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アルガトロバンＨＩ注１０ｍｇ／２ｍＬ「フソー」
| 一般名 | アルガトロバン水和物注射液 |
|---|---|
| YJコード | 2190408A2042 |
| 剤型・規格 | 液剤・１０ｍｇ２ｍＬ１管 |
| 薬価 | 685.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
１）．次記疾患に伴う神経症候（運動麻痺）、日常生活動作（歩行、起立、坐位保持、食事）の改善：発症後４８時間以内の脳血栓症急性期＜ラクネを除く＞。２）．慢性動脈閉塞症（バージャー病・閉塞性動脈硬化症）における四肢潰瘍、安静時疼痛ならびに冷感の改善。３）．次記患者における血液体外循環時の灌流血液の凝固防止（血液透析）：先天性アンチトロンビン３欠乏患者、アンチトロンビン３低下を伴う患者（アンチトロンビン３が正常の７０％以下に低下し、かつ、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウムの使用では体外循環路内の凝血（残血）が改善しないと判断されたもの）、ヘパリン起因性血小板減少症２型（ＨＩＴ２型）患者。４）．ヘパリン起因性血小板減少症２型（ＨＩＴ２型）（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止。５）．ヘパリン起因性血小板減少症２型（ＨＩＴ２型）における血栓症の発症抑制。（効能又は効果に関連する注意）５．１．〈血液体外循環〉播種性血管内血液凝固症候群（ＤＩＣ）に伴うアンチトロンビン３低下患者では、血液体外循環時に投与した経験がないので、投与しないことが望ましい。５．２．〈ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制〉ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）２型の患者のうち、脳塞栓又は脳塞栓のおそれのある患者に対しては、治療上の有益性と出血性脳梗塞等の危険性を十分に勘案し、適応を検討すること。５．３．〈ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制〉播種性血管内血液凝固症候群（ＤＩＣ）に対する本剤の有用性は確認されていないので、基礎疾患、合併症等を十分に確認し、鑑別を行うこと。
用法・用量
〈脳血栓症急性期（ラクネを除く）〉通常、成人に、はじめの２日間は１日６管（アルガトロバン水和物として６０ｍｇ）を適当量の輸液で希釈し、２４時間かけて持続点滴静注する。その後の５日間は１回１管（アルガトロバン水和物として１０ｍｇ）を適当量の輸液で希釈し１日朝夕２回、１回３時間かけて点滴静注する。なお、年齢、症状に応じて適宜増減する。〈慢性動脈閉塞症（バージャー病・閉塞性動脈硬化症）〉通常、成人１回１管（アルガトロバン水和物として１０ｍｇ）を輸液で希釈し、１日２回、１回２～３時間かけて点滴静注する。なお、年齢、症状に応じて適宜増減する。〈血液体外循環〉通常、成人に、体外循環開始時に１管（アルガトロバン水和物として１０ｍｇ）を回路内に投与し、体外循環開始後は毎時２．５管（アルガトロバン水和物として２５ｍｇ）より投与を開始する。凝固時間の延長、回路内凝血（残血）、透析効率及び透析終了時の止血状況等を指標に投与量を増減し、患者毎の投与量を決定するが、毎時０．５～４管（アルガトロバン水和物として５～４０ｍｇ）を目安とする。〈ＨＩＴ２型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止〉本剤を適当量の輸液で希釈し、通常、成人にアルガトロバン水和物として０．１ｍｇ／ｋｇを３～５分かけて静脈内投与し、術後４時間までアルガトロバン水和物として６μｇ／ｋｇ／分を目安に静脈内持続投与する。その後抗凝固療法の継続が必要な場合は、０．７μｇ／ｋｇ／分に減量し静脈内持続投与する。なお、持続投与量は目安であり、適切な凝固能のモニタリングにより適宜調節する。〈ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制〉本剤を適当量の輸液で希釈し、通常、成人にアルガトロバン水和物として０．７μｇ／ｋｇ／分より点滴静注を開始し、持続投与する。