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カムザイオスカプセル１ｍｇ
| 一般名 | マバカムテンカプセル |
|---|---|
| YJコード | 2190047M1023 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・１ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 7204.00円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
閉塞性肥大型心筋症。（効能又は効果に関連する注意）５．１．症候性の閉塞性肥大型心筋症患者に投与すること。５．２．「１７．臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療、併用薬、左室駆出率等）を十分理解した上で、最新のガイドライン等を参照し、適応患者を選択すること〔１７．１．１－１７．１．３参照〕。５．３．ＮＹＨＡ心機能分類４度の患者における有効性及び安全性は確立していない。
用法・用量
通常、成人にはマバカムテンとして２．５ｍｇを１日１回経口投与から開始し、患者の状態に応じて適宜増減する。ただし、最大投与量は１回１５ｍｇとする。（用法及び用量に関連する注意）７．１．投与開始前に心エコー検査により左室駆出率（ＬＶＥＦ）を評価し、ＬＶＥＦ５５％未満の患者には投与を開始しないこと〔８．２参照〕。７．２．開始用量は１日１回２．５ｍｇとし、投与量調節時は次を参考に１段階ずつ増量又は減量を行うこと。ただし、最小投与量は１日１回１ｍｇ、最大投与量は１日１回１５ｍｇとすること。１）．段階１：投与量１ｍｇ。２）．段階２：投与量２．５ｍｇ。３）．段階３：投与量５ｍｇ。４）．段階４：投与量１０ｍｇ。５）．段階５：投与量１５ｍｇ。７．３．投与開始４週間後、心エコー検査によりバルサルバ負荷後の左室流出路（バルサルバＬＶＯＴ）圧較差及びＬＶＥＦを確認した上で、７．４項に示す用量調節基準に従い１段階減量又は用量維持を判断すること〔７．４、８．２参照〕。７．４．投与開始１２週間以降は、少なくとも１２週間ごとに心エコー検査によりバルサルバＬＶＯＴ圧較差及びＬＶＥＦを確認した上で、次の用量調節基準に従い１段階増量又は用量維持を判断すること。増量は１２週間以上の間隔で行うこととし、増量した場合は、４週間後に心エコー検査を実施し、ＬＶＥＦが５０％未満にならない限り増量後の用量を維持する。患者が維持用量に達したと判断された場合（１２週間ごとの心エコー検査で２回連続してバルサルバＬＶＯＴ圧較差が３０ｍｍＨｇ未満かつＬＶＥＦが５５％以上の場合）、心エコー検査の実施の間隔は最大で２４週間とすることができる〔７．３、８．２参照〕。［用量調節基準］１）．投与開始４週間後：①．心エコー検査でバルサルバＬＶＯＴ圧較差が２０ｍｍＨｇ未満かつＬＶＥＦが５０％以上：１段階減量。②．心エコー検査でバルサルバＬＶＯＴ圧較差が２０ｍｍＨｇ以上かつＬＶＥＦが５０％以上：維持。２）．投与開始１２週間以降：①．心エコー検査でバルサルバＬＶＯＴ圧較差が３０ｍｍＨｇ以上かつＬＶＥＦが５５％以上：１段階増量。②．心エコー検査でバルサルバＬＶＯＴ圧較差にかかわらず、ＬＶＥＦが５０％以上、５５％未満：維持。③．心エコー検査でバルサルバＬＶＯＴ圧較差が３０ｍｍＨｇ未満かつＬＶＥＦが５５％以上：維持。７．５．本剤投与開始後、ＬＶＥＦが５０％未満になった場合は、次の基準に従い、本剤を休薬又は中止すること。［休薬及び中止基準］１）．休薬基準：ＬＶＥＦ５０％未満の場合、ＬＶＥＦが５０％以上に回復するまで少なくとも４週間休薬し、ＬＶＥＦが５０％以上に回復した後、休薬時より１段階減量して投与を再開する（ただし、１ｍｇ投与中に休薬した場合は１ｍｇで投与を再開する）、投与再開から４週間後及び１２週間後にＬＶＥＦを確認する。２）．中止基準：１ｍｇ投与中にＬＶＥＦ５０％未満により休薬し、１ｍｇでの投与再開から４週間後にＬＶＥＦが５０％未満になった場合、投与を中止する。７．６．強いＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤若しくは中程度のＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤、又は中程度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤若しくは弱いＣＹＰ３Ａ４阻害剤の投与を本剤投与中に開始又は増量する場合は用量を１段階減量（１ｍｇを投与中の場合は休薬）し、４週間後にＬＶＥＦを確認すること〔１０．