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アゾルガ配合懸濁性点眼液
| 一般名 | ブリンゾラミド・チモロールマレイン酸塩液 |
|---|---|
| YJコード | 1319821Q1027 |
| 剤型・規格 | 目・耳鼻用剤・１ｍＬ |
| 薬価 | 303.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
次の疾患で、他の緑内障治療薬が効果不十分な場合：緑内障、高眼圧症。（効能又は効果に関連する注意）単剤での治療を優先すること。
用法・用量
１回１滴、１日２回点眼する。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．気管支喘息又はその既往歴のある患者、気管支痙攣又は重篤な慢性閉塞性肺疾患のある患者［喘息発作の誘発・喘息発作増悪がみられるおそれがある］〔１１．１．２参照〕。２．３．コントロール不十分な心不全、洞性徐脈、房室ブロック＜２・３度＞又は心原性ショックのある患者［これらの症状を増悪させるおそれがある］〔１１．１．３参照〕。２．４．重篤な腎障害のある患者〔９．２．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は点眼後、全身的に吸収されるため、スルホンアミド系薬剤全身投与時と同様の副作用又はβ－遮断剤全身投与時と同様の副作用があらわれるおそれがあるので注意すること。８．２．縮瞳剤からチモロールマレイン酸塩製剤に切り替えた場合、縮瞳作用の消失に伴い、屈折調整を必要とすることがあることから、本剤投与の際も注意すること。８．３．本剤の点眼後、一時的に目がかすむことがあるので、機械類の操作や自動車等の運転には注意させること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．肺高血圧による右心不全のある患者：肺高血圧症による右心不全の症状を増悪させるおそれがある〔１１．１．３参照〕。９．１．２．うっ血性心不全のある患者：うっ血性心不全の症状を増悪させるおそれがある〔１１．１．３参照〕。９．１．３．糖尿病性ケトアシドーシス及び代謝性アシドーシスのある患者：アシドーシスによる心筋収縮力の抑制を増強するおそれがある。９．１．４．コントロール不十分な糖尿病のある患者：血糖値に注意すること（低血糖症状をマスクすることがある）。９．１．５．角膜障害（角膜内皮細胞減少等）のある患者：安全性は確立していない（角膜内皮細胞数の減少により角膜浮腫の発現が増加する可能性がある）。９．１．６．急性閉塞隅角緑内障の患者：本剤を用いる場合には、薬物治療以外に手術療法などを考慮すること。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎障害のある患者：投与しないこと（ブリンゾラミド及びその代謝物は、主に腎より排泄されるため、排泄遅延により副作用があらわれるおそれがある）〔２．４参照〕。（肝機能障害患者）肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（ブリンゾラミドでは、動物実験で胎盤を通過することが報告されている。また、チモロールマレイン酸塩では、動物実験で器官形成期のラットに５００ｍｇ／ｋｇ／日を経口投与した場合に化骨遅延、マウスに１０００ｍｇ／ｋｇ／日又はウサギに２００ｍｇ／ｋｇ／日を経口投与した場合に死亡胎仔数増加が認められている）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ブリンゾラミドでは、動物実験で乳汁中に移行することが報告されており、チモロールマレイン酸塩では、ヒト母乳中へ移行することがある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に生理機能が低下している。