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アマルエット配合錠１番「ＤＳＥＰ」
| 一般名 | アムロジピンベシル酸塩・アトルバスタチンカルシウム水和物（１）錠 |
|---|---|
| YJコード | 2190101F1039 |
| 剤型・規格 | 錠剤・１錠 |
| 薬価 | 14.20円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
本剤（アムロジピン・アトルバスタチン配合剤）は、アムロジピン及びアトルバスタチンによる治療が適切である高血圧症と高コレステロール血症を併発、又は高血圧症と家族性高コレステロール血症を併発、又は狭心症と高コレステロール血症を併発、又は狭心症と家族性高コレステロール血症を併発している患者に使用する。なお、アムロジピンとアトルバスタチンの効能・効果は次のとおりである。〈アムロジピン〉１）．高血圧症。２）．狭心症。〈アトルバスタチン〉１）．高コレステロール血症。２）．家族性高コレステロール血症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．原則として、アムロジピン及びアトルバスタチンを併用、あるいはいずれか一方を使用している場合に、本剤の使用を検討すること。なお、両有効成分のいずれか一方を服用している患者に本剤を使用する場合は、患者の状態を十分に考慮した上で、各単剤の併用よりも本剤の投与が適切であるか慎重に判断すること。５．２．アムロジピンは効果発現が緩徐であるため、本剤は緊急な治療を要する不安定狭心症には効果が期待できない。５．３．適用の前に十分な検査を実施し、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症であることを確認した上で本剤の適用を考慮すること。５．４．家族性高コレステロール血症ホモ接合体については、ＬＤＬ－アフェレーシス等の非薬物療法の補助として、あるいはそれらの治療法が実施不能な場合に本剤の適用を考慮すること。
用法・用量
本剤（アムロジピン・アトルバスタチン配合剤）は、１日１回経口投与する。なお、次のアムロジピンとアトルバスタチンの用法・用量に基づき、患者毎に用量を決めること。・アムロジピン〈高血圧症〉通常、成人にはアムロジピンとして２．５～５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、症状に応じ適宜増減するが、効果不十分な場合には１日１回１０ｍｇまで増量することができる。〈狭心症〉通常、成人にはアムロジピンとして５ｍｇを１日１回経口投与する。なお、症状に応じ適宜増減する。・アトルバスタチン〈高コレステロール血症〉通常、成人にはアトルバスタチンとして１０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、重症の場合は１日２０ｍｇまで増量できる。〈家族性高コレステロール血症〉通常、成人にはアトルバスタチンとして１０ｍｇを１日１回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、重症の場合は１日４０ｍｇまで増量できる。（用法及び用量に関連する注意）本剤（アムロジピン・アトルバスタチン配合剤）は次の４製剤がある。１番：アムロジピン２．５ｍｇ／アトルバスタチン５ｍｇ２番：アムロジピン２．５ｍｇ／アトルバスタチン１０ｍｇ３番：アムロジピン５ｍｇ／アトルバスタチン５ｍｇ４番：アムロジピン５ｍｇ／アトルバスタチン１０ｍｇ前記配合用量以外の用量を投与する場合は、個別のアムロジピン製剤又はアトルバスタチン製剤を用いることができるが、それぞれの成分の用法・用量の範囲内で投与すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分又はジヒドロピリジン系化合物に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．肝代謝能が低下していると考えられる次のような患者（急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸）〔９．３．１、１６．６．２参照〕。２．３．妊婦又は妊娠している可能性のある女性及び授乳婦〔９．５妊婦、９．６授乳婦の項参照〕。２．４．グレカプレビル・ピブレンタスビル投与中の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は、アムロジピン２．５ｍｇとアトルバスタチン５ｍｇとの配合剤であり、アムロジピンとアトルバスタチン双方の副作用が発現するおそれがあることに留意すること〔１１．副作用の項参照〕。８．２．アムロジピンの降圧作用に基づくめまい等があらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。８．３．アムロジピンは血中濃度半減期が長く投与中止後も緩徐な降圧効果が認められるので、本剤投与中止後に他の降圧剤を使用するときは、用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。