２参照〕。７．７．強いＣＹＰ２Ｃ１９誘導剤若しくは中程度のＣＹＰ２Ｃ１９誘導剤、又は強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤、中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤若しくは弱いＣＹＰ３Ａ４誘導剤の投与を本剤投与中に中止又は減量する場合は用量を１段階減量（１ｍｇを投与中の場合は休薬）し、４週間後にＬＶＥＦを確認すること〔１０．２参照〕。７．８．本剤を最大耐用量で６ヵ月間投与しても、治療反応が得られない場合には、本剤の投与継続の可否を検討すること。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．妊婦又は妊娠している可能性のある女性〔９．５妊婦の項参照〕。２．３．イトラコナゾール投与中、クラリスロマイシン含有製剤投与中、ボリコナゾール投与中、ポサコナゾール投与中、リトナビル含有製剤投与中、コビシスタット含有製剤投与中、セリチニブ投与中、エンシトレルビルフマル酸投与中、ロナファルニブ投与中、ジョサマイシン投与中、ミフェプリストン・ミソプロストール投与中の患者〔１０．１参照〕。２．４．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者〔９．３．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は、肥大型心筋症の診断及び治療に十分な知識及び経験を持つ医師のもとで使用すること。８．２．本剤はＬＶＥＦ低下させ、収縮機能障害により心不全を引き起こすおそれがある（本剤投与中は、定期的に心エコー検査を行い、患者の状態（バルサルバＬＶＯＴ圧較差及びＬＶＥＦ）をモニタリングすること）〔７．１、７．３、７．４、９．１．１、１０．２、１１．１．１参照〕。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．収縮機能障害による心不全のリスクが高まるおそれがある患者。（１）．不整脈（心房細動又はその他のコントロール不良の頻脈性不整脈を含む）等の重篤な合併症のある患者〔８．２、１１．１．１参照〕。（２）．心臓手術（例：冠動脈バイパス術、弁膜症手術、心筋切除術、心臓移植）を受ける患者〔８．２、１１．１．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞のある患者：投与しないこと（本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがあり、重度の肝機能障害患者を対象とした臨床試験は実施していない）〔２．４参照〕。９．３．２．肝機能障害［重度肝機能障害＜Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ＞を除く］のある患者：本剤の血中濃度が上昇する可能性がある〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後４ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと（動物実験（ラット及びウサギ）において、臨床最大曝露量と同程度の曝露量で胚致死作用及び催奇形性が認められている）〔２．２、９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）授乳しないことが望ましい（本剤は乳汁中に移行する可能性がある）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は、主にＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４によって代謝される〔１６．４参照〕。１０．１．併用禁忌：イトラコナゾール＜イトリゾール＞、クラリスロマイシン含有製剤＜クラリス、クラリシッド、ボノサップ、ラベキュア＞、ボリコナゾール＜ブイフェンド＞、ポサコナゾール＜ノクサフィル＞、リトナビル含有製剤＜カレトラ、ノービア、パキロビッド＞、コビシスタット含有製剤＜シムツーザ、ゲンボイヤ、プレジコビックス＞、セリチニブ＜ジカディア＞、エンシトレルビルフマル酸＜ゾコーバ＞、ロナファルニブ＜ゾキンヴィ＞、ジョサマイシン＜ジョサマイ＞、ミフェプリストン・ミソプロストール＜メフィーゴ＞〔２．