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メノエイドコンビパッチ
| 一般名 | エストラジオール・酢酸ノルエチステロン貼付剤 |
|---|---|
| YJコード | 2482800S1026 |
| 剤型・規格 | 貼付剤・１枚 |
| 薬価 | 383.50円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
更年期障害及び卵巣欠落症状に伴う血管運動神経系症状（Ｈｏｔｆｌｕｓｈ及び発汗）。
用法・用量
本剤１枚を３～４日ごとに１回（週２回）下腹部に貼付する。
使用上の注意情報
（禁忌）１．エストロゲン依存性悪性腫瘍（例えば、乳癌、子宮内膜癌）及びその疑いのある患者［腫瘍の悪化あるいは顕性化を促すことがある］。２．未治療の子宮内膜増殖症のある患者［子宮内膜増殖症は細胞異型を伴う場合があるため］。３．乳癌の既往歴のある患者［乳癌が再発することがある］。４．血栓性静脈炎や肺塞栓症のある患者又はその既往歴のある患者［エストロゲンは凝固因子を増加させ、血栓形成傾向を促進するとの報告がある］。５．動脈性血栓塞栓疾患（例えば、冠動脈性心疾患、脳卒中）又はその既往歴のある患者。６．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。７．妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦。８．重篤な肝障害のある患者［代謝能が低下しており肝臓への負担が増加するため、症状が増悪することがある］。９．診断の確定していない異常性器出血のある患者［出血が子宮内膜癌による場合は、癌の悪化あるいは顕性化を促すことがある］。１０．ポルフィリン症の患者。（慎重投与）１．子宮筋腫を有する患者［子宮筋腫の発育を促進する恐れがある］。２．子宮内膜症のある患者［症状が増悪する恐れがある］。３．乳癌家族素因が強い患者、乳房結節のある患者、乳腺症の患者又は乳房レントゲン像に異常がみられた患者［症状が増悪する恐れがある］。４．高血圧、心疾患、腎疾患のある患者又はその既往歴のある患者［体液貯留を来し、これらの疾患を悪化させる恐れがある］。５．糖尿病の患者［耐糖能を低下させる恐れがあるので十分管理を行いながら使用する］。６．片頭痛、てんかんのある患者［症状が増悪する恐れがある］。７．肝障害のある患者［症状が増悪する恐れがある］。８．術前又は長期臥床状態の患者［血液凝固能が亢進され、心血管系の副作用の危険性が高くなることがある］。９．全身性エリテマトーデスの患者［症状が増悪する恐れがある］。（重要な基本的注意）１．本剤は、子宮のない患者には使用しない。２．外国において、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を長期併用した女性では、乳癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなり、その危険性は併用期間が長期になるに従って高くなるとの報告があるので、本剤の使用にあたっては、患者に対し本剤のリスクとベネフィットについて十分な説明を行うとともに必要最小限の使用にとどめ、漫然と長期投与を行わない。３．使用前に病歴、家族素因等の問診、乳房検診並びに婦人科検診（子宮を有する患者においては子宮内膜細胞診及び超音波検査による子宮内膜厚の測定を含む）を行い、使用開始後は定期的に乳房検診並びに婦人科検診を行う。４．貼付部位に皮膚症状（紅斑、皮膚そう痒、皮膚色素沈着等）を起こすことがあるので、このような場合には、貼付部位を変更する。５．本剤を使用しても効果が認められない場合には、本剤の使用を中止するなど適切な処置を行う。（相互作用）併用注意：抗てんかん剤（フェノバルビタール、フェニトイン、カルバマゼピン）、メプロバメート、フェニルブタゾン、リファンピシン、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤（ネビラピン、エファビレンツ）、プロテアーゼ阻害剤（リトナビル、ネルフィナビル）、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品［本剤の代謝が促進されることによって効果が減弱する可能性がある（これらの薬剤が肝薬物代謝酵素チトクロームＰ－４５０を誘導することによって、本剤の代謝を促進する）］。（高齢者への投与）一般に高齢者では生理機能が低下しているので、患者の状態を観察しながら慎重に使用する。