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ビンマックカプセル６１ｍｇ
| 一般名 | タファミジスカプセル |
|---|---|
| YJコード | 2190043M1025 |
| 剤型・規格 | カプセル剤・６１ｍｇ１カプセル |
| 薬価 | 36021.60円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
トランスサイレチン型心アミロイドーシス＜野生型＞及びトランスサイレチン型心アミロイドーシス＜変異型＞。（効能又は効果に関連する注意）５．１．本剤の適用にあたっては、最新のガイドラインを参照し、トランスサイレチンアミロイドーシスの診断が確定していることを確認すること。５．２．肝移植後の患者における有効性及び安全性は確立していない（臨床試験での使用経験がない）。５．３．本剤は、トランスサイレチン型心アミロイドーシスによる心不全を有する患者に使用し、また、「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験の選択基準等を十分理解した上で、適応患者の選択を行うこと〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。５．４．ＮＹＨＡ心機能分類３度の患者では、ＮＹＨＡ心機能分類１・２度の患者より相対的に本剤の有効性が低い可能性があるので、本剤の作用機序、及び臨床試験で示唆されたＮＹＨＡ心機能分類と有効性の関係を十分に理解し、患者の状態を考慮した上で、本剤投与の要否を判断すること〔１７．１．１、１７．１．２参照〕。５．５．ＮＹＨＡ心機能分類４度の患者における有効性及び安全性は確立していない〔１７．１．２参照〕。
用法・用量
通常、成人にはタファミジスとして１回６１ｍｇを１日１回経口投与する。（用法及び用量に関連する注意）７．１．本剤に忍容性が認められず減量が必要な場合には、タファミジスメグルミン２０ｍｇを含有する製剤を用いること。また、減量時には、タファミジスメグルミン２０ｍｇを含有する製剤の電子添文を参照すること〔１６．１．１参照〕。７．２．本剤の使用にあたっては、本剤とタファミジスメグルミン２０ｍｇを含有する製剤との取り違えに注意すること。本剤１カプセル（タファミジス遊離酸６１ｍｇ）投与時の血漿中タファミジス濃度はタファミジスメグルミン２０ｍｇを含有する製剤４カプセル（タファミジスメグルミン８０ｍｇ）投与時に相当する［タファミジス遊離酸：本剤の一般名はタファミジスであるが、タファミジスメグルミンと区別するため、本剤をタファミジス遊離酸と記載した］〔１６．１．１参照〕。７．３．タファミジスメグルミン２０ｍｇを含有する製剤から本剤に切り替える場合、タファミジスメグルミン８０ｍｇを投与している患者又はタファミジスメグルミン８０ｍｇの投与が必要な患者に限り本剤１カプセルに切り替えることができる。
使用上の注意情報
（禁忌）本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。（特定の背景を有する患者に関する注意）（肝機能障害患者）９．３．１．重度の肝機能障害患者：重度肝機能障害患者を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない〔１６．６．２参照〕。（生殖能を有する者）生殖能を有する者：本剤の消失半減期を考慮し、本剤の投与期間中及び最終投与後１ヵ月間は、妊娠する可能性のある患者には適切な避妊法を用いるように指導すること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること（妊娠ウサギを用いた実験において、最大臨床曝露量の０．９倍の曝露により胎仔骨格奇形及び胎仔変異の発生頻度の軽度増加が認められ、胎仔生存率減少及び胎仔体重減少も報告されており、また、妊娠及び授乳期ラットに最大臨床投与量の２．４倍以上に相当する用量の投与により、出生仔生存率減少及び出生仔体重減少、出生仔性成熟遅延、出生仔学習障害・出生仔記憶障害が認められた）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）本剤は乳癌耐性タンパク（ＢＣＲＰ）に対して阻害作用を示す〔１６．７．２参照〕。１０．