３参照〕［本剤の副作用が増強され収縮機能障害による心不全のリスクが高まるおそれがある（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４を強力に阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。１０．２．併用注意：１）．強いＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤又は中程度のＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤（フルコナゾール、フルボキサミン、チクロピジン等）〔７．６、８．２参照〕［本剤の副作用が増強され収縮機能障害による心不全のリスクが高まるおそれがある（これらの薬剤がＣＹＰ２Ｃ１９を阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。２）．弱いＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤（オメプラゾール等）〔８．２、１６．７．１参照〕［本剤の副作用が増強され収縮機能障害による心不全のリスクが高まるおそれがあるので、本剤投与中にこれらの薬剤の投与を開始又は増量する場合は、本剤の減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察すること（これらの薬剤がＣＹＰ２Ｃ１９を阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。３）．中程度のＣＹＰ３Ａ４阻害剤又は弱いＣＹＰ３Ａ４阻害剤（ベラパミル、ジルチアゼム、エリスロマイシン、グレープフルーツジュース等）〔７．６、８．２、１６．７．１参照〕［本剤の副作用が増強され収縮機能障害による心不全のリスクが高まるおそれがある（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４を阻害することにより、本剤の血中濃度が上昇する可能性がある）］。４）．強い又は中程度のＣＹＰ２Ｃ１９誘導剤：①．強いＣＹＰ２Ｃ１９誘導剤又は中程度のＣＹＰ２Ｃ１９誘導剤（アパルタミド等）〔７．７、８．２参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがある（これらの薬剤がＣＹＰ２Ｃ１９を誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。②．強いＣＹＰ２Ｃ１９誘導剤又は中程度のＣＹＰ２Ｃ１９誘導剤（アパルタミド等）〔７．７、８．２参照〕［本剤と併用中にこれらの薬剤の投与を中止又は減量すると本剤の収縮機能障害による心不全のリスクが高まるおそれがある（これらの薬剤がＣＹＰ２Ｃ１９を誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。５）．強い、中程度又は弱いＣＹＰ３Ａ４誘導剤：①．強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤、中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤又は弱いＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、ダブラフェニブ、エンザルタミド、ミトタン、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）等）〔７．７、８．２参照〕［本剤の有効性が減弱するおそれがある（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４を誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。②．強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤、中程度のＣＹＰ３Ａ４誘導剤又は弱いＣＹＰ３Ａ４誘導剤（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、ダブラフェニブ、エンザルタミド、ミトタン、セイヨウオトギリソウ＜セント・ジョーンズ・ワート＞含有食品（Ｓｔ．