８．４．あらかじめ高コレステロール血症治療の基本である食事療法を行い、更に運動療法や高血圧、喫煙等の虚血性心疾患のリスクファクターの軽減等も十分考慮すること。８．５．投与中は血中脂質値を定期的に検査し、治療に対する反応が認められない場合には投与を中止すること。８．６．アトルバスタチン投与により劇症肝炎等の肝炎があらわれることがあるので、悪心・嘔吐、倦怠感等の症状があらわれた場合には本剤を中止し、医師等に連絡するよう患者に指導し、投与中は投与開始又は増量時より１２週までの間に１回以上、それ以降は定期的（半年に１回等）に肝機能検査を行うこと〔１１．１．７参照〕。８．７．アトルバスタチン投与により無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少症があらわれることがあるので、定期的に検査を行うなど十分な観察を行うこと〔１１．１．９参照〕。８．８．アトルバスタチン投与により高血糖、糖尿病があらわれることがあるので、口渇、頻尿、全身倦怠感等の症状の発現に注意するとともに、定期的に検査を行うなど十分な観察を行うこと〔１１．１．１１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．過度に血圧の低い患者：アムロジピン投与により、さらに血圧が低下するおそれがある。９．１．２．糖尿病の患者：アトルバスタチン投与により、糖尿病を悪化させることがある。９．１．３．横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある次の患者。・甲状腺機能低下症の患者。・遺伝性筋疾患（筋ジストロフィー等）又はその家族歴のある患者。・薬剤性筋障害の既往歴のある患者。・アルコール中毒の患者。〔１０．２、１１．１．５参照〕。９．１．４．重症筋無力症又はその既往歴のある患者：アトルバスタチン投与により重症筋無力症（眼筋型、全身型）が悪化又は再発することがある〔１１．１．１３参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．重篤な腎機能障害のある患者：アムロジピンによる降圧に伴い腎機能が低下することがある。９．２．２．腎障害又はその既往歴のある患者：アトルバスタチン投与による横紋筋融解症の報告例の多くが腎機能障害を有する患者であり、また、横紋筋融解症に伴って急激な腎機能の悪化が認められている〔１１．１．５参照〕。９．２．３．腎機能検査値異常のある患者：本剤とフィブラート系薬剤を併用する場合には、治療上やむを得ないと判断される場合にのみ併用すること。腎機能検査値異常のある患者に、アトルバスタチンとフィブラート系薬剤を併用すると、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいので、やむを得ず併用する場合には、定期的に腎機能検査等を実施し、自覚症状＜筋肉痛・脱力感＞の発現、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇並びに血清クレアチニン上昇等の腎機能の悪化を認めた場合は直ちに投与を中止すること〔１０．２、１１．１．５参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．肝代謝能が低下していると考えられる次のような患者（急性肝炎、慢性肝炎の急性増悪、肝硬変、肝癌、黄疸）：投与しないこと（アトルバスタチンの血漿中濃度が上昇し、副作用の発現頻度が増加するおそれがあり、また、アトルバスタチンは主に肝臓において作用し代謝されるので、肝障害を悪化させるおそれがある）〔２．２、１６．６．２参照〕。９．３．２．肝機能障害患者：増量時には慎重に投与すること（アムロジピン高用量（１０ｍｇ）において副作用の発現率が高まる可能性があり、本剤は主に肝で代謝されるため、血中濃度半減期の延長及び血中濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）が増大することがある）〔１６．６．２参照〕。９．３．３．肝障害＜急性肝炎・慢性肝炎の急性増悪・肝硬変・肝癌・黄疸を除く＞又はその既往歴のある患者：アトルバスタチンは主に肝臓において作用し代謝されるので、肝障害を悪化させるおそれがある〔１６．６．２参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。アムロジピンの動物実験において、妊娠末期に投与すると妊娠期間延長及び分娩時間延長することが認められている。アトルバスタチンの動物実験において、出生仔数減少及び生存・発育に対する影響が認められ、胎仔生存率低下と胎仔発育抑制が認められている。また、ラットに他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤を大量投与した場合に胎仔骨格奇形が報告されている。更に、ヒトでは、他のＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤で、妊娠３カ月までの間に服用したとき、胎児に先天性奇形があらわれたとの報告がある〔２．３参照〕。