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マーデュオックス軟膏
| 一般名 | マキサカルシトール・ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル軟膏 |
|---|---|
| YJコード | 2699804M1023 |
| 剤型・規格 | 皮膚塗布剤・１ｇ |
| 薬価 | 168.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
尋常性乾癬。
用法・用量
通常、１日１回、適量を患部に塗布する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．１日の使用量は、１０ｇ（マキサカルシトールとして２５０μｇ）までとする。７．２．４週間を超えて本剤を使用した際の有効性及び安全性は確立していないため、本剤による治療にあたっては経過を十分に観察し、漫然と使用を継続しないこと〔１７．１．１参照〕。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。２．２．細菌皮膚感染症・真菌皮膚感染症・スピロヘータ皮膚感染症・ウイルス皮膚感染症及び動物性皮膚疾患（疥癬、けじらみ等）［感染症及び動物性皮膚疾患症状を悪化させることがある］。２．３．潰瘍＜ベーチェット病は除く＞、第２度深在性以上の熱傷・第２度深在性以上の凍傷［皮膚の再生が抑制され、治癒が著しく遅れるおそれがあり、また、感染のおそれがある］。（重要な基本的注意）８．１．本剤はマキサカルシトールとベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルの配合剤であり、マキサカルシトールとベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル双方の副作用が発現するおそれがあるため、本剤の適切な使用を検討すること。８．２．本剤は活性型ビタミンＤ３誘導体を含有しており、血中カルシウム値上昇する可能性がある。また、マキサカルシトール外用製剤において高カルシウム血症に伴い、急性腎障害の報告があるため、本剤の使用に際しては、血中カルシウム値及び腎機能（血中クレアチニン、ＢＵＮ等）の検査を定期的（開始２～４週後に１回、その後は適宜）に行うこと（なお、正常域を超えた場合には減量又は使用を中止すること）〔９．１．１、９．２腎機能障害患者の項、１１．１．１、１１．１．２参照〕。８．３．皮疹が広範囲にある場合や、皮疹重症度が高く皮膚のバリア機能が低下して本剤の経皮吸収が増加する可能性のある患者では、高カルシウム血症が発現しやすく、急性腎障害に至る可能性もあるため、本剤を少量から使用開始し、観察を十分に行い、血中カルシウム値及び腎機能の検査を定期的に行うこと〔９．１．１、９．２腎機能障害患者の項、１１．１．１、１１．１．２参照〕。８．４．皮膚萎縮、ステロイド潮紅等の局所的副作用が発現しやすいので、特に顔面、頸、陰部、間擦部位の皮疹への使用には、症状の程度を十分考慮すること。８．５．本剤は副腎皮質ホルモンを含有しており、大量又は長期にわたる広範囲の使用（特に密封療法（ＯＤＴ））により、副腎皮質ステロイド剤を全身投与した場合と同様の症状があらわれることがある〔９．５妊婦の項参照〕。８．６．本剤はマキサカルシトールを含有しており、密封療法（ＯＤＴ）における安全性は確立していない。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．高カルシウム血症及びそのおそれのある患者：本剤の使用によりさらに血中カルシウム値を上昇させるおそれがある〔８．２、８．３、１１．１．１、１１．１．２参照〕。（腎機能障害患者）腎機能障害患者：血中カルシウム値を上昇させるおそれがある〔８．２、８．３、１１．１．１、１１．１．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には使用しないことが望ましい。大量又は長期にわたる広範囲の使用を避けること。マキサカルシトールは動物実験（ラット）で胎盤を通じて胎仔へ移行することが認められており、また、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルでは動物実験（ラット、ウサギ）で催奇形作用が報告されている〔８．５参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（マキサカルシトールは周産期及び授乳期の静脈内投与試験（ラット）において、１．１μｇ／ｋｇ／日投与で出生仔体重増加抑制が認められており、また、分娩後哺乳中のラットに静脈内投与したとき、乳汁中への移行を示唆する報告がある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）使用が過度にならないように注意すること（一般に生理機能が低下している）。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．