なお、肝機能障害のある患者や出血のリスクのある患者に対しては、低用量から投与を開始すること。活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）を指標に投与量を増減し、患者毎の投与量を決定する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．〈慢性動脈閉塞症（バージャー病・閉塞性動脈硬化症）〉４週間を超えて投与した経験は少ないので、本剤の投与期間は４週間以内をめどとすること。７．２．〈ＨＩＴ２型における経皮的冠インターベンション施行（発症リスクのある場合を含む）時の血液の凝固防止〉本剤の投与開始から１０分程度で活性化全血凝固時間（ＡＣＴ）を測定し、術後４時間まではＡＣＴが２５０～４５０秒となるように持続投与量を調節すること。ＨＩＴ２型における経皮的冠インターベンション施行（発症リスクのある場合を含む）時の血液の凝固防止の場合、患者の状態により、術後４時間以降の抗凝固療法の継続の要否を判断するが、その後も抗凝固療法の継続が必要な場合は、０．７μｇ／ｋｇ／分に減量後、ａＰＴＴが投与前値の１．５～３倍程度となるよう持続投与量を適宜調節し、適宜ａＰＴＴを測定し、目標とする範囲に達した後は１日に１回ａＰＴＴを測定すること。７．３．〈ＨＩＴ２型における経皮的冠インターベンション施行（発症リスクのある場合を含む）時の血液の凝固防止〉本剤のクリアランスが低下している肝機能障害のある患者に対して術後４時間以降も抗凝固療法が必要な場合は、０．２μｇ／ｋｇ／分に減量するなど注意すること（ａＰＴＴが目標とする範囲に達するまでは、適宜ａＰＴＴを測定し、目標とする範囲に達した後は１日に１回ａＰＴＴを測定すること）。７．４．〈ＨＩＴ２型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止〉本剤による治療開始及び投与量変更時には、次を参考に投与すること。［本剤を１０ｍＬに希釈し、６μｇ／ｋｇ／分で投与する場合の投与速度］１）．〈ＨＩＴ２型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止〉体重４０ｋｇ：アルガトロバン水和物として１４．４ｍｇ／時、希釈液として１４．４ｍＬ／時。２）．〈ＨＩＴ２型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止〉体重５０ｋｇ：アルガトロバン水和物として１８．０ｍｇ／時、希釈液として１８．０ｍＬ／時。３）．〈ＨＩＴ２型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止〉体重６０ｋｇ：アルガトロバン水和物として２１．６ｍｇ／時、希釈液として２１．６ｍＬ／時。４）．〈ＨＩＴ２型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止〉体重７０ｋｇ：アルガトロバン水和物として２５．２ｍｇ／時、希釈液として２５．２ｍＬ／時。［本剤を２０ｍＬに希釈し、０．７μｇ／ｋｇ／分あるいは０．２μｇ／ｋｇ／分で投与する場合の投与速度］１）．〈ＨＩＴ２型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止〉体重４０ｋｇ：（０．７μｇ／ｋｇ／分）アルガトロバン水和物として１．７ｍｇ／時、希釈液として３．４ｍＬ／時、（０．２μｇ／ｋｇ／分）アルガトロバン水和物として０．５ｍｇ／時、希釈液として１．０ｍＬ／時。２）．〈ＨＩＴ２型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止〉体重５０ｋｇ：（０．７μｇ／ｋｇ／分）アルガトロバン水和物として２．１ｍｇ／時、希釈液として４．２ｍＬ／時、（０．２μｇ／ｋｇ／分）アルガトロバン水和物として０．６ｍｇ／時、希釈液として１．２ｍＬ／時。３）．〈ＨＩＴ２型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止〉体重６０ｋｇ：（０．７μｇ／ｋｇ／分）アルガトロバン水和物として２．５ｍｇ／時、希釈液として５．０ｍＬ／時、（０．２μｇ／ｋｇ／分）アルガトロバン水和物として０．７ｍｇ／時、希釈液として１．４ｍＬ／時。４）．