Ｊｏｈｎ’ｓＷｏｒｔ）等）〔７．７、８．２参照〕［本剤と併用中にこれらの薬剤の投与を中止又は減量すると本剤の収縮機能障害による心不全のリスクが高まるおそれがある（これらの薬剤がＣＹＰ３Ａ４を誘導することにより、本剤の血中濃度が低下する可能性がある）］。６）．β遮断薬（ビソプロロール、メトプロロール等）、非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬（ベラパミル、ジルチアゼム）［これらの薬剤と併用する場合、患者の状態を慎重に観察しながら投与し、特に本剤とβ遮断薬及び非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬との併用の場合には注意すること、本剤投与中にこれらの薬剤の投与を開始又は増量する場合は、薬剤の投与量及び患者の状態が安定するまで心エコー検査によるＬＶＥＦのモニタリング等を定期的に実施し、患者の状態を慎重に観察しながら投与すること（相加的に陰性変力作用を増強させ、左室収縮力を過度に低下させる可能性がある）］。７）．クラス１Ａ抗不整脈薬（ジソピラミド、シベンゾリン等）［これらの薬剤と併用する場合、患者の状態を慎重に観察しながら投与し、本剤投与中にこれらの薬剤の投与を開始又は増量する場合は、薬剤の投与量及び患者の状態が安定するまで心エコー検査によるＬＶＥＦのモニタリング等を定期的に実施し、患者の状態を慎重に観察しながら投与すること（相加的に陰性変力作用を増強させ、左室収縮力を過度に低下させる可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．本剤は噛まずに水とともに服用させること。１４．１．２．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（保険給付上の注意）本剤は新医薬品であるため、厚生労働省告示第１０７号（平成１８年３月６日付）に基づき、２０２６年５月末日までは、投薬は１回１４日分を限度とされている。（参考情報：「７．用法及び用量に関連する注意」の補足情報）１）．添付文書の図１：投与開始期の用量調節［投与開始時・投与開始４週間後］①．ＬＶＥＦ≧５５％、１日１回２．５ｍｇで開始（ＬＶＥＦ＜５５％の場合は投与を開始しないこと）：投与開始４週間後、バルサルバＬＶＯＴ圧較差≧２０ｍｍＨｇかつＬＶＥＦ≧５０％；維持、１日１回２．５ｍｇ。②．ＬＶＥＦ≧５５％、１日１回２．５ｍｇで開始（ＬＶＥＦ＜５５％の場合は投与を開始しないこと）：投与開始４週間後、バルサルバＬＶＯＴ圧較差＜２０ｍｍＨｇかつＬＶＥＦ≧５０％；減量、１日１回１ｍｇ。③．ＬＶＥＦ≧５５％、１日１回２．５ｍｇで開始（ＬＶＥＦ＜５５％の場合は投与を開始しないこと）：投与開始４週間後、ＬＶＥＦ＜５０％；休薬（添付文書の図３参照）。２）．添付文書の図２：治療継続期の用量調節［投与開始１２週間以降］①．現在の用量：投与開始１２週間以降、バルサルバＬＶＯＴ圧較差≧３０ｍｍＨｇかつＬＶＥＦ≧５５％；１段階増量し、４週間後に心エコー検査を実施し、ＬＶＥＦ５０％未満にならない限り増量後の用量を維持する。（増量は１２週間以上の間隔で行うこと）。②．現在の用量：投与開始１２週間以降、バルサルバＬＶＯＴ圧較差にかかわらず５０％≦ＬＶＥＦ＜５５％；現在の用量を維持し、１２週間ごとに心エコー検査を行う。（患者が維持用量に達したと判断された場合（１２週間ごとの心エコー検査で２回連続してバルサルバＬＶＯＴ圧較差が３０ｍｍＨｇ未満かつＬＶＥＦが５５％以上の場合）、心エコー検査の実施の間隔は最大で２４週間とすることができる）。③．現在の用量：投与開始１２週間以降、バルサルバＬＶＯＴ圧較差＜３０ｍｍＨｇかつＬＶＥＦ≧５５％；現在の用量を維持し、１２週間ごとに心エコー検査を行う。（患者が維持用量に達したと判断された場合（１２週間ごとの心エコー検査で２回連続してバルサルバＬＶＯＴ圧較差が３０ｍｍＨｇ未満かつＬＶＥＦが５５％以上の場合）、心エコー検査の実施の間隔は最大で２４週間とすることができる）。④．現在の用量：投与開始１２週間以降、ＬＶＥＦ＜５０％；休薬又は投与中止（添付文書の図３参照）。３）．