ビタミンＤ及びビタミンＤ誘導体（アルファカルシドール、カルシトリオール、カルシポトリオール等）、ＰＴＨ製剤（テリパラチド、アバロパラチド酢酸塩）［高カルシウム血症があらわれるおそれがある（相加作用）］。２）．カルシウム製剤＜経口＞（乳酸カルシウム水和物＜経口＞、炭酸カルシウム＜経口＞等）［高カルシウム血症があらわれるおそれがある（本剤は腸管でのカルシウムの吸収を促進させる）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、高カルシウム血症が発現する可能性がある（高カルシウム血症の主な症状は、口渇、倦怠感、脱力感、食欲不振、嘔気、嘔吐、腹部膨満感、腹痛、頭痛、めまい、筋肉痛、筋力低下等である）〔１４．１参照〕。１３．２．処置過量投与時、直ちに使用を中止すること（血中カルシウム値、尿中カルシウム値等の生化学的検査を行い、必要に応じて輸液等の処置を行うこと）。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意誤用（内服等）防止のため、薬剤の保管に十分注意させること。特に、小児の手のとどかない所に保管させること。万一、誤って内服した場合には、高カルシウム血症等の全身性の副作用があらわれることがあるので、医療機関を受診するなど、適切な処置を受けるよう指導すること〔１３．１参照〕。１４．２．薬剤使用時の注意１４．２．１．使用部位（１）．本剤は患部にのみ使用し、正常皮膚部位には使用しないこと。（２）．皮膚以外の部位＜眼・粘膜＞には使用しないこと。１４．２．２．使用時：本剤に触れた手で傷口等に触れないように注意すること。１４．２．３．使用後：本剤塗布後は手をよく洗うこと。（その他の注意）１５．２．非臨床試験に基づく情報１５．２．１．光苛酷試験において、本剤は紫外線（太陽光線を含む）により分解された。１５．２．２．がん原性試験においてラット（Ｆ３４４／ＤｕＣｒｊ）にマキサカルシトールを１日１回２４カ月間経皮投与した結果、副腎において褐色細胞腫の発生頻度が増加した。一部、副腎被膜への浸潤を示す例が認められたが、副腎近隣組織への浸潤や遠隔転移を示すものはなかった。また、マウスでは１日１回１８カ月間経皮投与で発がん性は認められなかった。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には使用を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．高カルシウム血症（頻度不明）：高カルシウム血症及び高カルシウム血症によると考えられる臨床症状（口渇、倦怠感、脱力感、食欲不振、嘔吐、腹痛、筋力低下等）があらわれることがあるので、異常が認められた場合には使用を中止し、血中カルシウム値、尿中カルシウム値等の生化学的検査を行い、必要に応じて輸液等の処置を行うこと〔８．２、８．３、９．１．１、９．２腎機能障害患者の項参照〕。１１．１．２．急性腎障害（頻度不明）：血中カルシウム増加を伴った急性腎障害があらわれることがあるので、血中カルシウム値及び腎機能を定期的に観察し、異常が認められた場合には使用を中止し、適切な処置を行うこと〔８．２、８．３、９．１．１、９．２腎機能障害患者の項参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（頻度不明）皮膚刺激感、発疹。２）．皮膚：①．皮膚感染症：（１％未満）毛包炎、（頻度不明）皮膚ウイルス感染症、皮膚真菌症（皮膚カンジダ症、皮膚白癬等）、皮膚細菌感染症（伝染性膿痂疹、せつ等）［このような症状があらわれた場合には、適切な抗真菌剤、抗菌剤等を併用し、症状が速やかに改善しない場合には本剤の使用を中止すること（密封療法（ＯＤＴ）の場合に起こりやすい）］。②．その他の皮膚症状：（頻度不明）皮膚そう痒、湿疹（発赤、苔癬化、皮膚腫脹、皮膚びらん等）、接触皮膚炎、皮膚水疱、皮膚腫脹、皮膚疼痛、皮膚剥脱、皮膚乾燥、皮膚びらん、皮膚浮腫、皮膚熱感、＊紅斑、＊皮膚色素沈着、＊魚鱗癬様皮膚変化、＊ざ瘡（＊ざ瘡様発疹、＊ステロイドざ瘡等）、＊ステロイド皮膚（＊皮膚萎縮、＊毛細血管拡張、＊ステロイド潮紅等）、＊ステロイド酒さ・＊口囲皮膚炎（＊口囲紅斑、＊顔面全体紅斑、＊丘疹、＊毛細血管拡張、＊痂皮、＊鱗屑を生じる）、＊紫斑、＊多毛、＊皮膚色素脱失［＊：このような症状があらわれた場合には、徐々にその使用を差し控え、副腎皮質ステロイドを含有しない薬剤に切り替えること（特に長期連用に際しては注意すること）］。３）．腎臓：（１％未満）血中クレアチニン増加、（頻度不明）尿路結石、尿中蛋白陽性、ＢＵＮ増加、増殖性糸球体腎炎。４）．代謝：（１％未満）血中カルシウム増加、（頻度不明）血中リン減少、血中リン増加、Ａｌ－Ｐ増加、ＣＫ増加、尿中ブドウ糖陽性、血中アルブミン減少、血中カリウム減少。５）．消化器：（頻度不明）口渇、食欲不振、びらん性胃炎。６）．肝臓：（１％未満）肝機能異常、（頻度不明）γ－ＧＴＰ増加、ＡＳＴ増加、ＡＬＴ増加、血中ビリルビン増加、尿中ウロビリン陽性。７）．血液：（１％未満）白血球数減少、（頻度不明）白血球数増加、血小板数減少。