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ラニビズマブＢＳ硝子体内注射用キット１０ｍｇ／ｍＬ「センジュ」
| 一般名 | ラニビズマブ（遺伝子組換え）キット（１） |
|---|---|
| YJコード | 1319407G1029 |
| 剤型・規格 | キット類・０．５ｍｇ０．０５ｍＬ１筒 |
| 薬価 | 76772.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性。２）．網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫。３）．病的近視における脈絡膜新生血管。４）．糖尿病黄斑浮腫。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈効能共通〉本剤による治療を開始するに際し、疾患・病態による視力等の予後を考慮し、本剤投与の要否を判断すること。５．２．〈網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫〉不可逆的な虚血性視機能喪失の臨床的徴候が認められる網膜静脈閉塞症患者への投与は、避けることが望ましい。
用法・用量
〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性〉ラニビズマブ（遺伝子組換え）［ラニビズマブ後続１］として０．５ｍｇ（０．０５ｍＬ）を１ヵ月毎に連続３ヵ月間（導入期）硝子体内投与する。その後の維持期においては、症状により投与間隔を適宜調節するが、１ヵ月以上の間隔をあけること。〈網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、病的近視における脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫〉ラニビズマブ（遺伝子組換え）［ラニビズマブ後続１］として１回あたり０．５ｍｇ（０．０５ｍＬ）を硝子体内投与する。投与間隔は、１ヵ月以上あけること。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈効能共通〉臨床試験においては、両眼治療は行われていない。両眼に治療対象となる病変がある場合は、両眼同時治療の有益性と危険性を慎重に評価した上で本剤を投与する（なお、初回治療における両眼同日投与は避け、片眼での安全性を十分に評価した上で対側眼の治療を行う）。７．２．〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性〉維持期においては、１ヵ月に１回視力等を測定し、その結果及び患者の状態を考慮し、本剤投与の要否を判断すること。７．３．〈網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫〉１ヵ月に１回視力等を測定し、その結果及び患者の状態を考慮し、本剤投与の要否を判断すること。７．４．〈網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫〉投与開始後、視力が安定するまでは１ヵ月毎に投与することが望ましい。７．５．〈網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫、糖尿病黄斑浮腫〉網膜静脈分枝閉塞症＜ＢＲＶＯ＞又は糖尿病黄斑浮腫＜ＤＭＥ＞に対し、本剤とレーザー網膜光凝固療法を同日、同じ眼に行う場合は、レーザー網膜光凝固療法を行ってから３０分以上の間隔をあけた後に本剤の硝子体内注射を行うこと。７．６．〈病的近視における脈絡膜新生血管〉定期的に視力等を測定し、その結果及び患者の状態を考慮し、本剤投与の要否を判断すること。７．７．〈病的近視における脈絡膜新生血管〉疾患の活動性を示唆する所見（脈絡膜新生血管、視力低下等）が認められた場合に投与することが望ましい。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．眼に感染又は眼周囲に感染のある患者、あるいは感染の疑いのある患者［眼内炎等の重篤な副作用が発現するおそれがある］。２．３．眼内に重度炎症のある患者［炎症が悪化する可能性がある］。（重要な基本的注意）８．１．網膜疾患に関する専門知識を有し、硝子体内注射の投与手技に関する十分な知識・経験のある眼科医のみが本剤を投与すること。８．２．硝子体内注射に際し使用される薬剤（消毒薬、麻酔薬、抗菌点眼薬及び散瞳薬等）への過敏症の既往歴について事前に十分な問診を行うこと〔１１．２参照〕。８．３．硝子体内注射の際には、次記の点に注意しながら行うとともに、投与手技に起因する有害事象として結膜出血、眼痛及び硝子体浮遊物等の有害事象が多く報告されているので注意すること〔１１．１．１、１１．２参照〕。８．３．１．硝子体内注射は、無菌条件下で行うこと（手術用手指消毒を行い、滅菌手袋、ヨウ素系洗眼殺菌剤、滅菌ドレープ及び滅菌開瞼器等を使用すること）。８．３．２．本剤投与前に、十分な麻酔と広域抗菌点眼剤の投与を行うこと（広域抗菌点眼剤は本剤投与３日前から投与後３日まで投与すること）。８．３．３．過量投与を防ぐため、投与前にガスケット先端のドーム部分の底面を標線（０．０５ｍＬに相当）に合わせ、投与量を確認すること。８．３．４．眼内炎、眼炎症、裂孔原性網膜剥離、網膜裂孔及び外傷性白内障等が発現することがあるので、異常が認められた場合には、直ちに連絡するよう患者に指導すること。