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ベリキューボ錠５ｍｇ
| 一般名 | ベルイシグアト錠 |
|---|---|
| YJコード | 2190042F2028 |
| 剤型・規格 | 錠剤・５ｍｇ１錠 |
| 薬価 | 230.20円 |
| 製薬会社 | |
| 添付文書 |
|
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添付文書
効能・効果
慢性心不全（ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）。（効能又は効果に関連する注意）５．１．左室駆出率の保たれた慢性心不全における本剤の有効性及び安全性は確立していないため、左室駆出率の低下した慢性心不全患者に投与すること。５．２．「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療、左室駆出率、収縮期血圧等）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること〔９．１．１、１７．１．１参照〕。
用法・用量
通常、成人にはベルイシグアトとして、１回２．５ｍｇを１日１回食後経口投与から開始し、２週間間隔で１回投与量を５ｍｇ及び１０ｍｇに段階的に増量する。なお、血圧等患者の状態に応じて適宜減量する。（用法及び用量に関連する注意）定期的に血圧測定を行い、臨床試験で用いられた次の基準を参考に本剤の用量を調節すること〔８．１、９．１．１、１１．１．１、１７．１．１参照〕。［臨床試験で用いられた用量調節基準］１）．収縮期血圧が１００ｍｍＨｇ以上；①．収縮期血圧１００ｍｍＨｇ以上；１回投与量２．５又は５ｍｇの場合：１段階増量する。②．収縮期血圧１００ｍｍＨｇ以上；１回投与量１０ｍｇの場合：用量を維持する。２）．収縮期血圧９０ｍｍＨｇ以上１００ｍｍＨｇ未満；用量を維持する。３）．収縮期血圧が９０ｍｍＨｇ未満で低血圧症状を示さない場合；①．収縮期血圧９０ｍｍＨｇ未満で低血圧症状を示さない場合；１回投与量２．５ｍｇの場合：投与を中断する。②．収縮期血圧９０ｍｍＨｇ未満で低血圧症状を示さない場合；１回投与量５又は１０ｍｇの場合：１段階減量する。４）．収縮期血圧９０ｍｍＨｇ未満で低血圧症状がある場合；投与を中断する。
使用上の注意情報
（禁忌）２．１．本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。２．２．可溶性グアニル酸シクラーゼ＜ｓＧＣ＞刺激薬投与中（リオシグアト）の患者〔１０．１参照〕。（重要な基本的注意）８．１．本剤は血管を拡張し血圧を低下させる作用を有しており、症候性低血圧があらわれるおそれがあるので、血液量減少、重度左室流出路閉塞、安静時低血圧、自律神経機能障害、低血圧の既往のある患者や、降圧剤、利尿剤、硝酸剤等の降圧作用を有する薬剤投与中の患者では、血圧等患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること〔７．用法及び用量に関連する注意の項、９．１．１、１０．２、１１．１．１参照〕。８．２．めまいがあらわれることがあるので、高所作業、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には注意させること。（特定の背景を有する患者に関する注意）（合併症・既往歴等のある患者）９．１．１．投与前の収縮期血圧が１００ｍｍＨｇ未満又は症候性低血圧の患者：患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること（過度の血圧低下が起こるおそれがあり、臨床試験では除外されている）〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、１１．１．１、１７．１．１参照〕。（腎機能障害患者）９．２．１．ｅＧＦＲ１５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３㎡未満の腎機能障害患者又は透析中の患者：本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には患者の状態を十分に観察すること（本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、臨床試験では除外されている）〔１６．６．１、１７．１．１参照〕。