（妊婦・産婦・授乳婦等への投与）１．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には使用しない［妊娠中の使用に関する安全性は確立していないが、卵胞ホルモン剤であるジエチルスチルベストロールを妊娠動物あるいは妊婦に投与したとき、出生児に生殖器系臓器異常が報告されており、また、エストラジオールのヒトにおける催奇形性の報告はないが、妊娠動物への投与によって仔の生殖器系臓器異常が起こることが報告されており、なお、ヒトにおいて、妊娠中の女性ホルモン剤（経口避妊薬等）投与によって児の先天性異常（先天性心臓奇形及び四肢欠損症）のリスク増加の報告がある。黄体ホルモン剤を妊娠初期・中期に投与した場合、女子胎児の外性器男性化又は男子胎児の女性化が起こることがある。黄体ホルモン剤の使用と先天異常児出産との因果関係はいまだ確立されたものではないが、心臓・四肢等の先天異常児を出産した母親では、対照群に比して妊娠初期に黄体又は黄体・卵胞ホルモン剤を使用していた率に有意差があるとする疫学調査の結果が報告されている］。２．授乳中の女性には使用しない［乳汁中に移行する可能性がある］。（適用上の注意）１．貼付部位：１）．衣服との摩擦ではがれる恐れがあるため、ベルトラインを避け下腹部の滑らかな部分に貼付する。また、乳房には貼付しない。２）．創傷面又は湿疹・皮膚炎等がみられる部位は避けて貼付する。３）．皮膚刺激を避けるため、毎回、貼付部位を変えることが望ましい。２．貼付時：１）．貼付部位の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付する。また、貼付部位の水分は十分に取り除く。２）．開封後速やかに貼付する。３）．貼付後に本剤がはがれた場合、再貼付又は必要に応じて新しいものを使用する。４）．本剤を半分などに切って使用しない。（その他の注意）１．ホルモン補充療法（ＨＲＴ）と子宮内膜癌の危険性：卵胞ホルモン剤を長期間（約１年以上）使用した閉経期以降の女性では、子宮内膜癌になる危険性が対照群の女性と比較して高く、この危険性は、使用期間に相関して上昇し（１～５年間で２．８倍、１０年以上で９．５倍）、黄体ホルモン剤の併用により抑えられる（対照群の女性と比較して０．８倍）との疫学調査の結果が報告されている。２．ＨＲＴと乳癌の危険性：１）．米国における閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験［Ｗｏｍｅｎ’ｓＨｅａｌｔｈＩｎｉｔｉａｔｉｖｅ（ＷＨＩ）試験］の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：１．２４）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、乳癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：０．８０）との報告がある。２）．英国における疫学調査［ＭｉｌｌｉｏｎＷｏｍｅｎＳｔｕｄｙ（ＭＷＳ）］の結果、卵胞ホルモン剤と黄体ホルモン剤を併用している女性では、乳癌になる危険性が対照群と比較して有意に高くなり（２．００倍）、この危険性は、併用期間が長期になるに従って高くなる（１年未満：１．４５倍、１～４年：１．７４倍、５～９年：２．１７倍、１０年以上：２．３１倍）との報告がある。３．ＨＲＴと冠動脈性心疾患の危険性：米国におけるＷＨＩ試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して高い傾向にあり、特に服用開始１年後では有意に高くなる（ハザード比：１．８１）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、冠動脈性心疾患の危険性がプラセボ投与群と比較して有意差はない（ハザード比：０．９１）との報告がある。４．ＨＲＴと脳卒中の危険性：米国におけるＷＨＩ試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：１．３１）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、脳卒中（主として脳梗塞）の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：１．３７）との報告がある。５．ＨＲＴと認知症の危険性：米国における６５歳以上の閉経後女性を対象とした無作為化臨床試験［ＷＨＩＭｅｍｏｒｙＳｔｕｄｙ（ＷＨＩＭＳ）］の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：２．