（相互作用）本剤の配合成分であるブリンゾラミドは、主としてＣＹＰ３Ａ４によって代謝され、またＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９によっても代謝される。一方の配合成分であるチモロールは、主としてＣＹＰ２Ｄ６によって代謝される。１０．２．併用注意：１）．アドレナリン、ジピベフリン塩酸塩［散瞳作用が助長されたとの報告がある（機序不明）］。２）．カテコールアミン枯渇剤（レセルピン等）［交感神経系に対し過剰の抑制を来すことがあり、低血圧、徐脈を生じ、眩暈、失神、起立性低血圧を起こすことがある（β－遮断作用を相加的に増強する可能性がある）］。３）．β－遮断剤＜全身投与＞（アテノロール＜全身投与＞、プロプラノロール塩酸塩＜全身投与＞、メトプロロール＜全身投与＞）［眼圧下降あるいはβ－遮断剤の全身的な作用が増強されることがある（作用が相加的にあらわれることがある）］。４）．カルシウム拮抗剤（ベラパミル塩酸塩、ジルチアゼム塩酸塩）［房室伝導障害、左室不全、低血圧を起こすおそれがある（相互に作用が増強される）］。５）．ジギタリス製剤（ジゴキシン、ジギトキシン）［心刺激伝導障害＜徐脈・房室ブロック等＞があらわれるおそれがあるので、心機能に注意する（相加的に作用（心刺激伝導抑制作用）を増強させる）］。６）．ＣＹＰ２Ｄ６阻害作用を有する薬剤（キニジン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤）［β－遮断作用＜例えば心拍数減少・徐脈＞の増強が報告されている（チモロールの代謝酵素であるＰ４５０（ＣＹＰ２Ｄ６）を阻害し、チモロールの血中濃度が上昇する可能性がある）］。７）．炭酸脱水酵素阻害剤＜全身投与＞（アセタゾラミド＜全身投与＞等）［炭酸脱水酵素阻害剤の全身的な作用に対して相加的な作用を示す可能性があるので、異常が認められた場合には、投与を中止すること（作用が相加的にあらわれる可能性がある）］。８）．アスピリン＜大量投与＞［本剤を大量のアスピリンと併用すると、双方又は一方の薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、異常が認められた場合には、投与を中止すること（炭酸脱水酵素阻害剤の血漿蛋白結合と腎からの排泄を抑制し、炭酸脱水酵素阻害剤は血液のｐＨを低下させ、サリチル酸の血漿から組織への移行を高める可能性がある）］。９）．オミデネパグイソプロピル［チモロールマレイン酸塩併用例で結膜充血等の眼炎症性副作用の発現頻度の上昇が認められた（機序不明）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意患者に対し次の点に注意するよう指導すること。・使用時、キャップを閉じたままよく振ってからキャップを開けて点眼すること。・薬液汚染防止のため、点眼のとき、容器の先端が直接目に触れないように注意すること。・患眼を開瞼して結膜嚢内に点眼し、１～５分間閉瞼して涙嚢部を圧迫させた後、開瞼すること。・他の点眼剤を併用する場合には、少なくとも１０分以上間隔をあけてから点眼すること。・本剤に含まれているベンザルコニウム塩化物は、ソフトコンタクトレンズに吸着されることがあるので、点眼時はコンタクトレンズをはずし、１５分以上経過後装用すること。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．眼類天疱瘡（頻度不明）：結膜充血、角膜上皮障害、乾性角結膜炎、結膜萎縮、睫毛内反、眼瞼眼球癒着等が発現することがある。１１．１．２．気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全（いずれも頻度不明）：β－受容体遮断による気管支平滑筋収縮作用により、気管支痙攣、呼吸困難、呼吸不全があらわれることがある〔２．２参照〕。１１．１．３．心ブロック、うっ血性心不全、心停止（いずれも頻度不明）：β－受容体遮断による陰性変時・変力作用により、心ブロック、うっ血性心不全、心停止があらわれることがある〔２．