ｋｇ）すると一過性気道抵抗増加が起こった。しかし、臨床用量（１．５μｇ／眼）の７倍量のラタノプロストを中等度の気管支喘息患者１１例に点眼した場合、肺機能に影響はなかったとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．喘息発作（頻度不明）：β－受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、喘息発作を誘発することがあるので、咳・呼吸困難等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと〔２．２参照〕。１１．１．２．失神（頻度不明）：高度徐脈に伴う失神があらわれることがある。１１．１．３．房室ブロック、洞不全症候群、洞停止等の徐脈性不整脈、うっ血性心不全、冠攣縮性狭心症（いずれも頻度不明）：β－受容体遮断による刺激伝導系抑制作用・心拍出量抑制作用により、房室ブロック、洞不全症候群、洞停止等の徐脈性不整脈、うっ血性心不全、冠攣縮性狭心症があらわれることがある〔２．３、９．１．１、９．１．２参照〕。１１．１．４．虹彩色素沈着（頻度不明）：患者を定期的に診察し、虹彩色素沈着があらわれた場合には臨床状態に応じて投与を中止すること〔８．２参照〕。１１．１．５．眼類天疱瘡（頻度不明）：結膜充血、角膜上皮障害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等があらわれることがある。１１．１．６．脳虚血、脳血管障害（いずれも頻度不明）。１１．１．７．全身性エリテマトーデス（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．眼：（５％未満）眼刺激、眼そう痒感、眼痛、眼充血（結膜充血、毛様充血等）、霧視、眼脂、結膜炎、角膜障害（角膜炎等）、眼瞼炎、視力障害、眼異物感、眼異常感、睫毛異常（睫毛が濃くなる、睫毛が太くなる、睫毛が長くなる）、（頻度不明）結膜濾胞、ぶどう膜炎、虹彩炎、角膜びらん、角膜浮腫、角膜沈着物、角膜混濁、眼瞼色素沈着、眼瞼部多毛、眼瞼浮腫、眼瞼発赤、眼瞼溝深化、眼接触性皮膚炎、羞明、前房細胞析出、流涙、黄斑浮腫（嚢胞様黄斑浮腫を含む）及びそれに伴う視力低下、＊眼底黄斑部浮腫・＊眼底黄斑部混濁［＊：無水晶体眼又は眼底に病変のある患者等に長期連用してあらわれることがある］、偽眼類天疱瘡、虹彩嚢腫。２）．循環器：（頻度不明）徐脈、不整脈、動悸、胸痛、低血圧、狭心症。３）．呼吸器：（頻度不明）呼吸困難、咳、鼻症状（くしゃみ、鼻水、鼻づまり）、咽喉頭症状（咽喉頭違和感等）。４）．その他：（５％未満）下痢、（頻度不明）頭痛、不快感、倦怠感、めまい、悪心、味覚異常（苦味等）、皮膚炎、発疹、そう痒感、関節痛、血糖値低下、筋肉痛、こわばり（四肢のこわばり等）、脱力感、抑うつ、重症筋無力症増悪。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１カルテオロール塩酸塩カルテオロール塩酸塩は内因性交感神経刺激様作用を有するβ受容体遮断薬である。健康成人におけるフルオロフォトメトリー試験の結果並びに緑内障及び高眼圧症患者におけるトノグラフィー試験の結果から、カルテオロール塩酸塩は房水産生の抑制により眼圧を下降させるものと推察されている。１８．１．２ラタノプロストラタノプロストはプロスタグランジンＦ２α誘導体である。カニクイザルを用いた試験の結果並びに健康成人における点眼後のフルオロフォトメトリー試験の結果から、ラタノプロストは房水の流出経路のうち、ぶどう膜強膜路からの流出促進作用により眼圧を下降させるものと推察されている。１８．２眼圧下降作用１８．２．１カルテオロール塩酸塩・白色及び有色ウサギの水負荷高眼圧モデルを用いた検討において、カルテオロール塩酸塩持続性点眼液の眼圧上昇抑制の持続性が認められた。・ウサギにカルテオロール塩酸塩０．２５～２％液を点眼した場合、用量依存的で持続的な眼圧下降が認められた。・ウサギの水負荷眼圧上昇試験において、カルテオロール塩酸塩０．１～２％液点眼により眼圧上昇の有意な抑制が認められた。・ビーグル犬にカルテオロール塩酸塩１～４％液を１回０．１ｍＬ、１日２回、連続８週間点眼しても眼圧下降作用の減弱は認められなかった。１８．２．２ラタノプロストカニクイザルを用いた試験で、ラタノプロストは顕著な眼圧下降作用を示した。１８．