２．併用注意：ＢＣＲＰの基質となる薬剤（メトトレキサート、ロスバスタチン、イマチニブ等）〔１６．７．２参照〕［本剤と併用投与した場合、これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること（本剤のＢＣＲＰ阻害作用により、これらの薬剤の血中濃度が増加する可能性がある）］。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意１４．１．１．ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。１４．１．２．本剤は噛まずに服用させること。１４．１．３．タファミジスメグルミン２０ｍｇを含有する製剤から本剤に切り替える場合は、飲み間違えのないよう用法及び用量について患者に十分説明すること。（取扱い上の注意）高温を避けて保存すること。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．２．その他の副作用１）．感覚器：（０．５％未満＊）回転性めまい、鼓膜障害、耳そう痒症、耳痛、耳不快感、眼出血、視力障害、難聴、白内障、霧視、（頻度不明※）眼痛、高眼圧症、上強膜炎、聴力低下、網脈絡膜症、眼乾燥。２）．肝臓：（１％以上＊）γ－ＧＴＰ増加、（０．５～１％未満＊）肝機能検査値上昇、（０．５％未満＊）血中ビリルビン増加、肝臓うっ血、肝機能異常、ＡＳＴ増加、胆汁うっ滞、胆汁うっ滞性黄疸、尿中ウロビリノーゲン増加、門脈血栓症、（頻度不明※）肝酵素上昇、肝腫大。３）．筋・骨格系：（０．５～１％未満＊）四肢痛、（０．５％未満＊）筋痙縮、関節痛、筋力低下、足底筋膜炎、背部痛、（頻度不明※）筋攣縮、頚部痛、腱痛、関節炎、筋肉痛、筋肉疲労、骨折。４）．血液：（０．５～１％未満＊）貧血、（０．５％未満＊）国際標準比増加（ＩＮＲ増加）、血小板減少症、プロトロンビン時間延長、リンパ節症、大赤血球症、白血球減少、（頻度不明※）赤血球増加症。５）．呼吸器：（１％以上＊）咳嗽、（０．５～１％未満＊）呼吸困難、（０．５％未満＊）睡眠時無呼吸症候群、慢性気管支炎、チェーン・ストークス呼吸、気管支炎、胸水、上咽頭炎、上気道感染、慢性閉塞性肺疾患、喀血、喘息、（頻度不明※）しゃっくり、咽頭炎、鼻炎、副鼻腔炎、扁桃炎、口腔咽頭痛。６）．循環器：（０．５％未満＊）心不全、僧帽弁閉鎖不全症、低血圧、心停止、洞結節機能不全、起立性低血圧、狭心症、三尖弁閉鎖不全症、徐脈、心拍数減少、大動脈弁閉鎖不全症、動悸、頻脈、（頻度不明※）房室ブロック、高血圧、上室性期外収縮、心室性頻脈、心電図異常、不整脈、左脚ブロック。７）．消化器：（１％以上＊）下痢、悪心、便秘、鼓腸、腹部膨満、（０．５～１％未満＊）食欲減退、腹部不快感、上腹部痛、腹痛、（０．５％未満＊）排便回数増加、嘔吐、胃炎、口内乾燥、痔核、消化不良、軟便、胃腸障害、便習慣変化、おくび、レッチング、胃腸炎、感染性腸炎、憩室、口腔障害、十二指腸潰瘍、心窩部不快感、直腸ポリープ、裂孔ヘルニア、嚥下障害、膵炎、膵腫瘤、（頻度不明※）胃食道逆流性疾患、歯感染、歯肉腫脹、消化管運動障害、食道炎、肛門出血、早期満腹。８）．精神・神経系：（１％以上＊）浮動性めまい、（０．５～１％未満＊）頭痛、（０．５％未満＊）記憶障害、失神、不眠症、味覚異常、味覚消失、傾眠、錯乱状態、失語症、筋緊張低下、健忘、灼熱感、精神的機能障害、平衡障害、末梢性ニューロパチー、（頻度不明※）神経痛、異常感覚、一過性脳虚血発作、下肢静止不能症候群、感覚消失、気分変化、うつ病、感覚鈍麻、緊張性頭痛、錯感覚。９）．泌尿器・生殖器：（１％以上＊）尿路感染、（０．５％未満＊）血尿、膀胱炎、尿閉、尿路痛、勃起不全、（頻度不明※）外陰部腟カンジダ症、腟感染。１０）．皮膚：（１％以上＊）皮膚そう痒症、（０．５～１％未満＊）発疹（湿疹、皮疹、斑状丘疹状皮疹）、（０．５％未満＊）多汗症、光線角化症、斑状出血、皮膚乾燥、皮膚病変、（頻度不明※）感染性皮膚潰瘍、四肢膿瘍、皮膚色素沈着障害、じん麻疹、脱毛症。１１）．腎臓：（０．５％未満＊）血中クレアチニン増加、血中尿素増加、腎機能障害、急性腎障害、血中クレアチン増加、糸球体濾過率減少、腎感染、腎腫瘤、尿中蛋白陽性。１２）．その他：（１％以上＊）疲労、（０．５～１％未満＊）甲状腺機能低下症、末梢性浮腫、体重減少、（０．