〈ＨＩＴ２型（発症リスクのある場合を含む）における経皮的冠インターベンション施行時の血液の凝固防止〉体重７０ｋｇ：（０．７μｇ／ｋｇ／分）アルガトロバン水和物として２．９ｍｇ／時、希釈液として５．８ｍＬ／時、（０．２μｇ／ｋｇ／分）アルガトロバン水和物として０．８ｍｇ／時、希釈液として１．６ｍＬ／時。７．５．〈ＨＩＴ２型における経皮的冠インターベンション施行（発症リスクのある場合を含む）時の血液の凝固防止〉術後４時間以降も抗凝固療法を継続する必要があり、本剤を０．７μｇ／ｋｇ／分に減量後、ａＰＴＴが投与前値の３倍を超えた場合は、本剤の投与を中止すること（本剤投与を再開する場合には、ａＰＴＴが治療域（投与前値の１．５～３倍以下）に回復したことを確認し、再開時の投与量は、投与中止前の１／２の用量を目安にすること）。７．６．〈ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制〉本剤のクリアランスが低下している肝機能障害のある患者、又は出血のリスクのある患者に対しては、低用量（０．２μｇ／ｋｇ／分）から投与を開始するなど注意すること。７．７．〈ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制〉本剤による治療開始時には、次を参考に投与を開始すること。［本剤を２０ｍＬに希釈し、０．７μｇ／ｋｇ／分あるいは０．２μｇ／ｋｇ／分で投与する場合の投与速度］１）．〈ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制〉体重４０ｋｇ：（０．７μｇ／ｋｇ／分）アルガトロバン水和物として１．７ｍｇ／時、希釈液として３．４ｍＬ／時、（０．２μｇ／ｋｇ／分）アルガトロバン水和物として０．５ｍｇ／時、希釈液として１．０ｍＬ／時。２）．〈ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制〉体重５０ｋｇ：（０．７μｇ／ｋｇ／分）アルガトロバン水和物として２．１ｍｇ／時、希釈液として４．２ｍＬ／時、（０．２μｇ／ｋｇ／分）アルガトロバン水和物として０．６ｍｇ／時、希釈液として１．２ｍＬ／時。３）．〈ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制〉体重６０ｋｇ：（０．７μｇ／ｋｇ／分）アルガトロバン水和物として２．５ｍｇ／時、希釈液として５．０ｍＬ／時、（０．２μｇ／ｋｇ／分）アルガトロバン水和物として０．７ｍｇ／時、希釈液として１．４ｍＬ／時。４）．〈ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制〉体重７０ｋｇ：（０．７μｇ／ｋｇ／分）アルガトロバン水和物として２．９ｍｇ／時、希釈液として５．８ｍＬ／時、（０．２μｇ／ｋｇ／分）アルガトロバン水和物として０．８ｍｇ／時、希釈液として１．６ｍＬ／時。７．８．〈ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制〉本剤投与開始後は、ａＰＴＴを投与前値の１．５～３倍の範囲かつ１００秒以下となるように用量を調節すること。なお、ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制の場合、出血のリスクのある患者ではａＰＴＴが、投与前値の１．５～２倍となるように用量を調節すること〔８．３参照〕。７．９．〈ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制〉本剤投与開始２時間後及び本剤の投与量の変更２時間後を目安にａＰＴＴを測定し、投与量を調節する。ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制の場合、肝機能障害がある患者又は出血のリスクがある患者に対しては、本剤投与開始あるいは投与量変更６時間後にもａＰＴＴを測定することが望ましい。ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制の場合、ａＰＴＴが目標とする範囲に達するまでは、適宜ａＰＴＴを測定し、目標とする範囲に達した後は１日に１回ａＰＴＴを測定すること〔８．３参照〕。７．１０．