８．４．硝子体内注射により眼圧を一過性に上昇させるおそれがあり、また、持続性の眼圧上昇も報告されているため、本剤投与後、視神経乳頭血流の確認と眼圧上昇の管理を適切に行うこと〔９．１．１参照〕。８．５．本剤の硝子体内注射後、一時的に霧視等があらわれることがあるため、その症状が回復するまで機械類の操作や自動車等の運転には従事させないよう注意すること。８．６．定期的に有効性を評価し、有効性が認められない場合には漫然と投与しないこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．緑内障、高眼圧症の患者〔８．４参照〕。９．１．２．脳卒中（脳梗塞、脳出血等）又は一過性脳虚血発作の既往歴等の脳卒中の危険因子のある患者〔１１．１．２、１５．１．１参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（本剤は、その抗ＶＥＧＦ作用から潜在的に催奇形性並びに胚毒性・胎児毒性を有する可能性が否定できない。一方、カニクイザルを用いた生殖発生毒性試験（０．１２５又は１．０ｍｇ／眼を両眼に器官形成期硝子体内投与）において、血清中ラニビズマブ濃度が高値を示した母動物１例でラニビズマブの胎仔への移行が確認されたが、母体毒性、胎仔毒性又は催奇形性は認められなかった。なお、抗ＶＥＧＦ作用を有する類薬（ベバシズマブ）で、ウサギの胚・胎仔試験（１０～１００ｍｇ／ｋｇを器官形成期静脈内投与）において、胎仔体重減少、吸収胚増加、外形異常を有する胎仔増加・骨格異常を有する胎仔増加が認められたとの報告がある）。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒト母乳中へ移行するとの報告があるが、授乳された乳児への影響、母乳産生及び分泌への影響は不明である）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に生理機能が低下している。（過量投与）１３．１．症状国内外において過量投与された患者に、一時的眼圧上昇、視力低下、眼痛等が認められた。１３．２．処置過量投与時、眼圧、視力等を測定し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。（適用上の注意）１４．１．薬剤調製時の注意１４．１．１．本剤は、注射前に未開封の状態で室温に戻すこと（室温に放置した時間が２４時間を超えないように使用すること）。１４．１．２．薬液に不溶性微粒子、濁り又は変色を認めた場合には使用しないこと。１４．１．３．ブリスター包装内は滅菌されているため、使用時まで開封しないこと。１４．１．４．ブリスター包装が破損、汚損している場合、及び製品に破損、変形等の異常が認められる場合には使用しないこと。１４．２．薬剤投与時の注意１４．２．１．本剤は硝子体内にのみ投与すること。１４．２．２．３０ゲージの眼科用針を使用すること。１４．２．３．１シリンジは１回のみの使用とすること。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報１５．１．１．〈効能共通〉本剤投与により、ＶＥＧＦ阻害に起因する動脈血栓塞栓に関連する有害事象（血管死、心筋梗塞、虚血性脳卒中、出血性卒中等）が発現する可能性がある。中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症患者を対象とした外国第３相・第３ｂ相臨床試験の３試験併合解析において、本剤投与群及び対照群＊における動脈血栓塞栓関連事象の発現率に差は認められなかった。一方、脳卒中の発現率は、対照群＊の１．１％（５例／４４１例）に比べ、本剤０．５ｍｇ群では１．８％（８例／４４０例）と数値的に高かったが、統計学的な有意差は認められなかった〔９．１．２、１１．１．２参照〕。＊）シャム注射※群及びベルテポルフィンを用いた光線力学的療法群。※）硝子体内投与の代わりに針のないシリンジを局所麻酔下で眼球に押し付け、注射以外は同じ処置を行うこと。１５．１．２．〈効能共通〉本剤投与により、抗ラニビズマブ抗体発現することがある。１５．１．３．〈中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性〉本剤単独とベルテポルフィンによる光線力学的療法の併用を比較した試験は実施されておらず、本剤とベルテポルフィンを併用した場合の有効性及び安全性が本剤単独時に比べて優れているとの結果は得られていない。１５．１．４．〈網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫〉網膜静脈閉塞症の既往歴を有する患者及び虚血型網膜静脈閉塞症を有する患者に対する本剤の使用経験は少ない。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光して保存すること。（ラニビズマブＢＳ硝子体内注射用キット１０ｍｇ／ｍＬ「センジュ」の投与準備の手順）『ラニビズマブＢＳ硝子体内注射用キット１０ｍｇ／ｍＬ「センジュ」』には、プレフィルドシリンジキットが入っている。別途３０ゲージの眼科用針を用意する。・本剤は、注射前に未開封の状態で室温に戻す。室温に放置した時間が２４時間を超えないように使用する。・ブリスター包装内は滅菌されているため、使用時まで開封しない。・ブリスター包装が破損、汚染している場合、及び製品に破損、変形等の異常が認められる場合には使用しない。・薬液に不溶性微粒子、濁り又は変色を認めた場合には使用しない。