５％未満＊）異常感、基底細胞癌、血中尿酸増加、女性化乳房、水分過負荷、体液貯留、蜂巣炎、アミロイドーシス、真菌感染、肺炎、悪寒、過敏症、胸部不快感、甲状腺機能亢進症、高尿酸血症、蒼白、痛風、低カリウム血症、低ナトリウム血症、鉄欠乏、転倒、乳房腫脹、乳房腫瘤、末梢腫脹、扁平上皮癌、無力症、（頻度不明※）インフルエンザ様疾患、リンパ腫、血中コレステロール増加、血中テストステロン減少、倦怠感、髄膜炎、インフルエンザ、発熱。＊）発現頻度はトランスサイレチン型心アミロイドーシスを対象とした本剤及びタファミジスメグルミンの臨床試験の結果から算出した。※）タファミジスメグルミンのトランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチーを対象とした臨床試験にて認められた副作用を「頻度不明」として記載した。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序タファミジスはＴＴＲの天然構造である４量体の２つのサイロキシン結合部位のうち少なくとも１つに結合することで４量体を安定化させ、その解離及び変性を抑制し、新たなＴＴＲアミロイド形成を抑制する。１８．１．１Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、ＴＴＲとの結合に関する解離定数は２～３ｎｍｏｌ／Ｌ（Ｋｄ１）及び１５４～２７８ｎｍｏｌ／Ｌ（Ｋｄ２）であった。１８．１．２Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、野生型、Ｖ３０Ｍ及びＶ１２２Ｉ変異型ＴＴＲ（３．６μｍｏｌ／Ｌ）の酸性条件下における線維形成を抑制し、それぞれに対するＥＣ５０値は、２．７、３．２及び４．１μｍｏｌ／Ｌであった。１８．１．３Ｉｎｖｉｔｒｏ試験において、野生型、Ｖ３０Ｍ、Ｖ１２２Ｉ変異型ＴＴＲを有するヒト血漿に本薬３．６又は７．２μｍｏｌ／Ｌを添加することにより、尿素による４量体の解離を濃度依存的に抑制した。１８．１．４Ｖ３０Ｍ以外の変異を有する被験者から採取した血漿に本薬７．２μｍｏｌ／Ｌを添加したところ、２５種の変異型で尿素による解離が抑制された。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１トランスサイレチン型心アミロイドーシス患者を対象としたタファミジスメグルミン２０ｍｇ又は８０ｍｇの有効性、安全性及び忍容性を評価するプラセボ対照国際共同第ＩＩＩ相試験野生型又は変異型のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者注１）「全集団４４１例（野生型：タファミジスメグルミン併合群２０１例、プラセボ群１３４例、変異型：タファミジスメグルミン併合群６３例、プラセボ群４３例）、うち日本人患者１７例［すべて野生型（タファミジスメグルミン併合群１２例、プラセボ群５例）］」を対象とした、３０ヵ月間の二重盲検プラセボ対照試験（タファミジスメグルミン８０、２０ｍｇ及びプラセボを１日１回投与）を実施した。タファミジスメグルミン併合群（タファミジスメグルミン８０及び２０ｍｇ群）は２６４例（タファミジスメグルミン８０ｍｇ群は１７６例、２０ｍｇ群は８８例）、プラセボ群は１７７例であった。日本人症例は、タファミジスメグルミン併合群は１２例（８０ｍｇ群は１０例、２０ｍｇ群は２例）、プラセボ群は５例であった。主要評価項目である死因を問わない死亡及び心血管事象に関連する入院頻度を組み合わせた評価項目において、タファミジスメグルミン併合群でプラセボ群と比べて統計的に有意な差が認められた（ｐ＝０．０００６、Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ‐Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ法）。表３トランスサイレチン型心アミロイドーシスにおけるタファミジスメグルミンの有効性（３０ヵ月時）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－タファミジスメグルミン併合群（ｎ＝２６４）プラセボ群（ｎ＝１７７）３０ヵ月時点の生存症例数（％）ａ、ｂ）１８６（７０．５％）１０１（５７．