３、９．１．１、９．１．２参照〕。１１．１．４．脳虚血、脳血管障害（いずれも頻度不明）。１１．１．５．全身性エリテマトーデス（頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．眼：（１～５％未満）眼刺激、点状角膜炎、（０．１～１％未満）霧視、角膜炎、結膜充血、眼痛、眼乾燥、眼そう痒症、羞明、（頻度不明）眼異物感、視力低下、視力障害、角膜びらん、角膜上皮障害、眼瞼炎（アレルギー性眼瞼炎を含む）、眼瞼下垂、眼脂、角膜知覚低下、＊眼底黄斑部浮腫、＊眼底黄斑部混濁［＊：無水晶体眼又は眼底に病変のある患者等に長期連用した場合］、複視、結膜炎（アレルギー性結膜炎を含む）、結膜浮腫、眼瞼浮腫、眼不快感、疲れ目、眼瞼辺縁痂皮、眼べとつき感、流涙、前房フレア、眼充血、強膜充血、眼瞼紅斑、角膜浮腫。２）．循環器：（頻度不明）動悸、徐脈等の不整脈、低血圧、失神、浮腫、レイノー現象、四肢冷感、血圧低下、血圧上昇。３）．精神神経系：（頻度不明）頭痛、めまい、不眠症、うつ病、重症筋無力症増悪、悪夢、感覚異常。４）．消化器：（頻度不明）悪心、口渇、下痢、消化不良、口内乾燥、上腹部痛、腹痛。５）．皮膚：（頻度不明）発疹、脱毛症、皮膚炎、蕁麻疹、紅斑。６）．その他：（１～５％未満）味覚異常、（０．１～１％未満）異常感、頭位性回転性めまい、咳嗽、けん怠感、血中乳酸脱水素酵素増加、血中カリウム増加、白血球数減少、（頻度不明）不快、胸部圧迫感、脱力感、耳鳴、鼻炎、胸痛、呼吸困難、咽頭炎、緊張亢進、腎疼痛、疲労、過敏症、筋肉痛、鼻出血、感覚鈍麻、赤血球数減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序〈ブリンゾラミド〉炭酸脱水酵素（ＣＡ）は多くの全身組織に存在し、ＣＯ２の加水反応及び炭酸の脱水という可逆性の反応を触媒する。ヒトの眼には複数の炭酸脱水酵素アイソザイムが存在するが、ブリンゾラミドは最も活性の高いＣＡ‐ＩＩを選択的に阻害する。ブリンゾラミドは眼の毛様体中のＣＡ‐ＩＩを阻害し、ＨＣＯ３－の生成速度を低下させ、それに伴い、Ｎａ＋及び水の後房への輸送を抑えることにより房水の分泌を抑制し、その結果眼圧を下げると考えられている。〈チモロールマレイン酸塩〉サルにおけるチモロールマレイン酸塩の眼圧下降作用は主に房水産生の抑制によることが示唆されている。１８．２薬理作用〈ブリンゾラミド〉１８．２．１眼圧下降作用レーザー線維柱帯形成術によって高眼圧症を誘発された１２匹のカニクイザルにおいて、ブリンゾラミド１％懸濁液を１日２回点眼したところ、投与１、３、６及び１２時間後の眼圧は２４．７％、３５．８％、２６．５％及び２３．５％下降した。１８．２．２炭酸脱水酵素阻害作用本剤はＩＩ型炭酸脱水酵素（ＣＡ‐ＩＩ）に親和性が高く、Ｉ型炭酸脱水酵素に比べ約９５倍の結合能を示した。〈チモロールマレイン酸塩〉１８．２．３眼圧下降作用ウサギにおけるα‐キモトリプシン惹起高眼圧及び水負荷による眼圧上昇試験において、チモロールマレイン酸塩の点眼は有意に眼圧上昇を抑制することが認められている。１８．２．４β‐受容体遮断作用ラット、イヌ、ネコにおいてイソプロテレノール（イソプレナリン）による心拍数、心筋収縮力及び心拍出量の増加はチモロールマレイン酸塩の静注、経口投与により著明に抑制され、その効果はプロプラノロールより３倍及び１０倍強い。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（優越性試験）緑内障（原発開放隅角緑内障、落屑緑内障）又は高眼圧症患者３０１例を対象とした第ＩＩＩ相二重遮蔽比較試験において、観察期にチモロール０．５％点眼液を１日２回４週間点眼した後、治療期に本剤（１日２回）又は対照薬（チモロール０．５％点眼液１日２回）を８週間点眼したとき、主要評価項目である８週１１時（点眼２時間後）の本剤群の眼圧変化量は対照薬群よりも有意に大きく（最小二乗平均の群間差：－１．７ｍｍＨｇ、ｐ＜０．