１．シリンジをブリスター包装から取り出す。２．シリンジからトップキャップを少しひねりながら取り外す。３．３０ゲージの眼科用針をシリンジの先端（ルアーロック）にねじってしっかりと装着する。４．注意しながら３０ゲージの眼科用針のキャップをはずす。５．注射針の先端を上に向けて持ち、シリンジを指で軽くたたき気泡を上端まで移動させる。無菌状態を保つため、プランジャーを引き戻さない。６．気泡と余剰薬液を排出し、注射液が０．０５ｍＬになるように、ガスケット先端のドーム部分の底面がシリンジに印字された標線（０．０５ｍＬに相当）に並ぶまでゆっくりとプランジャーを押す。これで投与準備は完了。【注意】この後、注射針を拭かない（汚染を防ぐため）。全量投与禁止。投与量には十分注意する。投与前にガスケット先端のドーム部分の底面をシリンジに印字された標線（０．０５ｍＬに相当）に合わせ、投与量を確認する。（保管上の注意）凍結を避け、２～８℃に保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．眼障害（１．５％）：網膜出血、硝子体剥離、網膜色素上皮剥離、網膜色素上皮裂孔、硝子体出血、裂孔原性網膜剥離、網膜剥離、網膜裂孔、医原性外傷性白内障、失明、眼内炎があらわれることがある〔８．３参照〕。１１．１．２．脳卒中（０．１％）〔９．１．２、１５．１．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．感染症：（１％未満）インフルエンザ、（頻度不明）鼻咽頭炎、尿路感染。２）．血液：（頻度不明）貧血。３）．精神神経系：（１％未満）頭痛、不安。４）．＊眼障害：①．炎症：（１～５％未満）眼炎症（虹彩炎、硝子体炎、虹彩毛様体炎、ブドウ膜炎、前房蓄膿、前房炎症）。②．視力・視覚障害：（１～５％未満）霧視、視覚障害、（１％未満）視力低下、光視症、羞明。③．眼瞼：（１％未満）眼瞼浮腫、眼瞼痛、眼瞼炎、眼瞼刺激。④．結膜：（５％以上）結膜出血、（１～５％未満）結膜充血、（１％未満）結膜炎、アレルギー性結膜炎。⑤．注射部：（１％未満）注射部位出血、注射部位疼痛、注射部位刺激感。⑥．網膜：（１％未満）網膜障害、（頻度不明）網膜変性。⑦．硝子体：（１～５％未満）硝子体浮遊物、（１％未満）硝子体障害。⑧．角膜：（１～５％未満）点状角膜炎、（１％未満）角膜擦過傷、角膜症、角膜線条、角膜浮腫、（頻度不明）角膜沈着物。⑨．その他：（５％以上）眼圧上昇、眼痛、（１～５％未満）眼刺激、眼異物感、流涙増加、眼そう痒症、眼部不快感、眼充血、（１％未満）眼脂、眼乾燥、白内障、嚢下白内障、前房フレア、眼出血、前房出血、虹彩癒着、後嚢部混濁、（頻度不明）眼異常感。５）．呼吸器：（１％未満）咳嗽。６）．消化器：（１％未満）悪心。７）．※過敏症：（１％未満）蕁麻疹、（頻度不明）そう痒症、発疹、紅斑。８）．筋骨格系：（１％未満）関節痛。＊）〔８．３参照〕。※）〔８．２参照〕。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序ラニビズマブ（遺伝子組換え）は、ＶＥＧＦに対するヒト化モノクローナル抗体のＦａｂ断片であり、ＣＮＶの形成及び血管からの漏出に重要な役割を果たしているＶＥＧＦを阻害する。〈本剤〉１８．２ＶＥＧＦ‐Ａに対する結合親和性本剤のＶＥＧＦ‐Ａ１６５及びＶＥＧＦ‐Ａ１２１に対する結合親和性はルセンティス硝子体内注射液１０ｍｇ／ｍＬと同程度であった。１８．３ＶＥＧＦファミリーに対する結合選択性本剤の各種ＶＥＧＦファミリー（ヒトＶＥＧＦ‐Ａ１６５、マウスＶＥＧＦ‐Ａ１６４、ヒトＶＥＧＦ‐Ｂ、ヒトＶＥＧＦ‐Ｃ、ヒトＶＥＧＦ‐Ｄ、ヒトＰｌＧＦ‐２、マウスＰｌＧＦ）に対する結合選択性はルセンティス硝子体内注射液１０ｍｇ／ｍＬと同程度であった。１８．４ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖抑制作用ＶＥＧＦ‐Ａ１６５が誘導するＨＵＶＥＣの増殖を抑制し、その作用はルセンティス硝子体内注射液１０ｍｇ／ｍＬと同程度であった。〈ルセンティス〉１８．５ＶＥＧＦに対する阻害作用ラニビズマブ（遺伝子組換え）は、ＶＥＧＦの２種のアイソフォーム（ＶＥＧＦ１２１及びＶＥＧＦ１６５）及びプラスミン分解産物で生物活性を有するＶＥＧＦ１１０に結合親和性を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。また、ＶＥＧＦによって誘発される血管内皮細胞（ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ））の増殖及び血管内皮細胞からの組織因子産生を抑制した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。更に、モルモットの血管透過性皮膚モデルにおいてＶＥＧＦによる血管透過性を抑制した（ｉｎｖｉｖｏ）。ラニビズマブ（遺伝子組換え）は、抗体のＦｃ領域を持たないため補体Ｃ１ｑ及びＦｃγ受容体に結合しなかった（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．６カニクイザルのレーザー誘発ＣＮＶモデルに対する作用レーザー誘発ＣＮＶモデルに対するラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内投与時の作用をフルオレセイン蛍光眼底造影法を用いて、レーザー照射の３週間前から２週間に１回の投与による予防的効果、及びレーザー照射の３週間後から２週間に１回の投与による治療効果をそれぞれ検討した。