（授乳婦）投与しないこと（アムロジピンはヒト母乳中に移行することが報告されており、アトルバスタチンの動物実験（ラット）において、乳汁中へ移行することが報告されている）〔２．３参照〕。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（高齢者）一般に生理機能が低下しており、アムロジピン血中濃度増加及びアトルバスタチン血中濃度増加することがある。アムロジピンは低用量（２．５ｍｇ／日）から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること（一般に過度の降圧は好ましくないとされている）。副作用が発現した場合には投与を中止するなど、適切な処置を行うこと（高齢者では、アトルバスタチン投与により横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある）〔１１．１．５、１６．６．３参照〕。（相互作用）アトルバスタチンは、主として肝の薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４により代謝される。また、Ｐ－糖蛋白質（Ｐ－ｇｐ）、乳癌耐性蛋白（ＢＣＲＰ）、有機アニオントランスポーター（ＯＡＴＰ）１Ｂ１／１Ｂ３の基質である。アムロジピンの代謝には主として薬物代謝酵素ＣＹＰ３Ａ４が関与していると考えられている。１０．１．併用禁忌：〈アトルバスタチン〉グレカプレビル・ピブレンタスビル＜マヴィレット＞〔２．４参照〕［グレカプレビル・ピブレンタスビル（４００ｍｇ・１２０ｍｇ）との併用により、アトルバスタチンのＡＵＣが８．２８倍・Ｃｍａｘが２２．０倍に上昇したとの報告があり、本剤の血中濃度が上昇し副作用が発現しやすくなるおそれがある（＜機序＞グレカプレビルのＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３及びＢＣＲＰ阻害、ピブレンタスビルのＯＡＴＰ１Ｂ１及びＢＣＲＰ阻害に基づく作用によるものと考えられている）］。１０．２．併用注意：１）．〈アムロジピン〉①．〈アムロジピン〉降圧作用を有する薬剤［降圧作用が増強されるおそれがある（相互に作用を増強するおそれがある）］。②．〈アムロジピン〉ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（エリスロマイシン、ジルチアゼム、リトナビル、ニルマトレルビル・リトナビル、イトラコナゾール等）［エリスロマイシン及びジルチアゼムとの併用により、アムロジピンの血中濃度が上昇したとの報告がある（アムロジピンの代謝が競合的に阻害される可能性が考えられる）］。③．〈アムロジピン〉ＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン等）［アムロジピンの血中濃度が低下するおそれがある（アムロジピンの代謝が促進される可能性が考えられる）］。④．〈アムロジピン〉グレープフルーツジュース［アムロジピンの降圧作用が増強されるおそれがある（グレープフルーツに含まれる成分がアムロジピンの代謝を阻害し、アムロジピンの血中濃度が上昇する可能性が考えられる）］。⑤．〈アムロジピン〉タクロリムス［併用によりタクロリムスの血中濃度が上昇し腎障害等のタクロリムスの副作用が発現するおそれがあるので、併用時にはタクロリムスの血中濃度をモニターし、必要に応じてタクロリムスの用量を調整すること（アムロジピンとタクロリムスは、主としてＣＹＰ３Ａ４により代謝されるため、併用によりタクロリムスの代謝が阻害される可能性が考えられる）］。２）．〈アトルバスタチン〉①．〈アトルバスタチン〉フィブラート系薬剤（ベザフィブラート等）〔９．１．３、９．２．３、１１．１．５参照〕［筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある（＜機序＞フィブラート系薬剤とＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との副作用誘発性の相加作用が示唆されている＜危険因子＞腎機能に関する臨床検査値に異常が認められる患者）］。②．〈アトルバスタチン〉ニコチン酸製剤（ニセリトロール等）〔１１．１．５参照〕［筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある（＜機序＞ニコチン酸製剤とＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との副作用誘発性の相加作用が示唆されている＜危険因子＞腎機能障害）］。③．免疫抑制剤：ａ．〈アトルバスタチン〉免疫抑制剤（シクロスポリン等）〔１１．１．５参照〕［筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある（＜機序＞シクロスポリンとＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との副作用誘発性の相加作用、シクロスポリンによるＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の代謝・胆汁中排泄に対する競合阻害に基づく相互作用、シクロスポリンによるアトルバスタチンの肝への取り込み阻害に基づく相互作用が示唆されている＜危険因子＞腎機能障害）］。