（肝機能障害患者）９．３．１．重度肝機能障害患者（Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類Ｃ）：本剤投与の可否を慎重に判断し、投与する場合には患者の状態を十分に観察すること（本剤の血中濃度が上昇するおそれがあり、臨床試験では除外されている）〔１６．６．２、１７．１．１参照〕。（生殖能を有する者）妊娠する可能性のある女性：妊娠する可能性のある女性は本剤の投与中及び投与終了後一定期間は確実な避妊法を用いること〔９．５妊婦の項参照〕。（妊婦）妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい（ウサギにおける流産及び全胚吸収がヒトの６倍以上の全身曝露量で、ラットにおける出生仔死亡率増加及び出生仔体重増加抑制がそれぞれヒトの４９倍及び２１倍以上の全身曝露量で発現することが報告されている）〔９．４生殖能を有する者の項参照〕。（授乳婦）治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること（ヒトにおける乳汁中移行性については不明であるが、動物実験（ラット、静脈内投与）で乳汁中に移行することが報告されている）。（小児等）小児等を対象とした臨床試験は実施していない。（相互作用）１０．１．併用禁忌：可溶性グアニル酸シクラーゼ＜ｓＧＣ＞刺激薬（リオシグアト＜アデムパス＞）〔２．２参照〕［症候性低血圧を起こすおそれがある（細胞内ｃＧＭＰ濃度が増加し、降圧作用を増強するおそれがある）］。１０．２．併用注意：１）．ＰＤＥ５阻害剤（シルデナフィルクエン酸塩等）〔１６．７．２参照〕［症候性低血圧を起こすおそれがあるので、治療上の有益性と危険性を十分に考慮し、治療上やむを得ないと判断された場合にのみ併用すること（細胞内ｃＧＭＰ濃度が増加し、降圧作用を増強するおそれがある）］。２）．硝酸剤及びＮＯ供与剤（ニトログリセリン、亜硝酸アミル、硝酸イソソルビド、ニコランジル等）〔１６．７．４参照〕［症候性低血圧を起こすおそれがあるので、血圧等患者の状態を継続的に観察しながら慎重に投与すること（細胞内ｃＧＭＰ濃度が増加し、降圧作用を増強するおそれがある）］。（過量投与）１３．１．症状過量投与時、過度の血圧低下等が起こる可能性がある。１３．２．処置本剤はタンパク結合率が高いので、過量投与時、血液透析による除去は期待できない。（適用上の注意）１４．１．薬剤交付時の注意ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある）。（保管上の注意）室温保存。
副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。１１．１．重大な副作用１１．１．１．低血圧（７．４％）〔７．用法及び用量に関連する注意の項、８．１、９．１．１参照〕。１１．２．その他の副作用１）．血液およびリンパ系障害：（頻度不明）貧血。２）．神経系障害：（１～１０％未満）浮動性めまい、（１％未満）頭痛。３）．胃腸障害：（１％未満）消化不良、胃食道逆流性疾患、悪心、嘔吐。
薬効薬理、臨床成績
薬効薬理
１８．１作用機序本剤は、心筋収縮力、血管緊張、心臓リモデリング等の生理機能の調節に関わる環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を生成する可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）を、一酸化窒素（ＮＯ）非依存的に、またＮＯを介して刺激し、ｃＧＭＰの生成を促進する。１８．２血行動態に及ぼす作用本剤は、麻酔下のラットにおいて、平均動脈圧を低下させ、心拍数を反射性に増加させた。また、麻酔下のイヌにおいて、平均動脈圧、肺動脈圧及び全身血管抵抗を低下させ、心拍数を反射性に増加させた。１８．３心不全モデルにおける作用ＮＧ‐ｎｉｔｒｏ‐Ｌ‐ａｒｇｉｎｉｎｅｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ（Ｌ‐ＮＡＭＥ）投与レニントランスジェニックラット（試験開始時８週齢）において、本剤３週間経口投与で心臓の相対重量が低下し、死亡率も減少した。
臨床成績