いずれの場合も０．５ｍｇのラニビズマブ（遺伝子組換え）によりＣＮＶ形成及び血管外漏出が抑制された。更に、光線力学的療法（ＰＤＴ）と２．０ｍｇのラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内投与（初回０．５ｍｇ）の併用により、ＰＤＴ単独時と比較して優れたＣＮＶからの血管外漏出抑制作用を示した。なお、投与スケジュール（１週間毎に交互に治療及び２週間毎に同一日に治療）による効果の違いは認められなかった。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈本剤〉１７．１．１中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性（１）国内第ＩＩＩ相試験中心窩下脈絡膜新生血管を伴う滲出型加齢黄斑変性患者を対象に、ルセンティス硝子体内注射用キット１０ｍｇ／ｍＬを対照とした無作為化単遮蔽（評価者遮蔽）並行群間比較試験において、本剤０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）［ラニビズマブ後続１］として０．５ｍｇ］又は対照薬０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］を４週間に１回、投与開始日から投与８週までに計３回硝子体内に投与し、その後、投与１２週から投与４８週まで患者の症状に合わせたフレキシブル用法により、本剤を硝子体内に投与注１）した。その結果、主要評価項目である投与１２週における最高矯正視力の投与開始日からの変化量は、表のとおりであり、本剤群と対照薬群との有効性の同等性が示された。表最高矯正視力の投与１２週における投与開始日からの変化量－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－薬剤（例数）本剤（１６５）対照薬（１６３）群間差の点推定値（９５％両側信頼区間）最高矯正視力の投与開始日からの変化量※（文字）７．４８．９－１．５（－３．２、０．３）※共分散分析による最小二乗平均－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験終了までに１回以上本剤が投与された３２８例中（先行バイオ医薬品からの切替えを含む）、副作用は２９例（８．８％）に認められ、主な副作用は、眼圧上昇８例（２．４％）、網膜出血３例（０．９％）、網膜色素上皮裂孔３例（０．９％）、脳梗塞３例（０．９％）、高血圧２例（０．６％）であった。〈ルセンティス〉１７．１．２中心窩下脈絡膜新生血管を伴う加齢黄斑変性症（１）国内第Ｉ／ＩＩ相試験病変サブタイプｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙｃｌａｓｓｉｃ型、ｍｉｎｉｍａｌｌｙｃｌａｓｓｉｃ型又はｃｌａｓｓｉｃＣＮＶを伴わないｏｃｃｕｌｔ型の中心窩下ＣＮＶを伴う加齢黄斑変性症患者を対象に、非遮蔽、無対照の第Ｉ／ＩＩ相試験を実施した。４１例の患者にラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］を月１回、１１ヵ月間（計１２回）硝子体内に注射した結果、投与６ヵ月後の最高矯正視力スコアでベースラインから９．０±９．６２文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間６．０～１２．０文字、以下同様）の増加が認められた。また、ベースラインから投与６ヵ月後の最高矯正視力スコアの減少が、１５文字未満だった患者の割合は１００％（４１例／４１例）であった。更に、投与６ヵ月後までに増加した最高矯正視力スコアは投与１２ヵ月後でも維持されており、ベースラインから１０．５±１１．１４文字（６．９～１４．０文字）の増加であった。治療対象眼で発現した副作用の発現頻度は、２４．４％（１０例／４１例）であり、主な副作用は、眼圧上昇１２．２％（５例）及び眼痛７．３％（３例）であった。（２）外国第ＩＩＩ相試験（ＦＶＦ２５９８ｇ試験）病変サブタイプｍｉｎｉｍａｌｌｙｃｌａｓｓｉｃ型又はｃｌａｓｓｉｃＣＮＶを伴わないｏｃｃｕｌｔ型の中心窩下ＣＮＶを伴う加齢黄斑変性症患者を対象に、シャム注射注２）を対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。ラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］を月１回、２３ヵ月間（計２４回）硝子体内注射する群と月１回のシャム注射群を比較した。ラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液投与により、最高矯正視力スコアは投与１２ヵ月後及び投与２４ヵ月後にそれぞれベースラインから７．２±１４．４文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間５．４～９．１文字、以下同様）及び６．６±１６．５文字（４．５～８．７文字）増加し、シャム注射群に比べて有意に改善した（ｐ＜０．０００１、分散分析）。また、投与１２ヵ月後の最高矯正視力スコアの減少が、ベースラインから１５文字未満の患者の割合は、シャム注射群の６２％（１４８例／２３８例）に対してラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液群では９５％（２２７例／２４０例）と有意に高率であった（ｐ＜０．