ｂ．〈アトルバスタチン〉免疫抑制剤（シクロスポリン等）〔１１．１．５参照〕［シクロスポリンとの併用により、アトルバスタチンのＡＵＣ０－２４ｈが８．７倍に上昇したとの報告がある（＜機序＞シクロスポリンとＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤との副作用誘発性の相加作用、シクロスポリンによるＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤の代謝・胆汁中排泄に対する競合阻害に基づく相互作用、シクロスポリンによるアトルバスタチンの肝への取り込み阻害に基づく相互作用が示唆されている＜危険因子＞腎機能障害）］。④．〈アトルバスタチン〉アゾール系抗真菌薬（イトラコナゾール等）、エリスロマイシン〔１１．１．５参照〕［筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とし、急激な腎機能悪化を伴う横紋筋融解症があらわれやすいとの報告がある（＜機序＞アゾール系抗真菌薬又はエリスロマイシンのＣＹＰ３Ａに対する阻害作用が考えられている＜危険因子＞腎機能障害）］。⑤．〈アトルバスタチン〉クラリスロマイシン［アトルバスタチンの血漿中薬物濃度の有意な上昇（Ｃｍａｘ：＋５５．９％、ＡＵＣ０－Ｔｌａｓｔ：＋８１．８％）がみられた（＜機序＞クラリスロマイシンのＣＹＰ３Ａ４に対する阻害作用が考えられている）］。⑥．〈アトルバスタチン〉ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ロピナビル・リトナビル等）［ロピナビル・リトナビルとの併用によりアトルバスタチンのＡＵＣが５．８８倍に上昇するとの報告がある（＜機序＞これらの薬剤によるＣＹＰ３Ａ４の阻害が考えられている）］。⑦．〈アトルバスタチン〉ニルマトレルビル・リトナビル［併用によりアトルバスタチンの血中濃度が上昇するおそれがあり、アトルバスタチンの副作用が発現しやすくなるおそれがあるため、十分な観察を行いながら慎重に投与し、必要に応じて減量や休薬等の適切な措置を講ずること（＜機序＞アトルバスタチンの代謝を競合的に阻害するためと考えられている）］。⑧．〈アトルバスタチン〉エンシトレルビルフマル酸［併用によりアトルバスタチンの血中濃度が上昇し副作用が発現しやすくなるおそれがある（＜機序＞エンシトレルビルフマル酸のＣＹＰ３Ａに対する阻害作用が考えられている）］。⑨．〈アトルバスタチン〉グラゾプレビル［グラゾプレビル（２００ｍｇ）との併用によりアトルバスタチンの血漿中薬物濃度が上昇＜Ｃｍａｘ：５．６６倍＞、アトルバスタチンの血漿中薬物濃度が上昇＜ＡＵＣ０－∞：３．００倍＞したとの報告がある（＜機序＞グラゾプレビルによる腸管のＣＹＰ３Ａ及びＢＣＲＰの阻害が考えられている）］。⑩．〈アトルバスタチン〉レテルモビル［レテルモビルとの併用によりアトルバスタチンの血漿中薬物濃度が上昇した（Ｃｍａｘ：２．１７倍、ＡＵＣ０－∞：３．２９倍）との報告がある（＜機序＞レテルモビルによるＣＹＰ３Ａ、ＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３及びＢＣＲＰの阻害が考えられている）］。⑪．〈アトルバスタチン〉フチバチニブ［併用によりアトルバスタチンの血中濃度が上昇し副作用が発現しやすくなるおそれがある（＜機序＞フチバチニブによるＢＣＲＰの阻害が考えられている）］。⑫．〈アトルバスタチン〉グレープフルーツジュース［グレープフルーツジュース１．２Ｌ／日との併用により、アトルバスタチンのＡＵＣ０－７２ｈが約２．５倍に上昇したとの報告がある（＜機序＞グレープフルーツジュースによるＣＹＰ３Ａ４の阻害が考えられている）］。⑬．〈アトルバスタチン〉エファビレンツ［アトルバスタチンの血漿中薬物濃度が低下した（Ｃｍａｘ：－１２％、ＡＵＣ０－２４ｈ：－４３％）との報告がある（＜機序＞エファビレンツによるＣＹＰ３Ａ４の誘導が考えられている）］。⑭．〈アトルバスタチン〉リファンピシン［リファンピシン投与１７時間後にアトルバスタチンを投与したところアトルバスタチンの血漿中薬物濃度が低下した（Ｃｍａｘ：－４０％、ＡＵＣ：－８０％）との報告がある（＜機序＞リファンピシンによるＣＹＰ３Ａ４の誘導が考えられている）］。⑮．〈アトルバスタチン〉ベキサロテン［ベキサロテンとの併用により本剤のＡＵＣが約５０％低下したとの報告がある（＜機序＞ベキサロテンによるＣＹＰ３Ａ４の誘導が考えられている）］。⑯．〈アトルバスタチン〉陰イオン交換樹脂＜経口＞［アトルバスタチンの血漿中薬物濃度が約２５％低下したが、ＬＤＬ－コレステロールの低下率はそれぞれを単独で使用したときより大きかった（＜機序＞これらの薬剤によるアトルバスタチンの吸収阻害（吸着）に基づく血漿中薬物濃度の低下が考えられている）］。⑰．〈アトルバスタチン〉ジゴキシン［定常状態において血漿中ジゴキシン濃度が上昇する（アトルバスタチン１０ｍｇ投与でＣｍａｘ：＋９．