０５）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、アルツハイマーを含む認知症の危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：１．４９）との報告がある。６．ＨＲＴと卵巣癌の危険性：１）．卵胞ホルモン剤を長期間使用した閉経期以降の女性では、卵巣癌になる危険性が対照群の女性と比較して高くなるとの疫学調査の結果が報告されている。２）．米国におけるＷＨＩ試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、卵巣癌になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意ではないが、高い傾向がみられた（ハザード比：１．５８）との報告がある。７．ＨＲＴと胆嚢疾患の危険性：米国におけるＷＨＩ試験の結果、結合型エストロゲン・黄体ホルモン配合剤投与群において、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：１．５９）との報告がある。並行して行われた子宮摘出者に対する試験の結果、結合型エストロゲン単独投与群では、胆嚢疾患になる危険性がプラセボ投与群と比較して有意に高くなる（ハザード比：１．６７）との報告がある。８．黄体・卵胞ホルモン配合剤の長期服用により肝腫瘍が発生したとの報告がある。また、肝腫瘍の破裂により腹腔内出血を起こす可能性がある。９．卵胞ホルモン剤を妊娠動物（マウス）に投与した場合、仔の成長後膣上皮の癌性変性及び仔の成長後子宮内膜の癌性変性を示唆する結果が報告されている。また、新生仔（マウス）に投与した場合、仔の成長後膣上皮の癌性変性を認めたとの報告がある。１０．実験動物にエストロゲンを皮下投与（埋め込み投与を含む）したとき、マウスにおけるリンパ系腫瘍、ラットの下垂体腺腫及びハムスターにおいては腎腫瘍の発生が報告されている。（保管上の注意）２～８℃。
副作用
承認時：国内臨床試験において、解析対象症例７１８例中４３９例（６１．１％）に副作用が認められた。主な症状は、乳房緊満感９０例（１２．５％）、下腹部痛８１例（１１．３％）、乳房痛４９例（６．８％）、帯下３７例（５．２％）等であった。また、局所性の皮膚症状（貼付部位）が２２２例（３０．９％）に認められ、主な症状はそう痒１４９例（２０．８％）、発赤５６例（７．８％）、皮膚炎５０例（７．０％）等であった。本剤貼付によると考えられる主な臨床検査値の異常変動は、ヘモグロビン減少１．３％（９例／６９８例）、ヘマトクリット減少０．９％（６例／６９８例）等であった。再審査終了時：使用成績調査１，１０８例中２７７例（２５．０％）に副作用が認められた。主な副作用は、不正子宮出血１５０件（１３．５４％）等の生殖系及び乳房障害１９１例（１７．２４％）、適用部位皮膚炎３５件（３．１６％）、適用部位そう痒感１５件（１．３５％）等の一般・全身障害及び投与部位の状態６２例（５．６０％）等であった。１．重大な副作用（頻度不明）１）．アナフィラキシー：アナフィラキシーが現れることがあるので、観察を十分に行い、呼吸困難、血圧低下等の異常が認められた場合には使用を中止し、適切な処置を行う。２）．静脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎：静脈血栓塞栓症、血栓性静脈炎が現れることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には使用を中止し、適切な処置を行う。２．その他の副作用１）．皮膚（貼付部位）：（５％以上）皮膚そう痒、発赤、皮膚炎、（１～５％未満）紅斑、（０．１～１％未満）皮膚色素沈着、皮膚水疱、発疹［このような症状を避けるため、毎回貼付部位を変えることが望ましい］。２）．生殖器：（５％以上）帯下、（１～５％未満）不正出血、膣炎、子宮頚部ポリープ、外陰部そう痒感、（０．１～１％未満）子宮平滑筋腫。３）．乳房：（５％以上）乳房緊満感、乳房痛、（１～５％未満）乳頭痛、（０．１～１％未満）乳腺症、乳房腫瘤。４）．精神神経系：（１～５％未満）頭痛・片頭痛、眩暈、（０．１～１％未満）眠気、しびれ。５）．循環器：（１～５％未満）動悸、（０．１～１％未満）血圧上昇。６）．消化器：（１～５％未満）腹部膨満感、悪心、腹部不快感、腹痛、（０．１～１％未満）便秘、下痢、胃痛。７）．