０００１、対応のないｔ検定）、本剤のチモロール０．５％点眼液に対する眼圧下降効果の優越性が検証された（ベースライン眼圧値を共変量とした反復測定共分散分析）。最終評価時（点眼後８週間）における点眼２時間後の眼圧値及びベースラインからの眼圧変化量（ＩＴＴ：３０１例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－眼圧値（ｍｍＨｇ）本剤群（ｎ＝１５０）チモロール群（ｎ＝１５１）ベースラインの眼圧値ａ）２０．７±２．５２０．７±２．７最終評価時の眼圧値ａ）１７．５±３．３１９．２±３．３眼圧変化量の最小二乗平均ｂ）［９５％信頼区間］－３．２［－３．６、－２．８］－１．５［－１．９、－１．１］群間差（本剤群－チモロール群）ｂ）［９５％信頼区間］－－１．７［－２．２、－１．２］ａ）平均値±標準偏差ｂ）ベースライン眼圧値を共変量とした反復測定共分散分析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤群で８．７％（１３／１５０例）であった。主な副作用は、本剤群で眼刺激４．７％（７／１５０例）、霧視及び結膜充血が各１．３％（２／１５０例）であった。１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験（非劣性試験）緑内障（原発開放隅角緑内障、落屑緑内障、色素緑内障）又は高眼圧症患者３０９例を対象とした第ＩＩＩ相二重遮蔽比較試験において、観察期にチモロール０．５％点眼液を１日２回４週間点眼した後、治療期に本剤（１日２回）又は対照薬（ブリンゾラミド１％点眼液１日２回とチモロール０．５％点眼液１日２回の併用療法）を８週間点眼したとき、主要評価項目である８週１１時（点眼２時間後）における眼圧変化量の投与群間差（本剤群－対照薬群）の９７．５％片側信頼区間の上限は０．４ｍｍＨｇで、非劣性の限界値である＋１．１ｍｍＨｇを下回り、本剤の併用療法に対する眼圧下降効果の非劣性が検証された（ベースライン眼圧値を共変量とした反復測定共分散分析）。最終評価時（点眼後８週間）における点眼２時間後の眼圧値及びベースラインからの眼圧変化量（ＰＰ：３０９例）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－眼圧値（ｍｍＨｇ）本剤群（ｎ＝１５５）併用療法群（ｎ＝１５４）ベースラインの眼圧値ａ）２０．８±２．６２０．８±２．６最終評価時の眼圧値ａ）１７．５±３．０１７．６±３．２眼圧変化量の最小二乗平均ｂ）［９５％信頼区間］－３．４［－３．８、－３．１］－３．３［－３．７、－２．９］群間差（本剤群－併用療法群）ｂ）［９５％信頼区間］－－０．１［－０．７、０．４］ａ）平均値±標準偏差ｂ）ベースライン眼圧値を共変量とした反復測定共分散分析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用発現頻度は、本剤群で３．２％（５／１５７例）であった。本剤群で認められた副作用はすべて発現頻度が１％未満であった。１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験（長期投与試験）緑内障（原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、落屑緑内障）又は高眼圧症患者１２５例を対象とした第ＩＩＩ相オープンラベル試験において、前治療薬の休薬の後、本剤を１日２回５２週間点眼したとき、４週から５２週までの各観察時点における眼圧変化量は－５．７ｍｍＨｇ～－４．１ｍｍＨｇであり、１２ヵ月間を通してベースラインからの眼圧下降を示した（ｐ＜０．０００１、対応のあるｔ検定）（反復測定分散分析）。眼圧値の推移＜＜図省略＞＞副作用発現頻度は２２．４％（２８／１２５例）であった。主な副作用は、点状角膜炎９．６％（１２／１２５例）、眼刺激５．６％（７／１２５例）、角膜炎及び味覚異常が各３．２％（４／１２５例）であった。