９％、ＡＵＣ０－２４ｈ：＋３．６％、ＣＬｒ：１２９→１２８ｍＬ／ｍｉｎ、８０ｍｇ投与でＣｍａｘ：＋２０．０％、ＡＵＣ０－２４ｈ：＋１４．８％、ＣＬｒ：１６０→１４９ｍＬ／ｍｉｎ）ことが報告されているので、併用する場合は、血漿中薬物濃度のモニターを十分に行うこと（＜機序＞アトルバスタチンによるジゴキシンのＰ－ｇｐを介した排出の抑制が示唆されている）］。⑱．〈アトルバスタチン〉経口避妊薬（ノルエチンドロン－エチニルエストラジオール）［ノルエチンドロン（Ｃｍａｘ：＋２４％、ＡＵＣ０－２４ｈ：＋２８％）及びエチニルエストラジオール（Ｃｍａｘ：＋３０％、ＡＵＣ０－２４ｈ：＋１９％）の血漿中濃度の上昇が認められた（＜機序＞アトルバスタチンによるノルエチンドロン及びエチニルエストラジオールの初回通過効果の減少が考えられている）］。（過量投与）１３．１．症状アムロジピンの過量投与において、過度の末梢血管拡張により、ショックを含む著しい血圧低下と反射性頻脈を起こすことがある。１３．２．処置過量投与時、特異的な解毒薬はない（アムロジピンは蛋白結合率が高いため、透析による除去は有効ではない）。また、アムロジピン服用直後に活性炭を投与した場合、アムロジピンのＡＵＣは９９％減少し、服用２時間後では４９％減少したことから、アムロジピン過量投与時の吸収抑制処置として活性炭投与が有効であると報告されている。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（その他の注意）１５．１．臨床使用に基づく情報因果関係は明らかでないが、アムロジピンによる治療中に心筋梗塞や不整脈（心室性頻拍を含む）がみられたとの報告がある。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと〔８．１参照〕。１１．１．重大な副作用１１．１．１．〈アムロジピン〉劇症肝炎（頻度不明）、肝機能障害（０．１％未満）、黄疸（０．１％未満）：ＡＳＴ上昇、ＡＬＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。１１．１．２．〈アムロジピン〉無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（０．１％未満）、血小板減少（頻度不明）。１１．１．３．〈アムロジピン〉房室ブロック（０．１％未満）：徐脈、めまい等があらわれることがある。１１．１．４．〈アムロジピン〉横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと（また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること）。１１．１．５．〈アトルバスタチン〉横紋筋融解症（頻度不明）、ミオパチー（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある（また、ミオパチーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、筋肉圧痛や著明なＣＫ上昇があらわれた場合には投与を中止すること）〔９．１．３、９．２．２、９．２．３、９．８高齢者の項、１０．２参照〕。１１．１．６．〈アトルバスタチン〉免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）：近位筋脱力、ＣＫ高値、炎症を伴わない筋線維壊死、抗ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素抗体陽性（抗ＨＭＧＣＲ抗体陽性）等を特徴とする免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれ、投与中止後も持続する例が報告されているので、患者の状態を十分に観察すること（なお、免疫抑制剤投与により改善がみられたとの報告例がある）。１１．１．７．〈アトルバスタチン〉劇症肝炎（頻度不明）、肝炎（頻度不明）、肝機能障害（０．１％未満）、黄疸（頻度不明）〔８．６参照〕。１１．１．８．〈アトルバスタチン〉過敏症（頻度不明）：血管神経性浮腫、アナフィラキシー反応、蕁麻疹を含む過敏症状があらわれたとの報告がある。１１．１．９．〈アトルバスタチン〉無顆粒球症（頻度不明）、汎血球減少症（頻度不明）、血小板減少症（頻度不明）〔８．７参照〕。１１．１．１０．〈アトルバスタチン〉中毒性表皮壊死融解症（ＴｏｘｉｃＥｐｉｄｅｒｍａｌＮｅｃｒｏｌｙｓｉｓ：ＴＥＮ）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ－Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）：水疱性発疹があらわれたとの報告がある。１１．１．１１．〈アトルバスタチン〉高血糖（０．１％未満）、糖尿病（頻度不明）〔８．８参照〕。１１．１．１２．〈アトルバスタチン〉間質性肺炎（頻度不明）：長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部Ｘ線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。