添付文書の図３：いずれかの来院でＬＶＥＦ＜５０％になった場合の休薬、再開、中止の処置［休薬基準］現在の用量→ＬＶＥＦ＜５０％の場合、ＬＶＥＦ≧５０％に回復するまで少なくとも４週間休薬→ＬＶＥＦ≧５０％に回復した場合、休薬時の用量から１段階減量して投与を再開し、投与再開４週間後にＬＶＥＦを確認する。（休薬前が１ｍｇだった場合は１ｍｇで投与を再開する）。→４週間後ＬＶＥＦ≧５０％の場合、投与再開１２週間後にＬＶＥＦを確認する。以降は、添付文書の図２治療継続期の用量調節に従って投与量を調節する。［中止基準］１ｍｇ投与中→ＬＶＥＦ＜５０％の場合、ＬＶＥＦ≧５０％に回復するまで少なくとも４週間休薬→ＬＶＥＦ≧５０％に回復した場合、１ｍｇで投与再開し、投与再開４週間後にＬＶＥＦを確認する。→４週間後ＬＶＥＦ＜５０％の場合、投与中止。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．心不全（頻度不明）：収縮機能障害により心不全を起こすことがある（ヒト脳性ナトリウム利尿ペプチド前駆体Ｎ端フラグメント上昇（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ上昇）が見られた場合、又は呼吸困難、胸痛、疲労、動悸、下肢浮腫等が発現又は呼吸困難増悪、胸痛増悪、疲労増悪、動悸増悪、下肢浮腫増悪等した場合は、速やかに心機能の評価を行い、休薬又は中止等適切な処置を行うこと）〔８．２、９．１．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．神経系障害：（１～３％未満）浮動性めまい、頭痛。２）．一般・全身障害および投与部位の状態：（１～３％未満）疲労、末梢性浮腫。３）．心臓障害：（１～３％未満）心房細動、動悸。４）．呼吸器、胸郭および縦隔障害：（１～３％未満）労作性呼吸困難、呼吸困難。５）．筋骨格系および結合組織障害：（１～３％未満）筋力低下。６）．臨床検査：（１～３％未満）駆出率減少。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序マバカムテンは、心筋ミオシンに対する選択的かつ可逆的なアロステリック阻害剤である。マバカムテンは、ミオシンヘッドからの無機リン酸（Ｐｉ）放出の抑制及びｓｕｐｅｒｒｅｌａｘｅｄ（ＳＲＸ）状態のミオシンヘッドの増加を介してアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）加水分解サイクルを阻害することにより、肥大型心筋症における左室での心筋の過収縮を抑制し、閉塞性肥大型心筋症患者における拡張機能障害やＬＶＯＴ狭窄を改善する。１８．２心筋サルコメアにおけるＡＴＰ加水分解サイクルの進行に対する作用マバカムテンは、ｉｎｖｉｔｒｏにおいて、野生型のヒト心筋ミオシンのＡＴＰ加水分解サイクルを阻害し、その５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）は０．５２～０．７３μＭであった。また、マバカムテンは、ミオシン重鎖（ＭＹＨ７）に肥大型心筋症の病因性変異（Ｒ４０３Ｑ、Ｒ４５３Ｃ、Ｒ７１９Ｗ、Ｒ７２３Ｇ、Ｇ７４１Ｒ）を有するヒト心筋ミオシンの同サイクルを阻害し、ＩＣ５０値は０．６５～１．３１μＭであった。１８．３心機能及び血行動態に対する作用正常ラット及びイヌにおいて、マバカムテンは心筋の収縮力を低下させ、心室容積を増大させる一方で、全身の血行動態及び左室圧には顕著な影響を及ぼさなかった。１８．４ＬＶＯＴ圧較差に対する作用βアドレナリン受容体作動薬投与によりＬＶＯＴ狭窄を誘導した閉塞性肥大型心筋症モデルネコにおいて、マバカムテンは曝露量依存的にＬＶＯＴ圧較差を減少させた。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国内第ＩＩＩ相試験（ＣＶ０２７００４／ＨＯＲＩＺＯＮ‐ＨＣＭ試験）閉塞性肥大型心筋症患者注１）３８例を対象とした非盲検非対照試験を実施した。本剤は１日１回経口投与することとされ、２．５ｍｇより投与開始し、２～６週間の間隔で実施した心エコー検査の結果（バルサルバＬＶＯＴ圧較差、ＬＶＥＦ）に基づき、１ｍｇ～１５ｍｇの範囲で用量調節した。本剤初回投与前３５日間に前治療としてβ遮断薬又はＣａ拮抗薬のいずれかが投与されていた患者割合は、９４．７％であった。また、試験期間中に併用薬としてβ遮断薬又はＣａ拮抗薬のいずれかが投与されていた患者割合は、９４．７％（β遮断薬８９．５％、Ｃａ拮抗薬７．９％）であった。