０００１、Ｃｏｃｈｒａｎχ２検定）。治療対象眼で発現した副作用の発現頻度は、ラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液群で２１．８％（５２例／２３９例）であり、主な副作用は、硝子体炎６．３％（１５例）、眼圧上昇５．４％（１３例）、虹彩炎５．０％（１２例）及び硝子体浮遊物５．０％（１２例）であった。（３）外国第ＩＩＩ相試験（ＦＶＦ２５８７ｇ試験）病変サブタイプｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｌｙｃｌａｓｓｉｃ型の中心窩下ＣＮＶを伴う加齢黄斑変性症患者を対象にベルテポルフィンを用いた光線力学的療法（ＰＤＴ）を対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。ラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］を月１回、２３ヵ月間（計２４回）硝子体内注射する群と、ベルテポルフィンＰＤＴを開始時と以後は必要に応じて３ヵ月毎に実施する群を比較した。ベルテポルフィンＰＤＴ群の最高矯正視力スコアは、投与１２ヵ月後及び投与２４ヵ月後にそれぞれベースラインから９．５±１６．４文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間－１２．３～－６．８文字、以下同様）及び９．８±１７．６文字（－１２．７～－６．９文字）減少したのに対して、ラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液の投与により、最高矯正視力スコアは投与１２ヵ月後及び投与２４ヵ月後にそれぞれベースラインから１１．３±１４．６文字（８．９～１３．８文字）及び１０．７±１６．５文字（７．９～１３．５文字）増加し、ベルテポルフィンＰＤＴ群に比べて有意に改善した（ｐ＜０．０００１、分散分析）。また、投与１２ヵ月後の最高矯正視力スコアの減少が、ベースラインから１５文字未満の患者の割合は、ベルテポルフィンＰＤＴ群の６４％（９２例／１４３例）に対してラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液群では９６％（１３４例／１３９例）であった。この両群の割合の差に関する片側信頼区間の下限値２４．５％は、事前に定めた非劣性限界値－７．０％を大きく上回り、ベルテポルフィンＰＤＴ群に対する非劣性が確認された（ｐ＜０．０００１、正規近似による片側検定）。治療対象眼で発現した副作用の発現頻度は、ラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液群で１３．６％（１９例／１４０例）であり、主な副作用は、虹彩炎５．０％（７例）及び眼圧上昇５．０％（７例）であった。（４）外国第ＩＩＩｂ相比較試験（ＦＶＦ３１９２ｇ試験）中心窩下ＣＮＶ（ｃｌａｓｓｉｃ型の有無を問わない）を伴う加齢黄斑変性症患者を対象にシャム注射注２）を対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。ラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］の硝子体内注射又はシャム注射を月１回計３回実施し、その後は３ヵ月に１回実施した。投与１２ヵ月後の最高矯正視力スコアは、ラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液の投与によりベースラインから０．２±１３．１文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間－３．５～３．２文字、以下同様）の減少であったが、１６．３±２２．３文字（－２１．９～－１０．７文字）減少したシャム注射群に比べて、スコアの減少は有意に抑制された（ｐ＜０．０００１、分散分析）。また、投与１２ヵ月後の最高矯正視力スコアの減少が、ベースラインから１５文字未満の患者の割合はシャム注射群の４９％（３１例／６３例）に対してラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液群では９０％（５５例／６１例）と有意に高率であった（ｐ＜０．０００１、Ｃｏｃｈｒａｎχ２検定）。治療対象眼で発現した副作用の発現頻度は、ラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液群で９．８％（６例／６１例）であり、主な副作用は、眼圧上昇３．３％（２例）であった。１７．１．３網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫（１）外国第ＩＩＩ相試験（ＦＶＦ４１６５ｇ試験）網膜静脈分枝閉塞症（ＢＲＶＯ）に伴う黄斑浮腫を有する患者２６３例を対象に、シャム注射注２）を対照としたランダム化二重遮蔽試験を実施した。ラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］群（以下、ラニビズマブ群）をシャム注射群と比較した。ラニビズマブ群では、投与開始５ヵ月後までは月１回、計６回硝子体内注射し、投与開始６ヵ月後以降は視力及び中心領域網膜厚に基づいて注３）必要に応じて硝子体内注射した。ラニビズマブ群における１２ヵ月間の注射回数は８．４±２．