〈ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制〉ａＰＴＴが投与前値の３倍を超えた又はａＰＴＴが１００秒を超えた場合は、本剤の投与を中止すること（本剤投与を再開する場合には、ａＰＴＴが治療域（投与前値の１．５～３倍かつ１００秒以下）に回復したことを確認し、投与中止前の１／２の用量を目安に開始すること）〔８．３参照〕。７．１１．〈ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制〉本剤を使用することにより血小板数が回復し、安定した場合には、経口抗凝固薬（ワルファリン等）による治療の開始を考慮すること（なお、ワルファリンに切り替える場合は、本剤とワルファリンを５日間程度併用すること）。ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制の場合、本剤とワルファリンとの併用時は、ａＰＴＴ及びプロトロンビン時間－国際標準比（ＰＴ－ＩＮＲ）をモニタリングすること（なお、本剤とワルファリンとの相互作用によりＰＴ－ＩＮＲが延長することから、本剤中止後にＰＴ－ＩＮＲが短縮することに注意すること）〔１０．２参照〕。７．１２．〈ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制〉経口抗凝固療法への移行が困難な患者を除き、本剤を漫然と使用しないこと（国内外の臨床試験において本剤投与期間はおおむね７～１４日間であり、また、国内で実施された臨床試験では、ワルファリンへの切り替えができなかった患者１例での投与期間は最長３５日であった）。
使用上の注意情報
（警告）本剤の脳血栓症急性期の臨床試験において、出血性脳梗塞の発現が認められている。脳血栓症の患者に使用する場合には、臨床症状及びコンピューター断層撮影による観察を十分に行い、出血が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと〔２．１、２．３、８．２、１１．１．１参照〕。（禁忌）２．１．出血している患者：頭蓋内出血、出血性脳梗塞、血小板減少性紫斑病、血管障害による出血傾向、血友病その他の凝固障害、月経期間中、手術時、消化管出血、尿路出血、喀血、流早産・分娩直後等性器出血を伴う妊産婦等［出血している患者に投与した場合には止血が困難になるおそれがある］〔１．警告の項、９．５．１参照〕。２．２．脳塞栓［ヘパリン起因性血小板減少症＜ＨＩＴ＞２型を除く］又は脳塞栓のおそれ［ヘパリン起因性血小板減少症＜ＨＩＴ＞２型を除く］がある患者［出血性脳梗塞を起こすおそれがある］。２．３．重篤な意識障害を伴う大梗塞の患者［大梗塞の患者は出血性脳梗塞を起こすおそれがある］〔１．警告の項参照〕。２．４．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（重要な基本的注意）８．１．〈効能共通〉血液凝固能検査等の出血管理を十分に行いつつ使用すること。８．２．〈脳血栓症急性期（ラクネを除く）〉本剤の投与により出血性脳梗塞、脳内出血を助長する可能性があるので、臨床症状及びコンピューター断層撮影による観察を十分に行い、出血が認められた場合には直ちに投与を中止すること〔１．警告の項参照〕。８．３．〈ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制〉本剤を投与する際には、血小板数、ａＰＴＴ及びプロトロンビン時間（ＰＴ）等を観察しながら、出血のリスクを考慮して慎重に投与すること〔７．８－７．１０参照〕。８．４．〈ＨＩＴ２型における血栓症の発症抑制〉本剤投与中に肝機能障害が発現した場合は、投与継続によるリスクとベネフィットを慎重に判断し、投与継続の可否を検討し、また、投与を継続する場合は、肝機能及びＰＴ、ａＰＴＴを頻回に検査し、観察を十分に行うこと。８．５．〈ＨＩＴ２型における経皮的冠インターベンション施行（発症リスクのある場合を含む）時の血液の凝固防止〉本剤のクリアランスが低下している肝機能障害、又は出血のリスクのある患者に対する本剤の使用経験の報告はないことから、このような患者では、治療上のリスクとベネフィットを十分に勘案し、適応を検討すること。また、投与の際は十分な観察を行うこと。８．６．〈血液体外循環〉出血性病変又は出血傾向を有する患者の血液体外循環時には観察を十分に行い、出血増悪がみられた場合には減量又は投与を中止すること。８．７．