電解質：（１～５％未満）浮腫。８）．過敏症：（１～５％未満）発疹、（０．１～１％未満）全身そう痒、蕁麻疹。９）．血液：（１～５％未満）貧血（赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット減少）、（０．１～１％未満）白血球減少。１０）．肝臓：（０．１～１％未満）肝機能障害［ＡＳＴ上昇（ＧＯＴ上昇）、ＡＬＴ上昇（ＧＰＴ上昇）、Ａｌ－Ｐ上昇等］。１１）．その他：（５％以上）下腹部痛、（１～５％未満）腰痛、倦怠感、（０．１～１％未満）耳鳴、体重増加、背部痛、関節痛、筋骨格硬直、下肢痛、フィブリノゲン上昇、トリグリセリド上昇、総コレステロール上昇。発現頻度は承認時までの国内臨床試験の結果に基づく。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１．薬理作用子宮内膜に対する作用卵巣摘出サルにエストラジオール５０μｇ／日相当を４週間経皮投与すると、子宮内膜は卵胞期（増殖期）に類似した組織像に変化したが、エストラジオール５０μｇ／日相当及び酢酸ノルエチステロン１４０μｇ／日相当を４週間経皮あるいは皮下投与すると、子宮内膜は黄体ホルモン作用に基づく黄体期又は妊娠期に類似した組織像に変化した。２．作用機序卵巣機能の急激な低下に伴うエストロゲンの欠乏により、Ｈｏｔｆｌｕｓｈ、発汗等の血管運動神経系症状が引き起こされる。エストロゲンの補充によりこれらの症状は軽減するが、エストロゲンの子宮内膜に対する増殖刺激を抑制するために、黄体ホルモン剤の併用投与が行われている。本剤は、エストラジオールと黄体ホルモンである酢酸ノルエチステロンを経皮的に直接全身循環へ供給し、エストラジオール及びノルエチステロンの血中濃度を持続的に維持させることによって、Ｈｏｔｆｌｕｓｈや発汗の症状を軽減させるとともに、エストロゲンによる子宮内膜の増殖性変化を抑制させる。
臨床成績
１．第ＩＩ相臨床試験更年期障害又は卵巣欠落症状を有する患者を対象に、国内で実施した第ＩＩ相臨床試験（プラセボ対照二重盲検比較試験）において、投与１６週後（又は中止時）の血管運動神経系症状（Ｈｏｔｆｌｕｓｈ及び発汗）は、プラセボに比較して有意に改善した。２．第ＩＩＩ相臨床試験更年期障害又は卵巣欠落症状を有する患者を対象に、国内で実施した第ＩＩＩ相臨床試験（実薬対照非盲検比較試験）において、投与５２週後（又は中止時）の血管運動神経系症状（Ｈｏｔｆｌｕｓｈ及び発汗）に対し有効性が認められた。Ｈｏｔｆｌｕｓｈの１日平均回数の推移－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験（投与期間）投与群Ｈｏｔｆｌｕｓｈの１日平均回数例数投与前例数投与後第ＩＩ相臨床試験（１６週間）本剤５４３．９４±２．７５５４０．５０±１．１４プラセボ５８４．２３±３．３７５７１．５４±２．１３第ＩＩＩ相臨床試験（５２週間）本剤３４４２．９３±２．６２３４２０．２６±０．７０（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－Ｈｏｔｆｌｕｓｈ及び発汗の程度の改善率－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験（投与期間）投与群Ｈｏｔｆｌｕｓｈの程度の改善率注）発汗の程度の改善率注）第ＩＩ相臨床試験（１６週間）本剤８５．２％（４６例／５４例）８１．４％（３５例／４３例）プラセボ５２．６％（３０例／５７例）５７．７％（３０例／５２例）第ＩＩＩ相臨床試験（５２週間）本剤８１．３％（２７８例／３４２例）７６．１％（２４８例／３２６例）注）改善率：投与終了後又は中止時の「中等度改善」以上の改善度を示した症例の割合－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－国内で実施した第ＩＩＩ相臨床試験（実薬対照非盲検比較試験）において、投与期間（５２週間）中の子宮内膜厚の推移は次表のとおりであり、このうち子宮内膜組織診の評価対象３３１例において、子宮内膜増殖症が発現した症例はみられなかった。子宮内膜厚の推移－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－試験（投与期間）投与前投与後例数内膜厚（ｍｍ）例数内膜厚（ｍｍ）第ＩＩＩ相臨床試験（５２週間）３６４２．５３±１．２５３６３３．０４±１．５４（ｍｅａｎ±Ｓ．Ｄ．）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－