主要評価項目であるベースラインから投与３０週後までの運動負荷後ＬＶＯＴ圧較差のベースラインからの変化量は次表のとおりであった。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－全体（Ｎ＝３８）ベースライン値（ｍｍＨｇ）平均値［標準偏差］（例数）８５．１［２９．２４］（３８）投与３０週後の測定値（ｍｍＨｇ）平均値［標準偏差］（例数）２８．４［２６．４６］（３５）ベースラインからの変化量（ｍｍＨｇ）平均値［標準偏差］（９５％信頼区間）－６０．７［３１．５６］（－７１．５４、－４９．８６）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注１）主な選択基準は次のとおり・ＮＹＨＡ心機能分類ＩＩ度又はＩＩＩ度・スクリーニング時のＬＶＥＦが６０％以上・スクリーニング時のバルサルバＬＶＯＴ圧較差が３０ｍｍＨｇ以上・スクリーニング時の安静時、バルサルバ又は運動負荷後のＬＶＯＴ圧較差が５０ｍｍＨｇ以上投与５４週後までの副作用発現頻度は２．６％（１／３８例）であり、認められた副作用は動悸であった。［５．２参照］１７．１．２海外第ＩＩＩ相試験（ＭＹＫ‐４６１‐００５／ＥＸＰＬＯＲＥＲ‐ＨＣＭ試験）閉塞性肥大型心筋症患者注２）２５１例（プラセボ群１２８例、本剤群１２３例）を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検比較試験を実施した。本剤は１日１回経口投与することとされ、５ｍｇより投与開始し、２～６週間の間隔で実施した心エコー検査の結果（バルサルバＬＶＯＴ圧較差、ＬＶＥＦ）及び血漿中薬物トラフ濃度に基づく基準に従い、２．５ｍｇ～１５ｍｇの範囲で用量調節した。本剤初回投与前３０日間に前治療としてβ遮断薬又はＣａ拮抗薬のいずれかが投与されていた患者割合は、本剤群で９６．７％であった。また、試験期間中に併用薬としてβ遮断薬又はＣａ拮抗薬のいずれかが投与されていた患者割合は、本剤群で９６．７％（β遮断薬７６．４％、Ｃａ拮抗薬２０．３％）であった。主要評価項目である投与３０週後における臨床的奏効（「ｐＶＯ２の１．５ｍＬ／ｋｇ／ｍｉｎ以上の増加、かつＮＹＨＡ心機能分類のＩ度以上の改善」又は「ｐＶＯ２の３．０ｍＬ／ｋｇ／ｍｉｎ以上の増加、かつＮＹＨＡ心機能分類の悪化なし」のいずれかを満たす）割合は次表のとおりであり、プラセボ群に対する本剤群の優越性が示された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群（Ｎ＝１２３）プラセボ群（Ｎ＝１２８）プラセボとの差（９５％信頼区間）主要評価項目臨床的奏効ａを達成した割合％（例数）３６．６（４５）１７．２（２２）１９．４（８．６７、３０．１３）ｐ＝０．０００５ｂｐＶＯ２の１．５ｍＬ／ｋｇ／ｍｉｎ以上の増加かつＮＹＨＡ心機能分類のＩ度以上の改善、％（例数）３３．３（４１）１４．１（１８）－ｐＶＯ２の３．０ｍＬ／ｋｇ／ｍｉｎ以上の増加かつＮＹＨＡ心機能分類の悪化なし、％（例数）２３．６（２９）１０．９（１４）副次評価項目ベースラインから投与３０週後までのｐＶＯ２変化量（ｍＬ／ｋｇ／ｍｉｎ）平均値［標準偏差］１．４０［３．１２］－０．０５［３．０２］１．３５（０．５８、２．１２）ｃベースラインから投与３０週後までの運動負荷後ＬＶＯＴ圧較差変化量（ｍｍＨｇ）平均値［標準偏差］－４７．２［４０．３１］－１０．４［２９．５９］－３５．６（－４３．１５、－２８．０６）ｃａ投与３０週後のｐＶＯ２が欠測の患者は奏効なしとして取り扱った。投与３０週後のｐＶＯ２は測定されているがＮＹＨＡ心機能分類が欠測の場合は、投与２６週後のＮＹＨＡ心機能分類の結果で補完し、補完後も欠測の場合は奏効なしとして取り扱った。ｂＮＹＨＡ心機能分類（ＩＩ度／ＩＩＩ度）、β遮断薬の使用（有／無）、運動負荷方法（トレッドミル／自転車エルゴメーター）を層別因子としたＣｏｃｈｒａｎ‐Ｍａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定、有意水準５％（両側）ｃ最小二乗平均値（投与群、ベースライン値、ＮＹＨＡ心機能分類（ＩＩ度／ＩＩＩ度）、β遮断薬の使用（有／無）、運動負荷法（トレッドミル／自転車エルゴメーター）を共変量とした共分散分析－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注２）主な選択基準は次のとおり・ＮＹＨＡ心機能分類ＩＩ度又はＩＩＩ度・スクリーニング時のＬＶＥＦが５５％以上・スクリーニング時のバルサルバＬＶＯＴ圧較差が３０ｍｍＨｇ以上・スクリーニング時の安静時、バルサルバ又は運動負荷後のＬＶＯＴ圧較差が５０ｍｍＨｇ以上投与３８週後までに認められた副作用発現頻度は、本剤投与群で１５．