４回（平均値±標準偏差、最少１回～最多１２回）であった。シャム注射群は、投与開始５ヵ月後まではシャム注射を、投与開始６ヵ月後以降は視力及び中心領域網膜厚に基づいて必要に応じてラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］を硝子体内注射した。シャム注射群で６ヵ月後以降にラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液による治療を受けた患者における注射回数は４．１±１．７回（平均値±標準偏差、最少１回～最多６回）であった。また、いずれの治療群でも投与開始３ヵ月後以降はレスキュー治療としてレーザー網膜光凝固療法を許容した。シャム注射群の投与開始６ヵ月後の最高矯正視力スコアの平均変化量はベースラインから７．３±１３．０文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間５．１～９．５文字、以下同様）の増加であったのに対して、ラニビズマブ群では１８．３±１３．２文字（１６．０～２０．６文字）の増加であり、ラニビズマブ群はシャム注射群と比べて有意な増加であった（ｐ＜０．０００１、分散分析）。また、投与開始１２ヵ月後の最高矯正視力スコアのベースラインからの平均変化量は、投与開始６ヵ月後にシャム注射からラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液に切り替えた群で１２．１±１４．４文字（９．６～１４．６文字）、ラニビズマブ群で１８．３±１４．６文字（１５．８～２０．９文字）の増加であった。治療対象眼で発現した副作用発現頻度は、ラニビズマブ群で３７．７％（４９例／１３０例）であり、主な副作用は、結膜出血２４．６％（３２例／１３０例）及び眼痛１３．８％（１８例／１３０例）であった。（２）外国第ＩＩＩ相試験（ＦＶＦ４１６６ｇ試験）網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）に伴う黄斑浮腫を有する患者２６０例を対象に、シャム注射注２）を対照としたランダム化二重遮蔽試験を実施した。ラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］群（以下、ラニビズマブ群）をシャム注射群と比較した。ラニビズマブ群では、投与開始５ヵ月後までは月１回、計６回硝子体内注射し、投与開始６ヵ月後以降は視力及び中心領域網膜厚に基づいて注３）必要に応じて硝子体内注射した。ラニビズマブ群における１２ヵ月間の注射回数は８．９±２．７回（平均値±標準偏差、最少１回～最多１２回）であった。シャム注射群は、投与開始５ヵ月後まではシャム注射を、投与開始６ヵ月後以降は視力及び中心領域網膜厚に基づいて必要に応じてラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］を硝子体内注射した。シャム注射群で６ヵ月後以降にラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液による治療を受けた患者における注射回数は４．４±１．７回（平均値±標準偏差、最少１回～最多６回）であった。シャム注射群の投与開始６ヵ月後の最高矯正視力スコアの平均変化量はベースラインから０．８±１６．２文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間－２．０～３．６文字、以下同様）の増加であったのに対して、ラニビズマブ群では１４．９±１３．２文字（１２．６～１７．２文字）の増加であり、ラニビズマブ群はシャム注射群と比べて有意な増加であった（ｐ＜０．０００１、分散分析）。また、投与開始１２ヵ月後の最高矯正視力スコアのベースラインからの平均変化量は、投与開始６ヵ月後にシャム注射からラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液に切り替えた群で７．３±１５．９文字（４．５～１０．０文字）、ラニビズマブ群で１３．９±１４．２文字（１１．５～１６．４文字）の増加であった。治療対象眼で発現した副作用発現頻度は、ラニビズマブ投与群で３３．３％（４３例／１２９例）であり、主な副作用は、結膜出血２２．５％（２９例／１２９例）、眼痛１４．７％（１９例／１２９例）及び眼刺激６．２％（８例／１２９例）であった。（３）国内第ＩＩＩ相試験（Ｅ２３０１試験）網膜静脈閉塞症に伴う黄斑浮腫を有する日本人患者（ＢＲＶＯ患者１５例、ＣＲＶＯ患者１６例）を対象に、無対照、非遮蔽の第ＩＩＩ相試験を実施した。ラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］を月１回、連続３回（投与開始時、１ヵ月後、２ヵ月後）硝子体内注射した。投与開始１～３ヵ月後における最高矯正視力スコアのベースラインからの期間平均変化量は、ＢＲＶＯ患者で１１．３±１１．０文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間５．２～１７．４文字、以下同様）の増加、ＣＲＶＯ患者で６．７±１０．２文字（１．３～１２．２文字）の増加と、それぞれベースラインから有意に増加した（ＢＲＶＯ患者ｐ＝０．００１、ＣＲＶＯ患者ｐ＝０．０１９、ｔ検定）。また、投与開始３ヵ月後の最高矯正視力スコアのベースラインからの平均変化量は、ＢＲＶＯ患者で１２．８±１２．１文字（６．１～１９．５文字）の増加、ＣＲＶＯ患者で９．１±１０．５文字（３．