３眼底血流増加作用健康成人にカルテオロール塩酸塩持続性点眼液２％を１回点眼し、レーザースペックル法により視神経乳頭での組織血流量を測定したところ、視神経乳頭近傍上耳側網脈絡膜において組織血流の指標となるＭｅａｎｂｌｕｒｒａｔｅ（ＭＢＲ）値の有意な増加が認められた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験原発開放隅角緑内障（広義）又は高眼圧症患者２３７例を対象に、ラタノプロスト点眼液０．００５％を対照薬とした単盲検比較試験において、導入期にラタノプロストを両眼に４週間（１回１滴、１日１回）点眼後、評価期に本剤又は対照薬を両眼に８週間（１回１滴、１日１回）点眼した時、本剤は対照薬に比べ有意に眼圧下降を示し、優越性が検証された（ｐ＜０．０００１、共分散分析）（表１７‐１）。眼圧の推移を添付文書の図１７‐１に示す。表１７‐１眼圧下降値の比較（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数ベースライン眼圧値８週後眼圧値眼圧下降値差ａ［９５％信頼区間］本剤１１７２０．１±２．２１７．２±２．７２．９±２．０１．３［０．７、１．８］対照薬１１８２０．０±１．９１８．４±２．７１．６±２．３眼圧（ｍｍＨｇ）：朝点眼前、平均値±標準偏差ａ：投与群を要因とし、ベースライン眼圧値を共変量とした共分散分析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１７‐１眼圧の推移（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）０ｈ：点眼前、２ｈ：点眼２時間後、８ｈ：点眼８時間後平均値±標準偏差、＊：ｐ＝０．０１０８、＊＊：ｐ＝０．０００３、＊＊＊：ｐ＜０．０００１（投与群を要因とし、ベースライン眼圧値を共変量とした共分散分析による対照薬（ラタノプロスト）との比較）＜＜図省略＞＞副作用発現頻度は、本剤で１１８例中８例（６．８％）、対照薬で１１９例中５例（４．２％）であった。副作用は、本剤では睫毛の成長及び霧視が各２例（１．７％）、眼そう痒症、眼脂、点状角膜炎、視力障害、目の異物感、毛様充血及び滴下投与部位刺激感が各１例（０．８％）、対照薬で眼瞼色素沈着２例（１．７％）、睫毛の成長、眼そう痒症、眼瞼紅斑、眼刺激及び結膜充血が各１例（０．８％）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験原発開放隅角緑内障（広義）又は高眼圧症患者１９３例を対象に、カルテオロール塩酸塩持続性点眼液２％を対照薬とした二重盲検比較試験（参照薬：ラタノプロストとカルテオロール塩酸塩の併用療法）において、導入期にカルテオロール塩酸塩を両眼に４週間（１回１滴、１日１回）点眼後、評価期に本剤、対照薬又は参照薬を両眼に８週間（１回１滴、１日１回）点眼した時、本剤は対照薬に比べ有意に眼圧下降を示し、優越性が検証された（ｐ＜０．０００１、共分散分析）。また、本剤の眼圧下降作用は参照薬（併用療法）と同程度であった（表１７‐２）。眼圧の推移を添付文書の図１７‐２に示す。表１７‐２眼圧下降値の比較（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－例数ベースライン眼圧値８週後眼圧値眼圧下降値差ａ［９５％信頼区間］本剤７８１９．８±１．７１６．３±２．１３．５±１．９１．９［１．３、２．５］対照薬７７１９．９±２．４１８．２±２．７１．６±１．９参照薬３７１９．７±２．１１６．６±２．６３．１±２．３－眼圧（ｍｍＨｇ）：朝点眼前、平均値±標準偏差ａ：投与群を要因とし、ベースライン眼圧値を共変量とした共分散分析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－図１７‐２眼圧の推移（ＦＡＳ、ＬＯＣＦ）０ｈ：点眼前、２ｈ：点眼２時間後、８ｈ：点眼８時間後平均値±標準偏差、＊＊＊：ｐ＜０．０００１（投与群を要因とし、ベースライン眼圧値を共変量とした共分散分析による対照薬（カルテオロール塩酸塩）との比較）＜＜図省略＞＞副作用発現頻度は、本剤で７８例中１５例（１９．２％）、対照薬で７８例中２例（２．６％）、参照薬で３７例中６例（１６．２％）であった。主な副作用は、本剤では眼痛３例（３．８％）、結膜充血、眼刺激、眼充血、眼の異常感、眼瞼炎、眼の異物感及び眼そう痒が各２例（２．６％）、対照薬で味覚異常及び結膜充血が各１例（１．３％）、参照薬で結膜充血２例（５．４％）、眼刺激、眼充血、角膜障害、眼瞼紅斑及び多毛症が各１例（２．７％）であった。