〈血液体外循環〉血液体外循環の場合、外来透析患者では、穿刺部の止血を確認してから帰宅させること。８．８．〈血液体外循環〉本剤を使用することによりアンチトロンビン３低下状態の血液体外循環でアンチトロンビン３が７０％以上に回復し体外循環路内の凝血（残血）が管理可能となったときはヘパリンＮａ、ヘパリンＣａの使用を速やかに検討し本剤を漫然と使用しないこと。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．出血の可能性のある患者：消化管潰瘍、内臓腫瘍、消化管憩室炎、大腸炎、亜急性細菌性心内膜炎、脳出血の既往歴のある患者、血小板減少している患者、重症高血圧症、重症糖尿病の患者、手術後の患者等：出血を起こすおそれがある。（肝機能障害患者）９．３．１．重篤な肝障害のある患者：本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。（妊婦）９．５．１．流早産・分娩直後等性器出血を伴う妊産婦には投与しないこと〔２．１参照〕。９．５．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）減量するなど注意すること（一般に生理機能が低下している）。なお、６５歳以上の高齢者における副作用発現率は、脳血栓症急性期の使用成績調査では７．８％（１８４／２３５７例）、慢性動脈閉塞症の使用成績調査では３．４％（１１７／３３９２例）であった。（相互作用）１０．２．併用注意：１）．抗凝固剤（ヘパリン、ワルファリン等）〔７．１１参照〕［出血傾向の増強を起こすおそれがあるので、本剤を減量するなど注意すること（血液凝固作用を阻害することにより、凝固時間を延長するためと考えられる）］。２）．血栓溶解剤（アルテプラーゼ、ウロキナーゼ等）［出血傾向の増強を起こすおそれがあるので、本剤を減量するなど注意すること（プラスミノーゲンをプラスミンに変換させ、生成したプラスミンがフィブリンを分解し血栓を溶解するためと考えられる）］。３）．フィブリノーゲン低下作用を有する酵素製剤（バトロキソビン等）［出血傾向の増強を起こすおそれがあるので、本剤を減量するなど注意すること（フィブリノーゲンが低下するためと考えられる）］。４）．血小板凝集抑制作用を有する薬剤：①．血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン、オザグレルナトリウム、チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル硫酸塩、シロスタゾール、ジピリダモール等）［〈効能共通〉出血傾向の増強を起こすおそれがあるので、本剤を減量するなど注意すること（血小板凝集を抑制するためと考えられる）］。②．血小板凝集抑制作用を有する薬剤（アスピリン、オザグレルナトリウム、チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル硫酸塩、シロスタゾール、ジピリダモール等）［〈ＨＩＴ２型における経皮的冠インターベンション施行（発症リスクのある場合を含む）時の血液の凝固防止〉出血傾向の増強を起こすおそれがあるので、本剤を減量するなど注意すること（経皮的冠インターベンション施行において併用が必須とされる薬剤（アスピリン、チクロピジン塩酸塩、クロピドグレル硫酸塩等）との併用を理由に本剤を減量しないこと）（血小板凝集を抑制するためと考えられる）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、出血の危険性が増大する。１３．２．処置過量投与時、出血性合併症が発現した場合は本剤の投与を中止し、出血の原因を確認すること（本剤の抗凝固作用を中和する薬剤は知られていないので、症状に応じて、外科的止血や新鮮凍結血漿輸注など適切な処置を行うこと）。（適用上の注意）１４．１．薬剤投与時の注意本剤はそのまま静脈内に投与せずに希釈して使用すること（本剤を原液のまま投与すると、溶血を起こすおそれがある）。（取扱い上の注意）外箱開封後は遮光保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．出血性脳梗塞（０．５％）：脳血栓症急性期の患者に使用した場合あらわれることがある〔１．警告の項参照〕。１１．１．２．脳出血、消化管出血（いずれも頻度不明）。１１．１．３．ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）：蕁麻疹、血圧低下、呼吸困難等があらわれることがある。１１．１．４．劇症肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）。１１．２．その他の副作用１）．血液：（０．１～５％未満）血尿、貧血（赤血球減少、ヘモグロビン減少、ヘマトクリット値減少）、白血球増多、白血球減少、血小板減少、（頻度不明）凝固時間延長、出血。２）．過敏症：（０．１～５％未満）皮疹（紅斑性発疹等）、（頻度不明）そう痒、蕁麻疹。３）．血管：（０．１～５％未満）血管痛、血管炎。４）．肝臓：（０．１～５％未満）ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、ＡＬＰ上昇、ＬＤＨ上昇、総ビリルビン上昇、（頻度不明）γ－ＧＴＰ上昇。５）．腎臓：（０．１～５％未満）ＢＵＮ上昇、（頻度不明）クレアチニン上昇。６）．消化器：（０．１～５％未満）下痢、食欲不振、腹痛、（頻度不明）嘔吐。７）．その他：（０．１～５％未満）頭痛、不整脈、熱感、過換気症候群、呼吸困難、血圧上昇、（頻度不明）四肢疼痛、四肢のしびれ、ふらつき、心悸亢進、潮紅、悪寒、発熱、発汗、胸痛、血圧低下、浮腫、腫脹、倦怠感、血清総蛋白減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序トロンビンを選択的かつ直接的に阻害する。アルガトロバン水和物の三本足（トライポッド）構造がトロンビンの活性部位の近傍に立体的に結合することにより、トロンビンによるフィブリン生成、血小板凝集及び血管収縮の３つの作用を抑制する（ｉｎｖｉｔｒｏ）。１８．２ヒト血液凝固時間の延長作用１８．２．１健康成人にアルガトロバン水和物２．２５ｍｇを３０分間かけて点滴静注したとき、部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）は１．４８倍、ＰＴは１．１８倍に延長した。１８．２．２脳血栓症急性期患者に１日あたりアルガトロバン水和物６０ｍｇを２日間持続点滴静注したとき、ａＰＴＴは１．５倍に延長した。１８．２．３慢性動脈閉塞症患者にアルガトロバン水和物１０ｍｇを３時間かけて点滴静注したとき、ａＰＴＴは１．３８倍に延長した。１８．２．４血液透析患者にアルガトロバン水和物を１時間あたり１２～４８ｍｇ投与したときＰＴＴは３．４倍に延長した。１８．３脳血栓症急性期における凝固亢進状態に及ぼす作用脳血栓症急性期患者においてアルガトロバン水和物投与によりフィブリノペプチドＡ（ＦＰＡ）が有意に低下した。１８．４阻血肢の組織酸素分圧等に及ぼす作用慢性動脈閉塞症患者においてアルガトロバン水和物投与により阻血肢の経皮的組織酸素分圧、皮膚温度、深部温度が有意に上昇した。１８．５選択的抗トロンビン作用ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、トロンビンによるフィブリンの生成、血小板凝集及び血管収縮を強力に阻害した。他のトリプシン様セリンプロテアーゼに対する阻害作用は著しく弱く、作用はトロンビン選択的であった。１８．６血液凝固時間の延長作用ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ａＰＴＴを濃度に依存して延長した。ヘパリンのような急激な延長は認められなかった。１８．７各種モデルにおける効果１８．７．１脳血栓症光増感反応による中大脳動脈血栓症モデル（ラット）に対し、ＩｓｃｈｅｍｉｃＰｅｎｕｍｂｒａにおける局所脳血流量改善、フィブリン微小血栓生成抑制、梗塞領域の拡大抑制及び片麻痺様神経症候の改善作用を示した。１８．７．２慢性動脈閉塞症大腿動脈内乳酸注入による末梢動脈閉塞症モデル（ラット）に対し、病変の進展を抑制した。１８．７．３血液体外循環（１）アンチトロンビンＩＩＩ低下動物での血栓生成を抑制した（ラット、マウス）。ヘパリンは同様の試験で血栓生成抑制作用を示さなかった。（２）体外循環モデル（イヌ）に対し、アルガトロバン水和物の単独使用により体外循環を行うことができた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験〈脳血栓症急性期〉１７．１．