５～１４．６文字）の増加であった。治療対象眼で発現した副作用発現頻度は、３２．３％（１０例／３１例）であり、副作用は、結膜出血１９．４％（６例／３１例）、点状角膜炎１２．９％（４例／３１例）及び眼圧上昇６．５％（２例／３１例）であった。１７．１．４病的近視における脈絡膜新生血管（１）国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｆ２３０１試験）病的近視におけるＣＮＶを有する患者（最大の解析対象集団：２７６例）を対象に、ベルテポルフィンＰＤＴ（本適応は国内未承認）を対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。「視力安定化の基準注４）」に基づいてラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］を硝子体内注射する群（ラニビズマブＩ群）、及び「疾患の活動性の基準注５）」に基づいてラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］を硝子体内注射する群（ラニビズマブＩＩ群）をベルテポルフィンＰＤＴ群と比較した。ラニビズマブＩ群では、投与開始時及び１ヵ月後にラニビズマブ（遺伝子組換え）を連続２回硝子体内注射し、投与開始２ヵ月後以降は「視力安定化の基準」に基づいて硝子体内注射した。ラニビズマブＩ群における１２ヵ月間の注射回数は４．６±２．６回（平均値±標準偏差、最少１回～最多１１回）であった。ラニビズマブＩＩ群では、投与開始時にラニビズマブ（遺伝子組換え）を硝子体内注射し、投与開始１ヵ月後以降は「疾患の活動性の基準」に基づいて硝子体内注射した。ラニビズマブＩＩ群における１２ヵ月間の注射回数は３．５±２．９回（平均値±標準偏差、最少１回～最多１２回）であった。ベルテポルフィンＰＤＴ群では、投与開始時にベルテポルフィンＰＤＴを実施し、投与開始３ヵ月後以降はラニビズマブ（遺伝子組換え）０．５ｍｇを併用、あるいはラニビズマブ（遺伝子組換え）０．５ｍｇに変更することも可とした。ベルテポルフィンＰＤＴ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）０．５ｍｇ投与］群における１２ヵ月間のラニビズマブ（遺伝子組換え）注射回数は２．３±２．６回（平均値±標準偏差、最少０回～最多９回）（３カ月以降のみ）であった。投与開始１～３ヵ月後における最高矯正視力スコアのベースラインからの期間平均変化量は、ベルテポルフィンＰＤＴ群で２．２±９．５文字（平均値±標準偏差、以下同様）の増加であったのに対して、ラニビズマブＩ群では１０．５±８．２文字、ラニビズマブＩＩ群では１０．６±７．３文字の増加であり、ベルテポルフィンＰＤＴ群に比べてラニビズマブＩ群及びラニビズマブＩＩ群で有意に増加した（ｐ＜０．００００１、Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定）。また、投与開始１２ヵ月後の最高矯正視力スコアのベースラインからの平均変化量は、ベルテポルフィンＰＤＴ群で９．３±１１．３文字、ラニビズマブＩ群で１３．８±１１．４文字、ラニビズマブＩＩ群で１４．４±１０．２文字の増加であった。同試験において、日本人患者［最大の解析対象集団：５０例（ラニビズマブＩ群：２１例、ラニビズマブＩＩ群：２０例、ベルテポルフィンＰＤＴ群：９例）］の投与開始１～３ヵ月後における最高矯正視力スコアのベースラインからの期間平均変化量は、ベルテポルフィンＰＤＴ群で２．５±８．２文字（平均値±標準偏差、以下同様）の増加であったのに対して、ラニビズマブＩ群では１２．７±８．７文字、ラニビズマブＩＩ群では１１．９±５．１文字の増加であった。また、投与開始１２ヵ月後の最高矯正視力スコアのベースラインからの平均変化量は、ベルテポルフィンＰＤＴ群で１０．９±９．７文字、ラニビズマブＩ群で１５．７±１２．１文字、ラニビズマブＩＩ群で１５．５±８．４文字の増加であった。治療対象眼で発現した副作用の発現頻度は、ラニビズマブＩ群で２４．５％（２６例／１０６例）、ラニビズマブＩＩ群で２０．３％（２４例／１１８例）であり、主な副作用は、ラニビズマブＩ群で結膜出血９．４％（１０例）、及びラニビズマブＩＩ群で結膜出血８．５％（１０例）であった。日本人患者の治療対象眼で発現した副作用の発現頻度は、ラニビズマブＩ群で５７．１％（１２例／２１例）、ラニビズマブＩＩ群で３０．０％（６例／２０例）であった。主な副作用は、ラニビズマブＩ群で結膜出血２８．６％（６例）及び点状角膜炎２３．８％（５例）、ラニビズマブＩＩ群で結膜出血及び点状角膜炎であり、いずれも１０．０％（２例）であった。１７．１．５糖尿病黄斑浮腫（１）国際共同第ＩＩＩ相試験（Ｄ２３０３試験）糖尿病黄斑浮腫（ＤＭＥ）アジア人患者（日本人を含む）３９６例を対象にレーザー網膜光凝固療法を対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。ラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］群（以下、ラニビズマブ群）、並びにラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］及びレーザー網膜光凝固療法併用群（以下、併用群）を、レーザー網膜光凝固療法群と比較した。ラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］の硝子体内注射は月１回投与で開始し、個別の患者で月１回測定した視力が連続３回安定となった場合は投与を中断し、ＤＭＥ進行による視力低下が認められた場合に月１回投与を再開した。併用群及びレーザー網膜光凝固療法群のレーザー網膜光凝固療法は開始時に１回実施し、以後は必要に応じて実施した。レーザー網膜光凝固療法群の投与開始１～１２ヵ月後までの最高矯正視力スコアの期間平均変化量は、ベースラインから１．４±６．４９文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間０．２～２．５文字、以下同様）の増加であったのに対して、ラニビズマブ群では５．９±６．０２文字（４．８～６．９文字）の増加、併用群では５．７±７．２０文字（４．４～６．９文字）の増加であった。同試験において、日本人患者［最大の解析対象集団：１５１例（ラニビズマブ群：５１例、併用群：５０例、レーザー網膜光凝固療法群：５０例）］の投与開始１～１２ヵ月後における最高矯正視力スコアのベースラインからの期間平均変化量は、レーザー網膜光凝固療法群で０．２±５．４９文字（平均値±標準偏差、以下同様）の増加であったのに対して、ラニビズマブ群では６．１±５．７４文字、併用群では６．７±６．６５文字の増加であった。治療対象眼で発現した副作用発現頻度は、ラニビズマブ群で１７．３％（２３例／１３３例）、併用群で１８．９％（２５例／１３２例）であり、主な副作用は、ラニビズマブ群で結膜出血９．８％（１３例／１３３例）、併用群で結膜出血９．１％（１２例／１３２例）であった。日本人患者の治療対象眼で発現した副作用の発現頻度は、ラニビズマブ群で２５．５％（１３例／５１例）、併用群で２６．９％（１４例／５２例）であり、主な副作用は、ラニビズマブ群で結膜出血１７．６％（９例／５１例）及び硝子体浮遊物５．９％（３例／５１例）、併用群で結膜出血１３．５％（７例／５２例）、硝子体浮遊物１１．５％（６例／５２例）及び眼充血５．８％（３例／５２例）であった。（２）外国第ＩＩＩ相試験（Ｄ２３０１試験）ＤＭＥの外国人患者３４５例を対象にレーザー網膜光凝固療法を対照としたランダム化二重遮蔽比較試験を実施した。ラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］群（以下、ラニビズマブ群）、並びにラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］及びレーザー網膜光凝固療法併用群（以下、併用群）を、レーザー網膜光凝固療法群と比較した。ラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液０．０５ｍＬ［ラニビズマブ（遺伝子組換え）として０．５ｍｇ］の硝子体内注射は月１回投与で開始し、個別の患者で月１回測定した視力が連続３回安定となった場合は投与を中断し、ＤＭＥ進行による視力低下が認められた場合に月１回投与を再開した。併用群及びレーザー網膜光凝固療法群のレーザー網膜光凝固療法は開始時に１回実施し、以後は必要に応じて実施した。レーザー網膜光凝固療法群の投与開始１～１２ヵ月後までの最高矯正視力スコアの期間平均変化量は、ベースラインから０．８±８．５６文字（平均値±標準偏差、９５％信頼区間－０．８～２．４文字、以下同様）の増加であったのに対して、ラニビズマブ群では６．１±６．４３文字（４．９～７．３文字）の増加、併用群では５．９±７．９２文字（４．４～７．３文字）の増加であり、レーザー網膜光凝固療法群に比べてそれぞれ有意な増加であった（ｐ＜０．０００１、Ｃｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定）。治療対象眼で発現した副作用発現頻度は、ラニビズマブ群で２４．３％（２８例／１１５例）、併用群で２２．５％（２７例／１２０例）であり、主な副作用は、ラニビズマブ群で眼痛１０．４％（１２例／１１５例）、結膜出血及び結膜充血７．０％（８例／１１５例）、併用群で眼痛８．３％（１０例／１２０例）、結膜出血７．５％（９例／１２０例）及び眼の異物感５．８％（７例／１２０例）であった。注１）承認された用法及び用量は「ラニビズマブ（遺伝子組換え）［ラニビズマブ後続１］として０．５ｍｇ（０．０５ｍＬ）を１ヵ月毎に連続３ヵ月間（導入期）硝子体内投与する。その後の維持期においては、症状により投与間隔を適宜調節するが、１ヵ月以上の間隔をあけること。」である。注２）硝子体内投与の代わりに針のないシリンジを局所麻酔下で眼球に押し付け、注射以外は同じ処置を行うこと。注３）次のいずれかに該当した場合、ラニビズマブ（遺伝子組換え）硝子体内注射液を硝子体内注射する。・ＥＴＤＲＳ視力検査表による最高矯正視力が２０／４０（近似スネレン等価視力）以下・中心領域網膜厚の平均値が２５０μｍ以上注４）視力が「視力安定化の基準」を満たしていれば治療を中断した。疾患の活動性による視力低下が認められた場合に月１回の注射を再開し、「視力安定化の基準」を再度満たすまで月１回の注射を継続した。＜視力安定化の基準＞連続する過去２回の月１回の来院時と比べて最高矯正視力スコアに変化がない。注５）「疾患の活動性の基準」に合致しなければ治療を中断した。中断後に「疾患の活動性の基準」に合致した場合は治療を再開し合致しなくなるまで治療を継続した。＜疾患の活動性の基準＞ＯＣＴ（光干渉断層撮影法）又はＦＡ（フルオレセイン蛍光眼底造影法）による評価で、病的近視に伴う網膜内又は網膜下液、あるいは活動性漏出に起因する視力障害がある。