８）．下垂体・副腎皮質系：（１％以上）血中コルチゾール減少、（頻度不明）＊下垂体・副腎皮質系機能抑制［＊：ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル外用製剤において、大量又は長期にわたる広範囲の使用、密封療法（ＯＤＴ）により、発現することがあるので注意すること］。９）．筋・骨格系：（頻度不明）背部痛。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１マキサカルシトールビタミンＤ受容体に結合し、表皮角化細胞に対する分化誘導作用や異常増殖抑制作用、ＩＬ‐６の分泌抑制作用を示すことにより、尋常性乾癬に対して有効性を発揮する。１８．１．２ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル標的細胞のグルココルチコイド受容体と結合し、炎症・免疫反応に関わる標的遺伝子の転写の活性化やＮＦ‐κＢ等の転写調節因子の活性化を直接阻害することで、炎症性サイトカインの産生抑制作用やＴ細胞等の増殖抑制作用を示す。１８．２薬理作用１８．２．１マキサカルシトール（１）受容体親和性マキサカルシトールは、ヒト表皮角化細胞のビタミンＤ受容体に対して親和性を示した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。また、ヒト・ビタミンＤ結合蛋白との親和性はカルシトリオールより低く、表皮角化細胞の細胞核内により多く移行することが認められた（ｉｎｖｉｔｒｏ）。（２）表皮角化細胞に対する増殖抑制作用マキサカルシトールは、ヒト表皮角化細胞の増殖を抑制した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。さらに、尋常性乾癬患者の皮膚を用いた器官培養系においても、表皮角化細胞の増殖を抑制し、表皮肥厚を改善した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。また、尋常性乾癬患者への外用により表皮におけるＤＮＡ合成ならびに核分裂を低下させ、細胞増殖の異常亢進を抑制することが示唆された。（３）表皮角化細胞に対する分化誘導作用マキサカルシトールは、表皮角化細胞の分化マーカーであるインボルクリンｍＲＮＡの発現を促進した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。また、尋常性乾癬患者への外用により、有棘層より上位で発現する分化型ケラチンを増加させるとともに表皮細胞分化マーカーであるロリクリンの発現を誘導した。（４）サイトカイン、リンパ球等に対する作用マキサカルシトールは、ＩＬ‐１α刺激によるヒト表皮角化細胞のＩＬ‐６の分泌を濃度依存的に抑制し、サクシニル・コンカナバリンＡで刺激したマウスの脾臓リンパ球の増殖を濃度依存的に抑制した（ｉｎｖｉｔｒｏ）。また、尋常性乾癬患者への外用により多形核白血球やＴリンパ球等の炎症細胞の浸潤を減少させた。１８．２．２ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル（１）抗炎症作用ラットカラゲニン足浮腫、ラットクロトン油耳浮腫、ラット受身皮膚アナフィラキシー反応等の炎症モデルにおいて、抗炎症作用を示した。（２）免疫応答抑制作用マウス遅延型アレルギー性皮膚反応に対し抑制作用を示した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相臨床試験日本人尋常性乾癬患者４７５例を対象に、マキサカルシトール外用製剤（１日２回塗布）及びベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル外用製剤（１日１回塗布）を対照薬として二重盲検比較試験を実施した。その結果、本剤塗布（１日１回）４週後のＰＳＩ（ＰｓｏｒｉａｓｉｓＳｅｖｅｒｉｔｙＩｎｄｅｘ）合計スコアにおいて、本剤と対照薬との差の最小二乗平均は次のとおりであり、いずれも統計学的に有意であった（ｐ＜０．００１、反復測定分散分析）。本剤群１６６例中９例（５．４％）で９件の副作用が認められた。副作用の内訳は、血中コルチゾール減少４件（２．４％）、血中カルシウム増加、血中クレアチニン増加、白血球数減少、肝機能異常、毛包炎各１件（０．６％）であった。［７．２参照］表ＰＳＩ合計スコアの要約統計量及び本剤との差の最小二乗平均－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤（１６６例）マキサカルシトール外用製剤（１５６例）ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル外用製剤（１５３例）４週後のＰＳＩ合計スコアの要約統計量４．６±４．０７．９±５．０７．４±５．４差の最小二乗平均－－３．３６９４（ｐ＜０．００１）－２．８８２９（ｐ＜０．００１）平均±標準偏差－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－