１国内後期第ＩＩ相試験脳血栓症急性期患者を対象として、はじめの２日間にアルガトロバン水和物３０ｍｇ／日あるいは６０ｍｇ／日を持続点滴静注し、３日目以降５日間はアルガトロバン水和物１０ｍｇを１日２回、３時間かけて点滴静注したプラセボ対照二重盲検比較試験において、投与開始７日後の最終全般改善度（改善以上）はアルガトロバン水和物３０ｍｇ群で４３．５％（２０／４６例）、アルガトロバン水和物６０ｍｇ群で４７．７％（２１／４４例）、プラセボ群で３１．９％（１５／４７例）であった。副作用の発現頻度はアルガトロバン水和物群で３．２％（３／９４例）であった。主な副作用は頭痛２．１％（２／９４例）であった。注）本剤の脳血栓症急性期に対し、承認されている用法及び用量は「通常、成人に、はじめの２日間は１日６管（アルガトロバン水和物として６０ｍｇ）を適当量の輸液で希釈し、２４時間かけて持続点滴静注する。その後の５日間は１回１管（アルガトロバン水和物として１０ｍｇ）を適当量の輸液で希釈し１日朝夕２回、１回３時間かけて点滴静注する。なお、年齢、症状に応じて適宜増減する。」である。〈脳血栓症〉１７．１．２国内第ＩＩＩ相試験脳血栓症患者を対象として、アルガトロバン水和物６０ｍｇをはじめの２日間に持続点滴静注し、３日目以降５日間はアルガトロバン水和物１０ｍｇ／回を１日２回、３時間かけて持続点滴静注した二重盲検比較試験において、投与開始７日後の最終全般改善度（改善以上）は３５．７％（３５／９８例）であった。副作用の発現頻度は６．０％（６／１００例）であった。副作用の内訳は嘔気、心窩部膨満感、不整脈、発疹・皮疹（薬疹）・紅斑、胸部不快感、過換気症候群、血尿、出血性梗塞いずれも１．０％（１／１００例）であった。〈慢性動脈閉塞症〉１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験慢性動脈閉塞症患者を対象として、アルガトロバン水和物１０ｍｇを１日２回４週間点滴静注した二重盲検比較試験において、改善度（改善以上）は５９．２％（２９／４９例）であった。副作用の発現頻度は１０．０％（７／７０例）であった。主な副作用は上腹部（胃）痛（心窩部疼痛）、四肢の疼痛でいずれも２．９％（２／７０例）であった。〈ＨＩＴＩＩ型における血栓症の発症抑制〉１７．１．４国内臨床試験ＨＩＴ患者６例、血栓塞栓症を伴うＨＩＴ患者２例の計８例を対象とした医師主導治験で、死亡、四肢切断に至った症例は認められず、新たに血栓塞栓症が発現した症例は１例であった。１７．１．５海外臨床試験ＨＩＴ患者及び血栓塞栓症を伴うＨＩＴ患者に対し、抗トロンビン剤を使用しなかったヒストリカルコントロールを対照とした有効性及び安全性試験（試験１）と追加の有効性及び安全性試験（試験２）が米国で実施された。試験１では、ＨＩＴ患者１６０例、血栓塞栓症を伴うＨＩＴ患者１４４例の計３０４例が登録された。主要評価項目（複合評価項目）「３７日の観察期間中における死亡（すべての原因）、四肢切断（すべての原因）又は新規血栓症」の発現率は、ＨＩＴ患者ではヒストリカルコントロール群３８．８％（５７／１４７例）に対し、アルガトロバン水和物投与群２５．６％（４１／１６０例）であった。血栓塞栓症を伴うＨＩＴ患者ではヒストリカルコントロール群５６．５％（２６／４６例）に対し、アルガトロバン水和物投与群４３．８％（６３／１４４例）であった。試験２では、ＨＩＴ患者１２５例、血栓塞栓症を伴うＨＩＴ患者１３９例の計２６４例が登録された。試験１と同一の複合評価項目における発現率は、ＨＩＴ患者ではヒストリカルコントロール群３８．８％（５７／１４７例）に対し、アルガトロバン水和物投与群２５．６％（３２／１２５例）であった。血栓塞栓症を伴うＨＩＴ患者ではヒストリカルコントロール群５６．５％（２６／４６例）に対し、アルガトロバン水和物投与群４１．０％（５７／１３９例）であった。１７．２製造販売後調査等〈血液体外循環〉１７．２．１特定使用成績調査先天性アンチトロンビンＩＩＩ欠乏患者及びアンチトロンビンＩＩＩ活性が７０％未満の患者８０例を対象とした調査で、アンチトロンビンＩＩＩ活性の回復及び透析回路内残血等の改善が認められ、有効率（有効以上）は７９．７％（４７／５９例）であった。８０例中報告された副作用は１７．５％（１４例）で、その内訳は血小板・出血凝血障害１２．５％（１０例）、赤血球障害６．３％（５例）、肝臓・胆管系障害２．５％（２例）、代謝・栄養障害２．５％（２例）、白血球・網内系障害１．３％（１例）であった。