１％）１年あたりの心血管事象に関連して入院した回数（平均値）ａ、ｂ、ｃ）０．２９７０．４５５ｐ値ｄ）０．０００６ａ）主要評価項目の構成要素の投与３０ヵ月後の要約統計量ｂ）心臓移植又は人工心臓の埋め込みは、死亡と扱ったｃ）３０ヵ月時点の生存例における平均値ｄ）Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ‐Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄ法によるｐ値－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－タファミジスメグルミンの用量別の探索的解析では、３０ヵ月時点の生存割合はタファミジスメグルミン８０ｍｇ群６９．３％（１２２／１７６例）、タファミジスメグルミン２０ｍｇ群７２．７％（６４／８８例）、生存例における心血管事象に関連する平均入院頻度は、タファミジスメグルミン８０ｍｇ群で０．３３９回／年、タファミジスメグルミン２０ｍｇ群で０．２１８回／年であった。ベースラインのＮＹＨＡ心機能分類別の探索的解析の結果、３０ヵ月時点の生存割合はＮＹＨＡ心機能分類Ｉ・ＩＩ度の集団でタファミジスメグルミン併合群８１．２％（１５１／１８６例）、プラセボ群６７．５％（７７／１１４例）、ＮＹＨＡ心機能分類ＩＩＩ度の集団でタファミジスメグルミン併合群４４．９％（３５／７８例）、プラセボ群３８．１％（２４／６３例）、生存例における心血管事象に関連する平均入院頻度は、ＮＹＨＡ心機能分類Ｉ・ＩＩ度の集団でタファミジスメグルミン併合群０．２４６回／年、プラセボ群０．４５７回／年、ＮＹＨＡ心機能分類ＩＩＩ度の集団でタファミジスメグルミン併合群０．５１６回／年、プラセボ群０．４４７回／年であった。安全性評価対象例２６４例（日本人患者１２例を含む）中、副作用（臨床検査値異常を含む）の発現症例は１１３例（４２．８％）であった。主な副作用は下痢１６例（６．１％）、悪心１１例（４．２％）及び尿路感染１０例（３．８％）であった。［５．３、５．４参照］注１）主な選択基準は次のとおりであった。ＮＹＨＡ心機能分類Ｉ度～ＩＩＩ度で、少なくとも１回の心不全による入院歴がある患者又は入院歴がなくとも利尿薬による治療歴のある循環血流量増加若しくは心内圧亢進の所見を伴う心不全を有する患者野生型：・ＴＴＲ遺伝子変異を有さない・組織生検によるアミロイド沈着が認められる・免疫組織染色、質量分析法等によりアミロイド前駆タンパク質がＴＴＲであると同定される・心エコーによる拡張末期の心室中隔厚が１２ｍｍ超変異型：・心筋症症状及び心筋症と関連するＴＴＲ遺伝子変異を有する・組織生検によるアミロイド沈着が認められる・心エコーによる拡張末期の心室中隔厚が１２ｍｍ超１７．１．２トランスサイレチン型心アミロイドーシス患者を対象としたタファミジスメグルミン２０ｍｇ又は８０ｍｇ及びタファミジス遊離酸注２）６１ｍｇの安全性及び有効性を評価する国際共同第ＩＩＩ相試験（タファミジス遊離酸６１ｍｇを投与した集団を評価した中間報告注３））タファミジス遊離酸６１ｍｇの投与を受け、少なくとも１回以上安全性評価を受けた野生型又は変異型のトランスサイレチン型心アミロイドーシス患者注４）［安全性解析対象集団：全集団５８７例（野生型５０８例、変異型７９例）、うち日本人患者２９例（すべて野生型）含む］において、主要評価項目である有害事象（臨床検査値異常を含む）の発現割合は、６８．８％（４０４／５８７例）であり、副作用（臨床検査値異常を含む）の発現割合は、９．０％（５３／５８７例）であった。主な副作用は下痢１０例（１．７％）、疲労６例（１．０％）及び浮動性めまい５例（０．９％）であった。［５．３－５．５参照］注２）本剤の一般名はタファミジスであるが、タファミジスメグルミンと区別するため、本剤をタファミジス遊離酸と記載した。注３）データカットオフ時点のタファミジス遊離酸６１ｍｇの平均投与期間は１４９．３２日であった。注４）主な選択基準は次のとおりであった。１７．１．１に示す国際共同第ＩＩＩ相試験で３０ヵ月間の治療を完了した患者又は次の記録を有する患者で、ＮＹＨＡ心機能分類Ｉ度～ＩＶ度の所見が認められる患者・トランスサイレチン型アミロイドーシスの遺伝子検査の記録・トランスサイレチン型心アミロイドーシスの診断及び基準に使用した記録・原発性（軽鎖）アミロイドーシスが評価され除外された記録