１１．１．１３．〈アトルバスタチン〉重症筋無力症（頻度不明）：重症筋無力症（眼筋型重症筋無力症、全身型重症筋無力症）が発症又は重症筋無力症悪化（眼筋型重症筋無力症悪化、全身型重症筋無力症悪化）することがある〔９．１．４参照〕。１１．２．その他の副作用１）．過敏症：（１％未満＊）そう痒、（頻度不明※）光線過敏、発疹、多形紅斑、蕁麻疹、血管炎、血管浮腫。２）．皮膚：（頻度不明※）脱毛、帯状疱疹、発赤、皮膚変色、皮膚乾燥、皮膚亀裂、多汗、爪障害。３）．血液：（１％未満＊）好酸球増加、（頻度不明※）血小板減少、白血球減少、白血球増加、貧血、紫斑。４）．肝臓：（１％～２％未満＊）肝機能障害、（１％未満＊）Ａｌ－Ｐ上昇、ＡＬＴ上昇、（頻度不明※）ＡＳＴ上昇、γ－ＧＴＰ上昇、ＬＤＨ上昇、黄疸、腹水。５）．消化器：（１％未満＊）歯肉障害、膵炎、胃炎、胃食道逆流性疾患、胃不快感、腹部膨満、過敏性腸症候群、嘔気・嘔吐、便秘、（頻度不明※）口内炎、舌痛、舌炎、舌のしびれ、口のしびれ、口唇炎、口渇、（連用により）歯肉肥厚、消化不良、アミラーゼ上昇、食欲不振、腹痛、下痢・軟便、排便回数増加、胃腸炎。６）．呼吸器：（頻度不明※）咳、呼吸困難、咽頭不快感、肺炎、鼻炎、鼻出血。７）．筋骨格系：（１％未満＊）筋肉痛、（頻度不明※）ＣＫ上昇、血中ミオグロビン上昇、無力症、筋痙攣、筋緊張亢進、筋炎、関節痛、背部痛、腱炎、腱痛。８）．感覚器：（頻度不明※）視力異常、霧視、耳鳴、味覚異常。９）．精神・神経系：（１％～２％未満＊）頭痛、眩暈・ふらつき、（１％未満＊）片頭痛、不眠症、（頻度不明※）振戦、眠気、気分動揺、末梢神経障害、健忘症、抑うつ、悪夢、錐体外路症状。１０）．内分泌：（１％未満＊）甲状腺腫、（頻度不明※）テストステロン低下、コリンエステラーゼ上昇、ＴＳＨ上昇、ＡＣＴＨ上昇、アルドステロン低下、女性化乳房。１１）．代謝異常：（頻度不明※）血清コレステロール上昇、ＨｂＡ１ｃ上昇、高血糖、糖尿病、尿中ブドウ糖陽性、低血糖症、血清鉄低下。１２）．循環器：（１％～２％未満＊）動悸、（１％未満＊）※※浮腫［※※：アムロジピン１０ｍｇへの増量により高頻度に認められた〔１７．１．３参照〕］、ほてり（熱感、顔面潮紅等）、期外収縮、血圧上昇、（頻度不明※）洞房ブロック又は房室ブロック、洞停止、心房細動、頻脈、徐脈、血圧低下、失神。１３）．腎臓・泌尿器：（頻度不明※）ＢＵＮ上昇、クレアチニン上昇、血中カリウム増加、血中カリウム減少、頻尿・夜間頻尿、排尿困難、勃起障害、尿管結石、尿潜血陽性、尿中蛋白陽性。１４）．その他：（頻度不明※）脳梗塞、全身倦怠感、脱力感、疲労、しびれ、発熱、体重増加、体重減少、疼痛、異常感覚、胸痛、着色尿。＊）本剤国内臨床試験において報告された副作用。※）アムロジピン製剤あるいは（及び）アトルバスタチン製剤で報告された副作用。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序１８．１．１アムロジピンは細胞膜の膜電位依存性カルシウムチャンネルに特異的に結合し、細胞内へのＣａ２＋の流入を減少させることにより、冠血管や末梢血管の平滑筋を弛緩させる。カルシウム拮抗作用の発現は緩徐であり、持続的である。また、心抑制作用は弱く、血管選択性が認められている。１８．１．２アトルバスタチンは血液中のコレステロール量を調節する主要臓器である肝臓のＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、アトルバスタチンと同程度の活性を有する代謝物とともに、肝臓のコレステロール合成を抑制する。その結果、アトルバスタチンは肝臓のＬＤＬ受容体数を増加させ、かつリポ蛋白分泌を抑制することにより血中脂質量を低下させる。また、アトルバスタチンは血中脂質動態を改善して、高コレステロール血症に伴う動脈硬化の発症を抑制する。１８．２アムロジピンの降圧作用各種高血圧病態モデル（高血圧自然発症ラット、腎性高血圧ラット・イヌ）においてアムロジピン１日１回投与により持続的な降圧作用が認められ、２０日間の連続投与によっても耐性は生じなかった。１８．３アムロジピンの高血圧に伴う心血管障害への作用食塩感受性Ｄａｈｌラットにアムロジピンを１０週間以上連続投与することにより、加齢に伴う血圧上昇及び腸間膜動脈の石灰沈着、フィブリン沈着等の血管病変が抑制された。脳卒中易発症高血圧ラットにアムロジピン３ｍｇ／ｋｇ／日を７９週間連続投与することにより、血圧上昇の抑制及び延命効果が認められた。また、心筋の線維化、腎の増殖性動脈炎、糸球基底膜肥厚、尿細管萎縮等の病変の発生も明らかに抑制された。１８．４アムロジピンの抗狭心症作用摘出ラット心臓において、虚血／再灌流時の心筋保護作用を調べた結果、アムロジピン投与群では対照群に比べて心収縮力の回復が促進され、組織内Ｃａ２＋量の増加が抑制された。組織内ＡＴＰ量及びクレアチンリン酸量の回復も促進され、心筋保護作用が示された。ネコ血液灌流摘出心臓において、左室ｄｐ／ｄｔ及び左室収縮期圧は低下し、心筋酸素消費量も減少した。１８．