１７．１有効性及び安全性に関する試験１７．１．１国際共同第ＩＩＩ相試験ＡＣＥ阻害薬、ＡＲＢ、β遮断薬及びＭＲＡ等の慢性心不全の標準治療を受けている左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下した慢性心不全患者※１（ＬＶＥＦ４５％未満、ＮＹＨＡ心機能分類ＩＩ～ＩＶ度）５０５０例（日本人３１９例を含む）を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。プラセボ又は本剤を１日１回食後に経口投与し、本剤は２．５ｍｇより投与を開始し、投与２週間後に５ｍｇ、投与４週間後に目標用量である１０ｍｇに増量した。なお、血圧、忍容性等に応じて、２週間程度の間隔で１日１回２．５～１０ｍｇの範囲で用量を調節した。有効性主要評価項目（心血管死又は心不全による初回入院の複合エンドポイント）の評価期間の中央値は１１ヵ月であり、投与期間は平均１年、最長２．６年であった。※１：無作為割付け前６ヵ月以内に心不全による入院の既往又は無作為割付け前３ヵ月以内に入院を要しない静注用利尿薬の投与経験がある患者が組み入れられた。有効性主要評価項目である心血管死又は心不全による初回入院の複合エンドポイント、並びに副次評価項目である心血管死及び心不全による初回入院の発現割合及び発現率は次表のとおりであった。有効性の結果（全体集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群ｎ＝２５２６プラセボ群ｎ＝２５２４ハザード比（９５％信頼区間）※２Ｐ値※３ｎ（％）発現率※１ｎ（％）発現率※１有効性主要評価項目（心血管死又は心不全による初回入院の複合エンドポイント）８９７（３５．５）３３．６９７２（３８．５）３７．８０．９０（０．８２－０．９８）０．０１９副次評価項目（心血管死）４１４（１６．４）１２．９４４１（１７．５）１３．９０．９３（０．８１－１．０６）０．２６９副次評価項目（心不全による初回入院）６９１（２７．４）２５．９７４７（２９．６）２９．１０．９０（０．８１－１．００）０．０４８※１：１００人年当たりの発現率※２：無作為割付け時の層別因子（地域及び人種）を含めたＣｏｘ比例ハザードモデルに基づき推定※３：無作為割付け時の層別因子（地域及び人種）により層別したＬｏｇ‐ｒａｎｋ検定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－日本人集団における有効性主要評価項目である心血管死又は心不全による初回入院の複合エンドポイント、並びに副次評価項目である心血管死及び心不全による初回入院の発現割合及び発現率は次表のとおりであった。有効性の結果（日本人集団）－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表開始－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－本剤群ｎ＝１６１プラセボ群ｎ＝１５８ハザード比（９５％信頼区間）※２ｎ（％）発現率※１ｎ（％）発現率※１有効性主要評価項目（心血管死又は心不全による初回入院の複合エンドポイント）４９（３０．４）２７．６４９（３１．０）３０．３０．９３（０．６３－１．３９）副次評価項目（心血管死）２３（１４．３）１１．０１１（７．０）５．４２．０１（０．９８－４．１２）副次評価項目（心不全による初回入院）３８（２３．６）２１．４４４（２７．８）２７．２０．８２（０．５３－１．２６）※１：１００人年当たりの発現率※２：Ｃｏｘ比例ハザードモデルに基づき推定－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－表終了－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－副作用は２５１９例中３６７例（１４．６％）に認められ、主な副作用は、低血圧１７２例（６．８％）、浮動性めまい３７例（１．５％）、悪心１９例（０．８％）等であった。日本人集団における副作用は１６１例中１３例（８．１％）に認められ、主な副作用は低血圧３例（１．９％）であった。なお、症候性低血圧（有害事象）及び失神（有害事象）は本剤群で９．１％及び４．０％、プラセボ群で７．９％及び３．５％であった。また、日本人集団における症候性低血圧（有害事象）及び失神（有害事象）は本剤群で５．０％及び３．１％、プラセボ群で３．８％及び１．９％であった。１７．３その他冠動脈疾患患者７４例を対象としてプラセボ対照二重盲検法により本剤２．５、５、１０ｍｇ及びプラセボを１日１回１４日間反復投与した。本剤１０ｍｇ反復投与後におけるＱＴｃＦ間隔のベースラインからの最大変化量（プラセボとの差）は平均６ｍｓｅｃ未満で、両側９０％信頼区間の上限値は１０ｍｓｅｃ未満であった（外国人データ）。