４％（１９／１２３例）であった。主な副作用は、浮動性めまい４．１％（５／１２３例）、頭痛３．３％（４／１２３例）、心房細動、不眠症、呼吸困難各１．６％（２／１２３例）であった。［５．２参照］１７．１．３海外第ＩＩＩ相試験（ＭＹＫ‐４６１‐０１７／ＶＡＬＯＲ‐ＨＣＭ試験）中隔縮小治療（ＳＲＴ）の適応がある閉塞性肥大型心筋症患者注３）１１２例（プラセボ群５６例、本剤群５６例）を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検比較試験を実施した。本剤は１日１回経口投与することとされ、５ｍｇより投与開始し、４週又は１２週間隔で実施した心エコー検査の結果（バルサルバＬＶＯＴ圧較差、ＬＶＥＦ）に基づき、２．５ｍｇ～１５ｍｇの範囲で用量調節した。本剤初回投与前３０日間に前治療としてβ遮断薬又はＣａ拮抗薬が投与されていた患者割合は、本剤群でそれぞれ８０．４％、２８．６％であった。また、試験期間中に併用薬としてβ遮断薬、Ｃａ拮抗薬又はＮａ遮断薬が投与されていた患者割合は、本剤群でそれぞれ８０．４％、２８．６％及び２５．０％であった。本試験は、１６週間の二重盲検での投与後、プラセボ群は本剤投与に切り替え、その後全ての患者に本剤を長期投与した。主要評価項目である「投与１６週後以前にＳＲＴの実施が決定されること」又は「投与１６週後時点においてＡｍｅｒｉｃａｎＣｏｌｌｅｇｅｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ／ＡｍｅｒｉｃａｎＨｅａｒｔＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＡＣＣＦ／ＡＨＡ）ガイドライン（２０１１年）のＳＲＴの適応となる基準に該当すること」のいずれかを満たした患者の割合は次表のとおりであり、プラセボ群に対する本剤群の優越性が示された。－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群（Ｎ＝５６）プラセボ群（Ｎ＝５６）プラセボとの差（９５％信頼区間）ｂ主要評価項目ａ、％（例数）１７．９（１０）７６．８（４３）５８．９（４３．９９、７３．８７）ｐ＜０．０００１ｃ投与１６週後までにＳＲＴ実施が決定された患者の割合％（例数）３．６（２）３．６（２）－投与１６週後時点においてＡＣＣＦ／ＡＨＡガイドラインのＳＲＴの適応となる基準に該当した患者の割合％（例数）１４．３（８）６９．６（３９）ａ投与１６週後より前の早期中止又は追跡不能等により主要評価項目が評価できなかった患者は、主要評価項目の要件（投与１６週後時点においてＡＣＣＦ／ＡＨＡガイドライン（２０１１年）のＳＲＴの適応となる基準に該当）を満たした患者として取り扱った。ｂＳＲＴの種類（中隔心筋切除術／経皮的中隔心筋焼灼術）を層別因子としたＭａｎｔｅｌ‐Ｈａｅｎｓｚｅｌ法ｃＳＲＴの種類（中隔心筋切除術／経皮的中隔心筋焼灼術）を層別因子としたＣＭＨ検定、有意水準５％（両側）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－注３）主な選択基準は次のとおり・ＡＣＣＦ／ＡＨＡガイドライン（２０１１年）の診断基準に基づく、侵襲的ＳＲＴ治療に関する次の基準を満たす閉塞性肥大型心筋症患者。・臨床基準：最適な薬物療法を受けたにもかかわらず、重度の呼吸困難若しくは胸痛が認められる（通常ＮＹＨＡ心機能分類ＩＩＩ度又はＩＶ度）、又は労作性失神若しくは失神寸前の状態が認められる・血行動態基準：安静時、バルサルバ又は運動負荷後のＬＶＯＴ圧較差が５０ｍｍＨｇ以上である・解剖学的基準：治験担当医師が、ＳＲＴを安全かつ効果的に実施するのに十分であると判断した標的前壁側中隔厚がある・ＬＶＥＦが６０％以上本剤を投与された患者の長期投与時（本剤群の二重盲検期を含む）の副作用発現頻度は、１５．７％（１７／１０８例）であった（中間解析時）。主な副作用は、駆出率減少４．６％（５／１０８例）、疲労、労作性呼吸困難各３．７％（４／１０８例）、心房細動、悪心、末梢性浮腫、筋力低下、平衡障害、浮動性めまい、呼吸困難各１．９％（２／１０８例）であった。［５．２参照］