５アトルバスタチンのコレステロール合成抑制作用ヒト肝癌細胞由来ＨｅｐＧ２細胞において、アトルバスタチンはコレステロールの生合成経路の律速酵素であるＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素を選択的かつ競合的に阻害し、酢酸からのコレステロール合成を濃度依存的に抑制した。更にアトルバスタチンは経口投与により、ラットの肝コレステロール合成を類薬と比較して長く抑制した。１８．６高脂血症モデル動物におけるアトルバスタチンの脂質低下作用１８．６．１コレステロール低下作用コレステロール負荷ウサギ及びコレステロール負荷ミニブタにおいて、アトルバスタチンは経口投与により血漿総コレステロール値を低下させるとともに、ＬＤＬ‐コレステロール値及び血漿アポＢ値を低下させた。ＬＤＬ受容体欠損マウス及びＷＨＨＬウサギにおいて、アトルバスタチンは血漿総コレステロール値及びＬＤＬ‐コレステロール値を低下させた。１８．６．２トリグリセリド低下作用コレステロール負荷ミニブタ及びショ糖負荷高トリグリセリド血症ラットにおいて、アトルバスタチンは血中トリグリセリド値を低下させた。１８．７動脈硬化進展抑制作用コレステロール負荷内皮傷害ウサギ及びＷＨＨＬウサギにおいて、アトルバスタチンは動脈硬化病変面積及び血管壁コレステロール含量を低下させた。１８．８代謝物の薬理作用ラット肝ミクロソームにおいて、ヒトにおける主代謝物であるアミド結合位置のベンゼン環の４位の水酸化体（Ｍ‐１）及び２位の水酸化体（Ｍ‐２）は、アトルバスタチンと同程度のＨＭＧ‐ＣｏＡ還元酵素阻害活性を示した。１８．９リポ蛋白代謝に対する作用ＨｅｐＧ２細胞において、アトルバスタチンは細胞内コレステロール含量を低下させるとともに、肝ＬＤＬ受容体ｍＲＮＡ発現量及び肝ＬＤＬ受容体活性を増加させ、アポＢ分泌量及びトリグリセリド分泌量を低下させた。正常モルモットにおいて、アトルバスタチンは肝ＬＤＬ受容体活性を増加させるとともに、ＶＬＤＬ‐アポＢ分泌速度を低下させた。コレステロール負荷ミニブタにおいて、アトルバスタチンはＶＬＤＬ‐アポＢ産生速度を低下させた。ＬＤＬ受容体欠損マウスにおいて、アトルバスタチンはコレステロール分泌速度を低下させた。ショ糖負荷高トリグリセリド血症ラットにおいて、アトルバスタチンはトリグリセリド分泌速度を低下させた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１海外第ＩＩＩ相試験高血圧症と高脂血症を併発している患者１６６０例を対象とした二重盲検試験において、アムロジピンとアトルバスタチンの併用投与（５ｍｇ＋１０ｍｇ、５ｍｇ＋２０ｍｇ、５ｍｇ＋４０ｍｇ、５ｍｇ＋８０ｍｇ、１０ｍｇ＋１０ｍｇ、１０ｍｇ＋２０ｍｇ、１０ｍｇ＋４０ｍｇ、１０ｍｇ＋８０ｍｇ）注）とアムロジピン単独投与（５ｍｇ、１０ｍｇ）又はアトルバスタチン単独投与（１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ）注）を比較した。投与８週後のＳＢＰ降圧作用及びＬＤＬ‐Ｃ低下作用は次のとおりであり、アムロジピン及びアトルバスタチンを併用投与した場合でも、アムロジピンのＳＢＰ降圧作用及びアトルバスタチンのＬＤＬ‐Ｃ低下作用に臨床上問題となる影響は認められなかった。アトルバスタチンがアムロジピンのＳＢＰ降圧作用に及ぼす影響－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－パラメータ／解析アトルバスタチン０ｍｇ１０ｍｇ２０ｍｇ４０ｍｇ８０ｍｇアムロジピン５ｍｇ平均変化量（ｍｍＨｇ）－１２．６－１３．６－１５．３－１２．８－１２．６アムロジピン単独投与との差－－１．０－２．７－０．２０．１１０ｍｇ平均変化量（ｍｍＨｇ）－１６．５－１５．９－１６．０－１６．５－１７．５アムロジピン単独投与との差－０．６０．５０．０－１．１－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－アムロジピンがアトルバスタチンのＬＤＬ‐Ｃ低下作用に及ぼす影響－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－パラメータ／解析アトルバスタチン１０ｍｇ２０ｍｇ４０ｍｇ８０ｍｇアムロジピン０ｍｇ平均変化率（％）－３３．５－３９．５－４３．１－４７．０５ｍｇ平均変化率（％）－３９．０－４２．２－４４．９－４８．２アトルバスタチン単独投与との差－５．５－２．８－１．８－１．２１０ｍｇ平均変化率（％）－３６．６－３８．６－４３．２－４９．２アトルバスタチン単独投与との差－３．２０．９－０．２－２．２－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注）アトルバスタチンの国内承認用量は、高コレステロール血症では１日２０ｍｇまで、家族性高コレステロール血症では１日４０ｍｇまでである。副作用の発現率は、アトルバスタチン群（１８％）及びプラセボ群（１７％）と比較して、アムロジピン＋アトルバスタチン群及びアムロジピン群で１０％程度高かったが、アムロジピン＋アトルバスタチン群（２９％）とアムロジピン群（２７％）の発現率は同程度であった。アムロジピン＋アトルバスタチン群で認められた主な副作用は、末梢性浮腫（８．１％）、頭痛（３．６％）、浮動性めまい（２．１％）及びγ‐ＧＴＰ増加（１．８％）であった（外国人データ）。〈高血圧症〉１７．１．２国内臨床試験本態性高血圧症に対する二重盲検比較試験を含む臨床試験において、アムロジピンの有用性が認められた。また、腎障害を伴う高血圧症に対しては８０．０％（２８／３５例）の有効率を示し、重症高血圧症に対しても有用性が認められた。１７．１．３国内第ＩＩＩ相試験アムロジピンとして５ｍｇを１日１回８週間投与後に、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上を示す患者３０５例を２群に分けて、アムロジピンとして１０ｍｇ又は５ｍｇを１日１回８週間投与したときの収縮期血圧のベースラインからの変化量の平均値は、１０ｍｇ群で１３．７ｍｍＨｇの低下、５ｍｇ群で７．０ｍｍＨｇの低下であり、両群間に統計的に有意な差がみられた。臨床検査値異常を含む副作用の発現率は、５ｍｇ群では３．９％（６／１５４例）に、１０ｍｇ群では９．９％（１５／１５１例）に認められた。高用量（１０ｍｇ）投与時に浮腫が高い頻度で認められ、１０ｍｇ群で３．３％であった。［１１．２参照］さらに、継続試験として実施した長期投与試験でアムロジピンとして１０ｍｇを１日１回通算して５２週間投与した際、収縮期血圧のベースラインからの変化量の平均値は、１５．６ｍｍＨｇの低下を示した。〈狭心症〉１７．１．４国内臨床試験狭心症に対する有効率（「改善」以上、判定不能例は除く）は７４．２％（９８／１３２例）であった。〈高コレステロール血症〉１７．１．５国内後期第ＩＩ相試験高脂血症患者２４３例を対象に、アトルバスタチンを１日１回夕食後１２週間投与した際の血清脂質改善作用の用量反応関係及び安全性を４用量（２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ又は２０ｍｇ）による二重盲検群間比較法により実施した。アトルバスタチン５～２０ｍｇを１日１回夕食後に投与した際の血清脂質値の変化率及び総コレステロール＜２２０ｍｇ／ｄＬとなった症例の割合（総コレステロール＜２２０ｍｇ／ｄＬ割合）、ＬＤＬ‐コレステロール＜１５０ｍｇ／ｄＬとなった症例の割合（ＬＤＬ‐コレステロール＜１５０ｍｇ／ｄＬ割合）は次記の通りである。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－用量（ｍｇ）例数総コレステロール（％）トリグリセリド（％）ＨＤＬ‐コレステロール（Δｍｇ／ｄＬ）ＬＤＬ‐コレステロール（％）総コレステロール＜２２０ｍｇ／ｄＬ割合（％）ＬＤＬ‐コレステロール＜１５０ｍｇ／ｄＬ割合（％）５５１－２５．０－１９．７３．２－３２．０５６．９７４．５１０５１－３０．２－１６．７５．２－３９．６７２．５８６．３２０５２－３３．８－１２．０６．１－４９．５８６．５９０．４－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用及び関連性が否定されなかった臨床検査値異常変動の発現率はそれぞれ５．０～１２．１％及び３３．３～４６．６％であり、臨床検査値異常変動発現率が２０ｍｇ群でやや高かったものの、用量依存性は認められなかった。主な副作用は胃部不快感２例（２．５ｍｇ、１０ｍｇ各１例）、一般的全身症状２例（２．５ｍｇ、２０ｍｇ各１例）であった。〈家族性高コレステロール血症〉１７．１．６家族性高コレステロール血症患者ヘテロ対象試験（国内）家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体患者２４例にアトルバスタチン１０ｍｇを８週間投与し、その後、８週間毎に２０ｍｇ、４０ｍｇへと漸増し検討した。その結果、１０ｍｇ及び４０ｍｇで総コレステロールはそれぞれ－３１．８％、－４１．１％、ＬＤＬ‐コレステロールはそれぞれ－３７．７％、－４８．３％と低下し増量効果が得られた。副作用は１６．７％（４／２４例）、関連性が否定されなかった臨床検査値異常変動は４１．７％（１０／２４例）に認められた。主な副作用は、軟便傾向・軟便（２例）であった。なお、重篤な副作用及び臨床検査値異常変動の発現は認められなかった。１７．１．７家族性高コレステロール血症患者ホモ対象試験（国内）ＬＤＬ‐アフェレーシスを施行している家族性高コレステロール血症ホモ接合体患者９例に、アトルバスタチン１０ｍｇを４週又は８週間投与し、その後２０ｍｇ（８週間）、４０ｍｇ（８～２０週）へと漸増投与した。その結果、６例で総コレステロールが－３１．４～－４．９％、ＬＤＬ‐コレステロールが－３９．３～－４．６％と低下した。他の３例では総コレステロールが１．２～１５．２％、ＬＤＬ‐コレステロールが３．１～１１．８％と増加した。低下が認められた症例のうち４例ではアトルバスタチン投与前に２剤以上を併用した薬物療法とほぼ同程度の総コレステロール及びＬＤＬ‐コレステロール低下が認められた。副作用は１１．１％（１／９例）、関連性が否定されなかった臨床検査値異常変動は４４．４％（４／９例）に認められ、副作用は、右手しびれ（感）であった。なお、重篤な副作用及び臨床検査値異常変動の発現は認められなかった。